2. ZGRADBA IN FUNKCIJA NADLEDVIČNICE V NORMALNIH RAZMERAH

2.1 ANATOMIJA IN HISTOLOGIJA

Nadledvični žlezi sta parna organa, ki ležita retroperitonealno na zgornjih polih ledvic. Ločimo dve strukturi: obrobno plast – skorjo in sredico.
Na skorji si od zunaj navznoter sledijo: (Slika 1):
• klobčičasta plast – zona glomerulosa (njene celice so cilindrične ali piramidne, izločajo mineralokortikoide, npr. aldosteron)
• snopičasta plast – zona fasciculata (srednja, celice so poliedrične oblike, urejajo se v snopiče; izločajo glukokortikoide, npr. kortizol, kortikosteron in spolne hormone).
• mrežasta plast – zona reticularis (najbolj notranja plast, leži ob sredici žleze, celice so manjše, mrežasto razporejene; izločajo glukokortikoide in spolne hormone tako kot zona fasciculata).


Slika 1: Skorja nadledvičnice







2.2. IZLOČANJE IN DELOVANJE GLUKOKORTIKOIDOV IN MINERALOKORTIKOIDOV

2.2.1 Glukokortikoidi

Glavna glukokortikoida sta kortizol in kortikosteron. Glukokortikoidi pomagajo uravnavati metabolizem ogljikovih hidratov, proteinov in maščob; delujejo skoraj na vse celice v organizmu.
Kortizol in kortikosteron se iz skorje nadledvičnice izločata v nevezanem stanju, po krvi pa krožita vezana na plazemske proteine – večinoma kortikosteroid-vezujoči globulin (corticosteroid-binding globulin: CBG).
Normalna koncentracija kortizola v plazmi je 140-550 nmol/L. Običajno ga je 90 vezanega na CBG, ta je neaktiven, 10 je prostega in je fiziološko aktiven. Razpolovna doba pri kortizolu (60-90 min) je daljša kot pri kortikosteronu, ker je na proteine močneje vezan. Odstranjevanje glukokortikoidov poteka v glavnem v jetrih, kjer so konjugirani z glukuronidom ali s sulfatnimi skupinami. Neaktivni konjugati se izločijo z urinom in blatom.

Uravnavanje izločanja glukokortokoidov:

a) Uravnavanje izločanja glukokortikoidov je shematsko prikazano na Sliki 2. Na skorjo neposredno deluje ACTH, ki je polipeptid, ki ga izloča adenohipofiza. ACTH regulira bazalno sekrecijo in tudi sekrecijo, ki je povečana zaradi stresa. Izločanje samega ACTH pa spodbuja kortikoliberin (CRH) iz hipotalamusa. Povečana koncentracija CRH hitro poveča sekrecijo ACTH, kar povzroči, da se v nadledvični žlezi prehodno poveča sekrecija kortizola. ACTH se izloča v pulzih in sicer največ zgodaj zjutraj, pred vstajanjem (od 6. do 8. ure), proti večeru pa frekvenca pulzov upada in je najmanjša okoli polnoči (to je t.i. diuralni ritem).

b) Različna stresna stanja (čustveni stres, poškodbe telesa) vplivajo na sproščanje CRH iz hipotalamusa in ACTH iz adenohipofize. Temu sledi prehoden dvig sekrecije kortizola. Če je stres podaljšan, preneha normalni dnevni ritem sekrecije kortizola in ACTH.

c) Visoka koncentracija prostega kortizola v krvi inhibira sproščanje CRH iz hipotalamusa in ACTH iz adenohipofize. Padcu plazemskega ACTH sledi znižanje sekrecije kortizola iz nadledvičnice, ta padec pa spet stimulira sekrecijo ACTH. Sekrecijo ACTH inhibiramo tudi kadar dajemo kortikosteroide eksogeno, v smislu zdravljenja. ACTH. deluje v celicah skorje prek 3,5 cAMP , ki pospeši sintezo encimov, ki pretvarjajo holesterol v prekurzorje steroidnih hormonov.






Mehanizem delovanja glukokortikoidov:

Fiziološki učinki glukokortikoidov v različnih tkivih so posledica njihove vezave na citosolne receptorje. Kompleks hormona in receptorja vstopi v celično jedrno, se veže na jedrno DNA in vpliva na prepis mRNA z genov za določene proteine. Pri vplivih na promotersko regijo teh genov sodeluje kompleks hormon-receptor še z drugimi transkripcijskimi faktorji, katerih prisotnost je v različnih celičnih tipih različna, zato se tarčne celice po proizvedenih proteinih med seboj razlikujejo.


Tarčno tkivo Učinek Mehanizem
Mišice Katabolni Inhibira privzem in metabolizem glukoze
↓sinteza proteinov
↑izločanje aminokislin
Maščevje Lipolitični Stimulacija lipolize
↑izločanje PMK in glicerola
Jetra Sintetični ↑glukoneogeneza
↑sinteza glikogena
↑aktivnost glukoze-6-fosfataze
↑konc. glukoze v krvi
Imunski sistem Supresija ↓število cirkulirajočih limfocitov, monocitov, eozinofilcev, bazofilcev
Inhibicija produkcija interlevkina-2 v limfocitih T
Protivnetni ↓migracija nevtrofilcev, monocitov, limfocitov na mesto poškodbe
Srčno-žilni sistem ↑minutni volumen srca
↑tonus perifernih žil
Ledvice ↑glomerulna filtracija
Pomoč pri regulaciji vode in elektrolitov
Drugo Permisivno delovanje
Odgovor na stres
Insulinski antagonist


Tabela 1: Delovanje glukokortikoidov


2.2.2 Mineralkortikoidi

Primarna funkcija mineralokortikoidov je vzdrževanje normalnega intravaskularnega volumna in koncentracije Na+ in K+ ionov. Najpomembnejši med njimi je aldosteron, ki se sintetizira iz holesterola. Minimalno mineralokortikoidno aktivnost imata tudi deoksikortikosteron in kortikosteron.
V krvi se aldosteron lahko veže na albumin ali pa na aldosteron-binding-protein (ABP). Izločanje aldosterona v normalnih razmerah je majhno (okrog 0,15 mg/24 h). Normalna povprečna koncentracija aldosterona v plazmi (prost in vezan) je 0,17 nmol/L. Prostega hormona v plazmi je 30 do 40 . Razpolovni čas je 20 do 30 minut. Katabolizem aldosterona poteka v jetrih, metaboliti pa se izločajo z urinom.

Uravnavanje izločanja mineralkortikoidov:

Uravnavanje izločanja je shematsko prikazano na Sliki 3
a) SISTEM RENIN – ANGIOTENZIN
Izločanje aldosterona je uravnavano primarno po tej poti. Ta vrsta uravnavanja deluje po principu negativne povratne zanke. Renin je proteolitični encim, ki ga izločajo jukstaglomerularne celice ledvic, kot odgovor na spremembe v ledvičnem perfuzijskem pritisku. Ko vstopi v krvni obtok deluje na angiotenzinogen, ki se sintetizira v jetrih, ter ga pretvori v angiotenzin I. Ta se pod vplivom angiotenzin-converting encima (ACE) pretvori v pljučih v angiotenzin II. Angiotenzin II se veže na membranske receptorje celic zone glomeruloze ter stimulira sintezo in izločanje aldosterona. Ta vpliva na zvečano izločanje K+ ter povečano zadrževanje Na+ in vode v ledvicah, kar vodi v povečanje volumna plazme. To potem zavre izločanje renina.
b) URAVNAVANJE Z ACTH
ACTH poveča tudi izločanje mineralokortikoidov, vendar je potrebna večja koncentracija kot pri glukokortikoidih, a še vedno v mejah normalnega izločanja ACTH. Vpliv ACTH je prehoden in tudi če ostane ACTH povišan, pade raven mineralokortikoidov po 48-ih urah na normalno raven, kar kaže na večji pomen sistema renin-angiotenzin pri uravnavanju..

c) URAVNAVANJE PREK PLAZEMSKIH ELEKTROLITOV
Zvišanje koncentracije K+ oz. znižanje koncentracije Na+ stimulira izločanje aldosterona, obratno stanje pa inhibira njegovo izločanje. Znižan nivo Na+ zviša tako afiniteto kot tudi število receptorjev za angiotenzin II v celicah ledvične skorje. Vpliv na izločanje aldosterona imajo že minimalne spremembe (okrog 1meq/L) v plazemski koncentraciji K+, spremembe v plazemski koncentraciji Na+ pa morajo biti večje (okrog 20 meq/L).

Mehanizem delovanja mineralokortikoidov:

Aldosteron, tako kot drugi steroidni hormoni, deluje tako, da se veže na mineralokortikoidni receptor v citosolu. Kot glukokortikoidi, delujejo tudi mineralokortikoidi na ravni transkripcije. Prek teh mehanizmov mineralokortikoidi povzročijo povečanje aktivnega transporta Na+ ionov prek Na+ črpalke. Tarčni organi mineralokortikoidov so ledvice, debelo črevo, dvanajstnik, žleze slinavke in žleze znojnice. V distalnih ledvičnih tubulih in zbiralcih aldosteron vpliva na izmenjavo Na+ ionov za K+ ione, kar povzroči zadrževanje Na+ in diurezo K+. Ker se namesto s K+ lahko Na+ izmenjuje tudi z H+, se poviša kislost urina. Vpliva tudi na reabsorbcijo Na+ iz črevesne vsebine, sline in znoja.