1. KLINIČNI PRIMER

22-letnemu moškemu so pri izstopu s tovornega vlaka drsna vrata močno stisnila desno nogo v predelu goleni. Na pomoč mu je šele po 7 urah priskočil mimoidoči strojevodja in mu pomagal izvleči ukleščeno nogo. Sprva noge ni čutil in ga tudi ni bolela. Čez tri dni pa je zaradi neznosne bolečine in močne otekline odšel v bolnico. Ob pregledu je bil orientiran v času in prostoru in imel stabilne vitalne znake. Na medialni in lateralni strani goleni prizadetega uda so bile vidne povrhnje razjede in odrgnine. Pulzi arterije dorzalis pedis in tibialis poterior so bili tipljivi. Kapilarna polnitev je trajala manj kot 2 sekundi. Postriorni del desne goleni je bil na dotik trd in boleč. Kožna senzibilnost pod kolenom je bila razen na podplatu normalna. Opravili so laboratorijske preiskave krvi in urina, ki so pokazale:

Urin: - temne barve (barve Coca cole)
- temno rjav sediment, v katerem so prisotne tudi ledvične tubulne celice
- pozitivna reakcija na benzidinski reagent (prisotnost hem-a)
- eritrociti v sledovih

Kri: poškodovančeva kri normalne vrednosti
- kreatin kinaza 30000 IU/ml 55-170 (M), 30-135 (Ž)
- kreatinin 2.6 mg/dl
- Ca: 7.2mg/dl 9-10.5 mg/dl
- PO4: 9.3 mg/dl 3-4.5 mg/dl
- K: 5.9 mEq/dl 3.5-5 mEq/L
- levkociti 217000/μl 4000-10000/μl

V bolnici je zaradi anurije najprej dobil hemodializo. Ker je intrakompartmentalni tlak v desni goleni narastel nad 40mmHg, so 6. dan opravili fasciotomijo in odstranili veliko odmrlega mišičnega tkiva. Dva dni po operaciji se je zaradi okužbe z gram pozitivnimi bakterijami razvila sepsa. Predpisali so mu ustrezno terapijo z antibiotiki, po kateri se mu je stanje izboljšalo in je bil lahko premeščen na oddelek za rehabilitacijo.
Po 2 mesecih hospitalizacije ni več potreboval dialize in je zmogel kratke sprehode.


2. DEFINICIJE

CRUSH SINDROM
Crush sindrom se kaže z lokalnimi in sistemskimi simptomi. Do poškodbe mišičnih celic pride zaradi takojšnjega uničenja ob udarcu in ob večurnem pritisku (lahko 1-urnem hudem pritisku, sicer po 4-6 urah), ki povzroči kompresijo žil in ishemijo. Poškodovanec takoj po odstranitvi pritiska večinoma ne kaže znakov hujše prizadetosti – latentna faza. Kasneje – prodromalna faza - se pojavi oteklina prizadetega dela, napeta, hladna in bleda koža, slabše tipljiv ali netipljiv distalni pulz. Poškodovani deli telesa postanejo boleči, če pri poškodbi ne pride do prekinitve inervacije. Če je poškodba mišic obsežna, lahko pride do sistemskih komplikacij. Poškodovancu grozi hipovolemični šok zaradi plazmoreje v poškodovane predele, akutna odpoved ledvic zaradi prerenalnih in renalnih vzrokov, diseminirana intravaskularna koagulacija ter kardiomiopatija.

KOMPARTMENTALNI SINDROM (utesnitveni sindrom v mišični loži, sindrom povišanega tlaka v mišični loži, tamponada mišice)

Večina prečno progastih mišic se nahaja znotraj kompartmentov, ki jih tvorijo fascije in med seboj ne komunicirajo. Če celica nabrekne, znotraj kompartmentalni pristisk naraste, kar lahko dodatno okvari celice; tlak v venah naraste, zmanjša se arterijsko-venska tlačna razlika, zmanjša se perfuzija in oksigenacija tkiv, pride do motenj v živčno-mišičnem delovanju.
Vidnejšo mišično ishemijo povzročijo kompartmentalni pritiski nad 30 mmHg (pri hipotenzivnih bolnikih tudi nižji pritiski).
Ker kompartmenti ne komunicirajo med sabo, lahko pritisk zmanjšamo kirurško s fasciotomijo (kar se v novejšem času ne priporoča več zaradi nevarnosti seps) ali z dajanjem manitola.

ISHEMIČNA NEKROZA MIŠIC
Je proces odmiranja mišičnega tkiva zaradi nezadovoljive preskrbe s kisikom. Vzroki za to so lahko: stisnjenje okončine, pretirana dolgotrajna mišična aktivnost, virusne infekcije, zdravila, metabolične motnje, toksini.

REPERFUZIJSKA POŠKODBA
Ponovna vzpostavitev krvnega pretoka po daljši ishemiji poveča poškodbe tkiva, tako s povzročitvijo dodatne poškodbe kot s prikazom poškodbe, nastale med ishemično fazo. Ta pojav se še posebej pojavlja v srcu, črevesju, ledvicah in pljučih. Glavna toksična dejavnika pri reperfuziji sta kisik, ki je vir kisikovih prostih radikalov (ROS) in povečana koncentracija Ca2+ v citoplazmi.

RABDOMIOLIZA
Je pojav, pri katerem se pri mišični kompresiji zaradi poškodbe miocitov v sistemski obtok sprostijo intracelularne komponente (mioglobin, fosfati, protoni, nukleotidi kar vodi v nastanek sečne kisline). Drugi vzroki so lahko sepsa, dehidracija, koma, motnje v elektrolitih (hipokaliemija, hipofosfatemija), hipertermija, droge, zdravila(inhibitorji HMG CoA reduktaz), alkohol, pri intenzivnem mišičnem naporu, po operacijah, zaradi mavca, opeklin, dolgotrajnih poletih.
Sindrom spremlja hipovolemični šok, hiperkaliemija, kar vodi v akutno odpoved ledvic, če pacient ni zdravljen.
Do uhajanja intracelularnih komponent v obtok, metaboličnih sprememb in hipovolemije pa ne pride, dokler ud ni dekompresiran, kar je pomembno pri začetku zdravljenja.



3. KOMPARTMENTALNI SINDROM

Simptomi:
-hladna, napeta, bleda ali cianotična koža
-bolečina večja pri pasivni ekstenziji
-oslabelost mišic v kompartmentu
-mravlinčenje (parastezije), zmanjšana senzibilnost

ETIOPATOGENEZA
Kompartmentalni sindrom povzroča tlak, ki pritiska na tkivo in prekine dotok krvi in živčno inervacijo.Vzroki za povečanje tlaka v kompartmentu so lahko notranji ali zunanji.
Lahko se poveča:
-volumen vsebine, vendar pa mora biti tkivo omejeno z ovojem, ki prepreči večanje volumna (npr. mišična fascija); pogosti vzroki so:
-krvavitve iz poškodovanih žil
-edem zaradi višje permeabilnosti kapilar, preobremenitev mišic, opeklin, kačjega pika, postishemične reperfuzije, nefrotskega sindroma, kirurških posegov...
-antikoagulativna terapija
-koagulopatija

-pritisk od zunaj: esmarh, mavec,lastna teža, pretesna obleka

-zmanjšan volumen kompartmenta: -nateg pri uravnavanju zloma, pretesno zašita fascija

PREDILECIJSKA MESTA
Utesnitveni sindrom se pogosto pojavi na mišicah rok in nog (golen, podlaket, nadlaket). Te ležijo v mišičnih ložah, ki preprečujejo širjenje, kar je pomembno zlasti pri poškodbah, katerim so okončine nemalokrat izpostavljene. Do utesnitve mišic lahko pride tudi po intenzivni fizični aktivnosti zaradi postishemičnega edema, ali po dolgotrajnem pritiskanju lastne teže na kompartment (nezavest, alkoholiziranost).


NASTANEK POVEČANEGA TLAKA V KOMPARTMENTU
UČINEK MEHANSKEGA PRITISKA: miopatija zaradi natega
Zaradi mehanskega pritiska na mišico pride do deformacije plazmaleme miocitov. Ta postane bolj prepustna. Tako prehajajo v miocite Na+, Cl- in Ca2+. Ionom sledi voda. Od energije odvisne kationske črpalke ne morejo vzdrževati dovolj nizkih znotrajceličnih koncentracij ionov, zato pride do nabrekanja celic. Znotrajcelični edem poveča volumen in s tem tlak v kompartmentu.
UČINKI ISHEMIJE: ishemična miopatija
Med podaljšano ishemijo pride do pomanjkanja ATP zaradi:
•zmanjšane kapacitete nastanka ATP z oksidativno fosorilacijo •povečane porabe ATP za vzdrževanje homeostaze ionov
Odpoved ionskih črpalk in povečana koncentracija osmozno aktivnih metabolitov, ki se kopičijo v ishemičnih razmerah, so tudi vzrok za znotrajcelični edem.
Okvara žilega endotela: Ishemija in mehanskanski pritisk okvarita endotelne celice kapilar, zato se poveča prepustnost kapilar. Posledica tega je plazmoreja – prehod plazemskih proteinov v intersticij. Nastanejo obsežni intersticijski edemi, ki povzročijo povečanje tlaka v kompartmentu.


POSLEDICE POVEČANEGA TLAKA V KOMPARTMENTU
Lokalni pretok skozi tkiva (Q) je premosorazmeren perfuzijskemu tlaku (arteriovenskemu gradientu PA-PV) in obratnosorazmeren lokalnemu uporu v žilah (R).
Q = (PA-PV)/R
Ker imajo vene razmeroma nizek tlak, ob povečanem intersticijskem tlaku kolabirajo oziroma tudi v njih naraste tlak (venski tlak). Arteriovenski gradient se zmanjša in zaradi tega se lokalno zmanjšuje pretok skozi žile.
Zmanjšanje pretoka nekoliko kompenzira sprememba lokalnega upora v žilah (R). S procesom avtoregulacije (nabiranja metabolnih produktov, ki vodijo v relaksacijo prekapilarnih sfinktrov) se lokalni upor v žilah zmanjša. Tako se lokalni pretok skozi tkivo poveča. S časom pa se tlak v kompartmentu tako poveča, da tudi mehanizmi avtoregulacije ne morejo več vzdrževati potrebnega pretoka. Nastopi ishemija in ishemična poškodba tkiv v kompartmentu.
Povečan tlak v kompartmentu tako povzroča znižanje lokalnega pretoka tkiva, s tem tudi zmanjšanje oksigenacije tkiva in okvaro njegove funkcije.




4. REPERFUZIJSKA OKVARA TKIVA

Reperfuzija pomeni ponovno vzpostavitev pretoka skozi tkivo. Čeprav je reperfuzija nujna za obnovo metabolične aktivnosti mišice in preprečitev ireverzibilnih okvar mišic zaradi ishemije, pa reoksigenacija tkiva povzroči večje poškodbe kot ishemija in hipoksija.

KISIKOV PARADOKS
Gre za fenomen, pri katerem so kisikovi prosti radikali (KPR) glavni vzrok mikrovaskularnih in parenhimskih poškodb skeletnih mišic, ki so nastali med ishemijo in reperfuzijo.
Biološki viri kisikovih radikalov so ksantinska oksidaza, metabolizem v mitohondrijih, aktivirani levkociti, sinteza prostaglandina in kateholaminska avto-oksidacija.

Ksantinska oksidaza
V tkivih se ksantinska oksidaza pojavlja v obliki ksantinske dehidrogenaze, ki uporablja NAD+ kot elektronski akceptor in ne more prenesti elektronov do kisika, da bi nastali superoksidni radikali ali vodikov peroksid. Med reperfuzijo pa se poveča koncentracija znotrajceličnega kalcija, ki aktivira znotrajcelične od kalcija in kalmodulina odvisne proteaze. Te katalizirajo pretvorbo ksantinske dehidrogenaze v oksidazo. Ta uporabi kot akceptor elektronov kisik in nastanejo prosti kisikovi radikali.
Med ishemijo lahko razpade jedrna DNA v mišični celici, pri čemer lahko nastaja hipoksantin, ki je purinski substrat za ksantin oksidazo. Z reperfuzijo pa pride še drugi substrat – kisik. Tako nastajajo superoksidni ioni in vodikov peroksid.
Pretvorba ksantinske dehidrogenaze v oksidazo traja v prebavnem traktu 10 sekund, v srčni mišici 8 min, v jetrih, vranici, ledvicah, pljučih 30 min, v skeletni mišici pa pride do pretvorbe šele ob reperfuziji. Skeletna mišica je kar odporna na ishemijo, saj pride do nekroze šele po nekaj urah.
Kisikovi prosti radikali napadajo nenasičene vezi maščobnih kislin v fosfolipidnem dvosloju- to je lipidna peroksidacija, ki povzroči fragmentacijo, strukturne in funkcionalne poškodbe celične membrane, ki vodijo v nabrekanje celic, intersticijski edem in celično smrt-nekroza tkiva.

Vloga aktiviranih levkocitov
- izdelujejo kisikove radikale preko NADPH oksidaznega sistema
- izločajo mieloperoksidazo, ki katalizira nastanek citotoksičnih snovi( hipoklorova kislina, N-kloramini)
- poškodujejo endotelijske celice in povečajo permeabilnost endotelija, ker izločajo H2O2, O2- , hidroksidne radikale
- med ishemijo se lahko levkociti ujamejo v poškodovanih kapilarah, lahko tudi nabreknejo in tako ponovno preprečijo perfuzijo.

KALCIJEV PARADOKS
Do znižanja pH-ja v miocitih pride zaradi hipoksije ali ishemije v mišicah, kar vodi v pospešeno izmenjavo vodikovih in natrijevih ionov. Zaradi neaktivne Na+/K+ ATPaze se začno v hipoksičnih razmerah v miocitih nabirati natrijevi ioni. Ko se ponovno vzpostavi tok skozi tkivo, se poveča tudi koncentracija kalcija v miocitih. Vzrok tiči v aktivaciji natrij/kalcijevega izmenjevalca.
Posledično pride do škodljivih reakcij za mišične celice:
• produkcija ATP ↓, zastrupitev mitohondrijev
• aktivnost fosfolipaze A2 ↑ → nastanek LT, PG → celična poškodba ↑
• aktivacija od kalcija odvisnih proteaz → produkcija KPR
• kontraktura mišice (permanenta kontrakcija mišice)
• aktivacija nevtralnih proteaz, razpad miofibril



5. SISTEMSKE KOMPLIKACIJE CRUSH SINDROMA

HIPOVOLEMIČNI ŠOK
Zaradi prehajanja plazme v poškodovana tkiva se zmanjša volumen krvi, predvsem na račun plazme. Kri se zgosti, zato se hitrost toka krvi zmanjša in lahko nastanejo trombi. Zaradi hipovolemije se zniža srednji arterijski tlak, venski priliv v srce se zmanjša in s tem minutni volumen srca, kar vodi v šok.

SEPTIČNI ŠOK
Lahko se razvije kot posledica hipovolemičnega šoka. Zaradi kompenzacije hipovolemije so dobro prekrvavljeni predvsem srce, možgani in pljuča, v ostalih organih pa pride do močne vazokonstrikcije. Zaradi dalj časa trajajoče vazokonstrikcije lahko pride do ishemije, kar povzroči nekroze tkiv in organov. Poškodbe se po reperfuziji še stopnjujejo. Zanje so posebej dovzetni gastrointestinalni organi. Prizadetost GIT se kaže kot mezenterična ishemija, ishemični kolitis, pankreatitis, akalkulozni holecistitis in ishemični hepatitis.
V črevesju se med ishemijo razmnožijo Gram negativne bakterije, ki ob propadu izločajo endotoksin. Ta se ob ponovni prekrvavitvi skupaj z toksini nastalimi pri nekrozi celic sprosti v kri. Nastane septični šok.
Endotoksini aktivirajo makrofage in komplementarni sistem, kar povzroči izločanje citokinov:
• IL – 1 zviša telesno temperaturo
• TNF oslabi delovanje srčne mišice, širi žile in poveča njihovo prepustnost
• Aktivirane sestavine komplementa (C3a in C5a), ki privabljajo in prilepljajo nevtrofilce in granulocite na endotelijske celice  pojavi se oksidativni izbruh (sproščanje ROS in encimov)  poškodba endotelija žil
• DIK ( diseminirana intravaskularna koagulacija).

Vse to skupaj vodi do premajhne perfuzije organov in multiorganske odpovedi. Med najbolj občutljivimi organi so pljuča pri katerih se razvije akutna dihalna stiska (ARDS).


AKUTNA ODPOVED LEDVIC (ARF – acute renal failure)
Je najpomembnejša sistemska motnja, ki se pojavi pri 30 bolnikov z rabdomiolizo.
Znaki akutne odpovedi ledvic so:
- povišana koncentracija kreatinina v serumu
- povišana koncentracija kreatinske kinaze v serumu (uporablja se v diagnostične namene)
- povišana koncentracija sečnine v plazmi
- zmanjšano izločanje urina (manj kot 400 ml/dan)
- rjavo- rdeča obarvanost urina (kot koka-kola)
- utrujenost
- slabost
- bruhanje

ARF delimo glede na vzrok na prerenalno in intrinzično akutno ledvično odpoved.

Prerenalna akutna odpoved ledvic:
Zaradi hipovolemije in hipotenzije se sproži izločanje kateholaminov, vazopresina, angiotenzina II, ki povzročijo vazokonstrikcijo ledvičnih arteriol. Posledica konstrikcije je znižan hidrostatski tlak v glomerulnih kapilarah in glomerulna filtracija. Zato se zniža tok urina v tubulih, poveča se reabsorbcija Na+ v tubulih, kar zmanjša izločanje urina izločanje urina.
Vazokonstrikcija povzroči tudi zmanjšano preskrbo ledvic s kisikom, kar povzroči ishemijo ledvičnega parenhima. Zaradi ishemije začne epitelij tubulov odmirati, celice se luščijo v svetlino in jo zamašijo.

Intrinzična (parenhimska) akutna ledvična odpoved:
Nastane zaradi delovanja nefrotoksičnih snovi na ledvični parenhim. To so:
mioglobin (pri rabdomiolizi se iz mišičnih celic sprosti v kri (mioglobinemija). Zaradi majhne molekulske mase se filtrira preko glomerulne membrane v ledvične tubule, kjer precipitira. Poznamo dva vzroka precipitacije:
• povečana resorpcija vode, ki poveča koncentracijo mioglobina v tubulih, kar privede do povečanega tubulnega bremena
• zmanjšana topnost mioglobina, ki nastane zaradi nizkega pH urina (anaerobni metabolizem, kopičenje sečne kisline, fosfatov) in manjšega volumna urina
prosti radikali (iz mioglobina se v tubulih sprosti tudi Fe++, ki katalizira nastanek hidroksilnega radikala in s tem poškoduje membrane tubulnih celic)
tromboplastin (povzroči diseminarno intravaskularno koagulacijo, ki zajame tudi glomerulne kapilare)
sečna kislina (v ledvičnih tubulih precipitira)

Poškodovane tubulne celice tvorijo skupaj s precipitatom mioglobina in sečne kisline čepe, ki zamašijo lumen tubulov.

AKUTNA KARDIOMIOPATIJA
Spremembe v delovanju srčne mišice nastopijo zaradi hiperkalijemije in hipokalcijemije, kar vodi do znižanja mirovnega potenciala in posledične aritmije in fibrilacije ventriklov. Zaradi hipovolemije je tudi perfuzija srčne mišice slabša.

DISEMINIRANA INTRAVASKULARNA KOAGULACIJA (DIK)
Nastane zaradi sprostitve tkivnega tromboplastina (ekstrinzična pot) iz poškodovanega tkiva in zaradi stika trombocitov z razgaljenim kolagenom (intrinzična pot). Lahko nastanejo nevarne tromboze, ki mašijo glomerulne kapilare in povzročajo dodatno ishemično poškodbo glomerulov. Posledica so tudi notranje krvavitve.


METABOLNA ACIDOZA
Anaerobni pogoji v ishemični mišici narekujejo anaerobni metabolizem pri čemer nastaja laktat. Za pufranje laktata se porablja ekstracelularni HCO3- zaradi česar nastane metabolna acidoza, ki jo ledvice kompenzirajo z izločanjem kislega urina. Ker se v kislem urinu mioglobin težje topi, se le-ta obarja, kar še dodatno maši glomerulne kapilare in okvarja ledvično funkcijo.



6. ZDRAVLJENJE
Pri zdravljenju poškodovanca s Crush sindromom je najbolj pomembno, da čimprej (če je možno že na mestu nesreče) začnemo nadomeščati tekočino, saj tako lahko preprečimo šok in popravimo hiperkaliemijo. Intravenozno tako dovajamo 1,5 litra solne ali laktatne Ringerjeve raztopine na uro. Ko se sistemska hemodinamika stabilizira in se vzpostavi urinski tok, začnemo preprečevati hiperkaliemijo in akutno ledvično odpoved, in sicer z infuzijo hipotonične raztopine NaCl, v katero je dodan manitol (približno 12 litrov na dan). S tem povzročimo forsirano diurezo (cca. 8 litrov/dan) alkalnega (pH > 6,5) urina, dokler ne izgine mioglobunurija. Če pH arterijske krvi naraste nad 7,45, ga je potrebno znižati z acetozolamidom, ki zniža metabolično alkalozo in alkalinizira urin. Kalcij dodamo le v primeru nevarnosti hiperkalemične aritmije.
Kirurško pregledovanje udov pri kompartmentalnem sindromu ni priporočljivo, saj poškodbo po nepotrebnem odpremo in jo izpostavimo infekciji. Z manometrom lahko izmerimo intrakompartmentalni pritisk in fasciotomijo izvedemo le, če je intrakompartmentalni tlak več kot 8 ur višji od arterijskega perfuzijskega pritiska (40mmHg) ali 30mmHg nižji od sistemskega diastoličnega arterijskega pritiska.
Da zmanjšamo škodo, ki nastane med reperfuzijo, dodajamo snovi, ki metabolizirajo ali odstranjujejo proste radikale: superoksidna dismutaza (odstranjuje superoksidni anion), katalaza (peroksidaza, ki reducira H2O2 v H2O in O2), manitol (odstranjuje hidroksilne proste radikale; hkrati pa tudi preprečuje nabrekanje celic in deluje kot diuretik) in alopurinol (inhibitor ksantinske oksidaze). Da izboljšamo kontraktilno in metabolično obnovo med postishemično reperfuzijo in zmanjšamo kalcijev paradoks, dodajamo amilorid (zmanjša intracelularno koncentracijo natrija in inhibira Na+/H+ in Na+/Ca2+ izmenjevalce) in njegov analog benzamil (inhibitor Na+/Ca2+ izmenjevalca). Te snovi moramo dodati še preden so mišice dekompresirane oz. ob začetku reperfuzije.