LIPIDI V PLAZMI



1.) RAZVRSTITEV LIPIDOV

ENOSTAVNI LIPIDI SESTAVLJENI LIPIDI
o TRIGLICERIDI = glicerol zaestren s tremi maščobnimi kislinami (MK)
- nepolarni -> netopni v vodi
- v telesu predstavljajo
zaloge energije


o VOSKI = estri dolgoverižnega alkohola in MK
o GLICEROFOSFOLIPIDI = glicerol, ki je z eno hidroksilno skupino zaestren s fosforno kislino (hidrofilen del molekule), z dvema hidroksilnima skupinama pa je zaestren z MK (hidrofoben del molekule)


o SFINGOLIPIDI = sfingozin z MK in polarno skupino
- sfingomielini
- nevtralni glikolipidi
- gangliozidi


o STEROIDI (osnova je holesterol)


o KETONSKA TELESA, derivati ARAHIDONSKE KISLINE (prostaglandini, tromboksani, levkotrieni), VITAMINI


2.) PREBAVA LIPIDOV
Po zaužitju obroka, ki vsebuje tudi maščobe, sledi mehanična obdelava v ustih in želodcu. Preden lahko lipidi vstopijo v enterocite, se morajo prebaviti v treh stopnjah: emulzifikacija, hidroliza in tvorba micelijev. Manjši del prebave poteka že v želodcu s pomočjo želodčne kislinsko stabilne lipaze (proces hidrolize). Glavni del pa se nadaljuje v dvanajstniku. V alkalnem okolju nastanejo zaradi delovanja žolčnih kislin 5 nm velike emulgirane maščobne kapljice. Le-te lažje razgradijo encimi pankreatičnega soka: pankreatična lipaza (razgradi diacilglicerol v monoacilglicerol in proste maščobne kisline), fosfolipaza A2 (razgrajuje fosfolipide), manj specifične esteraze (delujejo na holesterolne estre, monoacilglicerol in druge lipidne estre). Produkti lipolize se nato vstavijo v mešane micelije, ki se tvorijo spontano z interakcijo žolčnih kislin. Tvorba micelijev je obvezna za prenos nepolarnih lipidov v enterocite, saj obdaja te celice plast vodnih molekul. V AER enterocita pride do ponovne sinteze TAG, v celici pa poteka tudi sinteza fosfolipidov in reesterifikacija holesterola. Ponovno izgrajene snovi se vstavijo v hilomikrone, ki zapustijo enterocit po limfnih žilah.


3.) RAZDELITEV LIPOPROTEINOV
Lipoproteini so makromolekularni kompleksi, ki prenašajo hidrofobne lipide (predvsem holesterol in trigliceride) v plazmi. So kroglasti delci, sestavljeni iz lipidov in proteinov, so manjši od eritrocitov in vidni le z elektronskim mikroskopom. Če so prisotni v visokih koncentracijah je plazma videti motna. Jedro lipoproteinov tvorijo hidrofobni trigliceridi in holesterolni estri, zunanji del pa amfipatični fosfolipidi, nekaj prostega (neesterificiranega) holesterola ter apolipoproteini.
Lipoproteine glede na gostoto delimo v pet skupin (hilomikroni, VLDL, IDL, LDL, HDL).


Gostota (g/dl) Premer (nm) TAG holesterol fosfolipidi
Hilomikroni 0,95 75 – 1200 80 – 95 2 – 7 3 – 9
VLDL 0,95 - 1,006 30 – 80 55 – 80 5 – 15 10 – 20
IDL 1,006 - 1,019 25 – 35 20 – 50 20 – 40 15 – 25
LDL 1,019 - 1,063 18 – 25 5 – 15 40 – 50 20 – 25
HDL 1,063 - 1,210 5 – 12 5 – 10 15 – 25 20 – 30
Tabela 1: Razdelitev liporpoteinov. VLDL = very low density lipoproteins, IDL = intermediate-density lipoproteins, LDL = low-density lipoproteins, HDL = high-density lipoproteins, TAG = trigliceridi


Apolipoproteini
So proteinske komponente na površini lipoproteinov. Stabilizirajo strukturno in določajo presnovno vlogo lipoproteinov, vplivajo na aktivnost encimov (LCAT, LPL) in vežejo lipoproteine na specifični površinski celični receptor.
Mesto sinteze Lipoproteini Funkcija
Apo AI jetra, tanko črevo hilomikroni, HDL strukturna komponenta HDL; aktivator LCAT
Apo AII jetra, tanko črevo hilomikroni, HDL Neznana
Apo AIV tanko črevo hilomikroni, HDL Neznana
Apo B48 tanko črevo hilomikroni sekrecija hilomikronov iz tankega črevesa
Apo B100 Jetra VLDL, IDL, LDL sekrecija VLDL iz jeter; ligand za LDL receptor
Apo CI Jetra hilomikroni, VLDL, IDL,HDL inhibira privzem hilomikronov in VLDL ostankov v jetrih
Apo CII Jetra hilomikroni, VLDL, IDL,HDL aktivator LPL
Apo CIII Jetra hilomikroni, VLDL, IDL,HDL inhibitor LPL; inhibira privzem hilomikronov in VLDL ostankov v jetrih
Apo E jetra; tudi nevroni, makrofagi, celice glije hilomikroni, VLDL, IDL,HDL privzem lipoproteinov v jetrih
Tabela 2: Apolipoproteini. LCAT = lecitin-holesterol-acetiltransferaza, LPL = lipoproteinska lipaza


4.) TRANSPORT LIPOPROTEINOV PO TELESU
Eksogena pot:

Pri prebavi maščob nastajajo v celicah enterocitov hilomikroni. Ti imajo na svoji površini prosti holesterol, fosfolipide in naslednje apolipoproteine: B48, AI, AII, AIV. V sami sredici hilomikronov pa imamo nepolarne triacilglicerole (TAG) in zaestrene holesterole. Hilomikroni se z eksocitozo izločijo v intersticij, potem v limfo in končno dosežejo kri po torakalnem duktusu. Tam dobijo od HDL apoproteine CII, ki aktivirajo lipoproteinsko lipazo (LPL), in CIII, ki inhibira LPL. LPL se sintetizira v celicah mišic in maščevja in hidrolizira TAG v hilomikronih in VLDL. Po hidrolizi se apoproteina ponovno vežeta na HDL. Sledi vezava apoproteina E, ki je ligand za LDL receptorje v jetrih. S tem je omogočen prenos holesterola v jetra in sinteza žolčnih kislin.
Endogena pot:
Ta transport predstavlja prenos lipoproteinov iz jeter v periferna tkiva oz. obratno. Ločimo dve poti:
• Apo B100 (aterogeni)
Holesterol, TAG, fosfolipidi in apolipoprotein B100 se povežejo v VLDL. V krvi se jim dodajo še apo CI, CII in E. Lipoproteinska lipaza hidrolizira določeno količino TAG. Iz VLDL nastanejo ostanki VLDL oziroma IDL. Večji IDL potujejo nazaj v jetra; tu igra pomembno vlogo aposE, manjši pa se spremenijo v LDL. Večina teh prav tako potujejo v jetra, nekaj pa se jih veže na LDL receptorje gonadnih celic in celic nadledvičnice, kjer se holesterol porabi za sintezo steroidnih hormonov. Visoka koncentracija LDL in apo B100 je rizični faktor za aterosklerozo.
• Apo AI (antiaterogeni)
HDL se za razliko vseh ostalih lipoproteinov tvorijo v plazmi. Združijo se kompleksi, ki vsebujejo fosfolipide in apoproteine AI, AII ter AIV. Apoprotein C se doda iz s TAG bogatih lipoproteinov (hilomikroni ali VLDL). Nastanejo tako imenovani HDL3, ki vsebujejo malo holesterola. Ti potujejo po krvi in sproti s pomočjo encima lecitin-holesterol acil transferaze privzemajo prosti holesterol. HDL3 se pretvorijo v HDL2. HDL2 ima dve možnosti:
1. lahko ga odstranijo jetra (LDL-receptorji prepoznajo apoprotein E)
2. lahko pa holesterolne estre prevzamejo lipoproteini, ki imajo vezan apoB (pri tem sodeluje CETP-cholesterol ester transfer protein), HDL2 pa prevzamejo TAG in se pretvorijo nazaj v HDL3. Reverzni transport holesterola je zaključen, ko jetra odstranijo apoB lipoprotein.


5.) NORMALNE VREDNOSTI IN METODE DOLOČANJA KONCENTRACIJE LIPIDOV V PLAZMI
Žal ne moremo reči, da obstajajo neke absolutne vrednosti normalnih koncentracij lipidov v plazmi (npr. v zahodnih državah je vrednost holesterola v plazmi povprečno 20 višja kot v azijskem svetu; prav tako so normalne vrednosti odvisne od starosti,spola,...). Načeloma pa velja, da se kot normalne vrednosti smatrajo tiste, pri katerih je tveganje za nastanek bolezni srca in ožilja majhno:
- skupni holesterol: < 5 mmol/l
- LDL: < 3.5 mmol/l
- HDL: > 1 mmol/l
- trigliceridi: < 2 mmol/l
Vrednosti koncentracij določamo zjutraj, vsaj 12 ur po zadnjem obroku (sem se prištevajo tudi alkohol, kava, cigarete, različna zdravila). Splošno velja, da je vrednost skupnega holesterola enaka seštevku posameznih enot (LDL, HDL,VLDL). Okvirno vrednost LDL lahko tako izračunamo po naslednji enačbi:
LDL = SKUPNI H. – HDL – TRIGLICERIDI/2.2
Pri hiperlipidemijah je še posebej pomembno, da določimo, katera vrednost je povišana - dobljeni vzorec plazme postavimo na 4°C za 24 ur. Če je plazma motna, gre za povišanje VLDL; če je plazma bistra, gre lahko za povišanje HDL in/ali LDL; če pa se na površini naredi plast, ki je podobna smetani, je povišana količina hilomikronov.


6.) DEJAVNIKI, KI VPLIVAJO NA KONCENTRACIJO LIPIDOV V PLAZMI
Hiper- in hipolipidemije so rezultat številnih dejavnikov, ki so lahko prirojeni (primarni oz. genetski) ali pa pridobljeni kot posledica nezdravega življenjskega stila oziroma drugih bolezni. Med sekundarne dejavnike tako prištevamo spol, starost, prehrano, debelost, stres, stradanje, telesno aktivnost, uživanje alkohola, hormonsko stanje in različna bolezenska stanja ali zdravila.

Genetski dejavniki povzročajo dedne motnje in so posledica monogenskih ali poligenskih napak. Povišane koncentracije holesterola, trigliceridov ali obojega so posledica napak v zapisu za LDL receptorje, apoproteine oziroma encime vpletene v pretvorbo plazemskih lipoproteinov. Tudi znižane koncentracije plazemskih lipidov so lahko posledica genskih okvar, npr. pri a-betalipoproteinemiji.

Spol in starost Celokupen holesterol in konc. LDL narašča s starostjo, prav tako pa se spreminja pri otrocih, najstnikih ter mladih odraslih. Pri analizi laboratorijskih podatkov je treba upoštevati, da je pri moških za razvoj koronarne srčne bolezni nevarnejši povišan LDL, pri ženskah pa znižan HDL.

Prehrana
- povečan vnos hrane bogate z maščobami in holesterolom poviša koncentracijo trigliceridov in holesterola v plazmi, inhibira pa se endogena sinteza holesterola
- povečan vnos hrane bogate z ogljikovimi hidrati (predvsem enostavnimi sladkorji) zvišajo raven LDL partiklov, ki so manjši in gostejši ter zato bolj aterogeni, hkrati se zniža HDL. Povzroči lahko tudi presnovne in hormonske spremembe (sindrom X), ki vodijo v debelost in diabetes. Sindrom X je metabolni sindrom, kjer gre za pomanjkanje učinkov inzulina pri debelih, telesno neaktivnih ljudeh.Spremljajo ga zvišan krvni tlak, LDL, hiperkoagulabilnost in hiperurikemija. Povečuje tveganje za aterosklerozo, vnetja in sladkorno bolezen tipa II.
Debelost povzroči povečano razgradnja HDL (↓HDL), hkrati pa so povišani trigliceridi.
Malnutricija lahko povzroči hipoholesterolemijo in ↓LDL.

Stres in stradanje (↑ kateholamini, glukagon, ACTH) povišata trigliceride zaradi pospešene lipolize.

Telesna aktivnost zviša HDL in poveča delovanje lipoprotein. lipaze (telesna neaktivnost ↓HDL).

Alkohol Metabolizem etanola dvigne konc. NADH v jetrih, kar pospeši sintezo maščobnih kislin in trigliceridov. Zato se povišajo plazemski trigliceridi (↑ VLDL), HDL pa je normalen ali rahlo povišan.

Hormonsko stanje (↑estrogen) nosečnost ali oralni kontraceptivi povišajo koncentracijo trigliceridov (↑VLDL, LDL, HDL) in celokupnega holesterola.

Bolezenska stanja (glej tabelo sekundarne hiperlipoproteinemije)
- diabetes mellitus
- hipotiroidizem , hipertiroidizem
- okvare ledvic: nefrotski sindrom, ledvična odpoved
- okvare jeter: izvenjetrna obstrukcija žolča, ciroza jeter, akutni hepatitis
- maligne spremembe pogosto povzročijo hipoholesterolemijo.

Zdravila
- glukokortikoidi stimulirajo sintezo VLDL v jetrih, zato se povišajo konc. VLDL in LDL
- beta blokatorji zavirajo delovanje lipoproteinske lipaze, kar posledično zmanjša katabolizem trigliceridov in ↑VLDL ter LDL.


7.) HIPERLIPOPROTEINEMIJE
PRIMARNE
O primarnih hiperlipoproteinamijah govorimo, kadar je vzrok za povišane vrednosti lipoproteinov v plazmi napaka v samem sistemu lipoproteinov. Te bolezni so zelo redke, vendar na njih pri postavljanju diagnoze ne smemo pozabiti. Delimo jih na:
Tip Drugo ime Genetsko dedovanje Nivo holesterola v plazmi Nivo TAG v plazmi Tveganje za aterosklerozo
I Družinska hipertrigliceridemija Avtosomno recesivno; redko N, ↑ ↑↑↑ /
II Družinska hiperholesterolemija Avtosomno dominantno; razširjeno ↑↑ N, ↑ ++; zlasti za koronarno aterosklerozo
III Družinska disbetalipoproteinemija Neznano; nerazširjeno ↑↑ ↑↑ ++; zlasti v perifernih in koronarnih arterijah
IV Endogena hipertrigliceridemija Razširjeno, pogosto sporadično; genetsko heterogeno N, ↑ ↑↑ (+), koronarke
V Mešana hiperlipemija Nerazširjeno, neredko, genetsko heterogeno N, ↑ ↑↑↑ (+)

SEKUNDARNE
O sekundarnih hiperlipoproteinemijah govorimo, kadar so vzrok za povišane vrednosti lipoproteinov posledica motenj v drugih sistemih, ki posredno vplivajo na metabolizem lipoproteinov. To so lahko diabetes mellitus, hipotiroidizem, ledvična obolenja, prekomerno uživanje alkohola, jetrna obolenja …


DEJAVNIK

MEHANIZEM
SPREMEMBA V KONC. LIPIDOV
SLADK. BOLEZEN Tip I ketoacidoza povzroči hipertrigliceridemijo ↑VLDL, ↑HILOMIKRONI
Tip II odpornost na insulin in debelost povzročita hipertrigliceridemijo ↓HDL
ŠČIT-NICA hipotireoza ↓ aktivnost jetrne trigliceridne lipaze, ↓privzem LDL na perif.
↑ VLDL ,↑ LDL
hipertireoza hipolipidemija
OKVARE LEDVIC nefrotski sindrom spremlja ga ↑ VLDL in ↑ LDL, v povezavi s stopnjo hipoproteinemije ↑ LDL, ↑ VLDL
Ledvična odpoved zaznamujeta jo hipertrigliceridemija ter hiperholesterolemija ↑ LDL, ↓HDL
OKVARE JETER Izvenjetrna obstruk. žolča hiperholesterolemija
Ciroza jeter hipoholesterolemija in zmanjšana sinteza trigliceridov ter lipoproteinov Akutni hepatitis
Hiperholesterolemija
Akutni hepatitis dvig VLDL
PREHRANA vnos enostavnih sladkorjev hiter ↑ Glc v krvi posledično ↑ inzulina, zato ↑ konc. TAG in ↓HDL ↓HDL, ↑ LDL
vnos nenasičeih maščob in holesterola ↓ sinteza LDL receptorjev na hepatocitih zaradi nasičenosti z maščobami ↑ LDL
ZDRA-VILA glukokortikoidi ↑ sinteza VLDL v jetrih ↑ VLDL, ↑ LDL
β- blokatorji ↓ aktivnost LPL, kar ↓ katabolizem VLDL ↑ VLDL

ETANOL ↑ NADH v jetrih stimulira sintezo MK in njihovo vgraditev v trigliceride in ↓ aktivnost holesteril ester prenašalne beljakovine

↑ VLDL
STRES ↑ lipoliza zaradi delovaja kateholaminov, glukagona, ACTH ↑ VLDL
TELESNA AKTIVNOST ↑ delovanje LPL ↑ HDL
NOSEČNOST ALI ESTROGENI,
KONTRACEPCIJSKE TABLETKE ↑ estrogen ↑ VLDL, ↑ LDL, ↑ HDL


ZDRAVLJENJE
Zdravljenje ima lahko dva cilja: primarna prevencija možnih zapletov ateroskleroze ali sekundarno zdravljenje po nastopu zapletov.
Pomembno je spremeniti režim prehrane in življenski slog. Mlečne proizvode, jajca, meso bi morali nadomestiti s svežim sadjem in črnim kruhom.
Obstaja pa tudi farmakološka terapija:
Statini (inhibitorji HMG-CoA reduktaze) zavirajo sintezo holesterola, niacin zniža produkcijo VLDL partiklov, kar povzroči zmanjšanje koncentracije LDL in povečanje HDL, derivati fibrinske kisline zmanjšajo sintezo in pospešijo razgradnjo VLDL partiklov, kar ima posledice na metabolizmu LDL in HDL partiklov. Žolčno kislino vezoči absorbenti vežejo žolčne kisline v črevesju. To pospeši produkcijo žolčnih kislin v jetrih, kar pospeši porabo holesterola. Aktivnost jetrnega LDL receptorja se poveča in nivo LDL v plazmi se zniža.

8.) LIPIDI IN PREHRANA
Priporočeno je uživati hrano, ki ima malo holesterola in ima čim bolj pozitivno razmerje nenasičenih proti nasičenim maščobam. To pa zato, ker nasičene maščobe dvigujejo raven holesterola v krvi, zvišujejo LDL in trigliceride, ob tem pa še celo znižujejo HDL. Prav zaradi tega naj naša hrana vsebuje raje čim več mono- ali poli-nenasičenih maščob, ki znižujejo raven holesterola v krvi in izboljšajo razmerje HDL: LDL.

V rdečem mesu, mlečnih izdelkih, maslu najdemo največ nasičenih mašč. kislin, medtem ko v zelenjavnih oljih (olivno, sončnično, sojino) in oreških največ nenasičenih mašč. kisl. Nenasičene maščobne kisline so lahko v trans ali cis obliki. V naravi je večina nenasičenih mašč. kislin v cis obliki, medtem ko z industrijsko predelavo nastajajo trans oblike. Splošno znano je dejstvo, da so nasičene maščobne kisline tiste, ki so škodljive - višajo tako LDL kot HDL. Vrednosti pa vendar niso tako ekstremne, kot so prvotno domnevali. Nekatere nasičene MK pa imajo tudi samo nevtralni učinek. Stearična kislina (čokolada) viša HDL in nima učinka na LDL. Nenasičene mašč. kisl. na telo delujejo drugače - mononenasičene mašč. kisl. (cis) višajo HDL in hkrati nižajo LDL. Usodna pa je kombinacija učinkov, ki jih povzročijo trans nenasičene maščobne kisline, višajo namreč LDL in nižajo HDL. Trans nenasičene mašč. kisl. se pridelajo s hidrogeniranjem in najdemo jih zlasti v margarini, ki so jo ljudje začeli uporabljati kot zdravo različico nasproti odsvetovanemu maslu. Veliko jih je tudi v pečenem krompirčku, čipsu, krofih in piškotih. Omega-3 nenasičene mašč. kisl. so v cis obliki in zmanjšajo možnost ventrikularne fibrilacije in drugih motenj srčnega ritma. So v ribah, oreških in zelenjavnih oljih.
Še ena slabost preganjanja maščob iz prehrane je ta, da je prehrambena industrija začela nadomeščati maščobe z ogljikohidrati z visokim glikemičnim indeksom, ti pa so hitro razgradljivi, se hitro absorbirajo ter dvignejo krvno koncentracijo glukoze ter posledično tudi insulina, ki povzroči hiter padec koncentracije glukoze (tudi pod bazalno raven). Visoki koncentraciji glukoze in insulina povečata koncentracijo TAG in zmanjšata koncentracijo HDL, poleg tega pa hiter padec koncentracije krvne glukoze lahko privede do lakote, kar vodi k debelosti.

Pomembno je zgodnje odkrivanje in zdravljenje metabolnega sindroma X, ker se drugače lahko razvijeta diabetes tipa II in srčno-žilne bolezni.