1. UVOD
IASP (International Association for the Study of Pain) opredeljuje bolečino kot senzorično in čustveno doživetje, povezano z dejanskim ali potencialnim delovanjem dražljajev, ki okvarjajo tkiva. Bolečina je vedno subjektivna in povezana z izkušnjami poškodb v zgodnji dobi življenja. Po drugi opredelitvi gre za najbolj dosledno neprijetno senzorično izkušnjo, ki povzroča hudo trpljenje, v primeru, ko je dovolj intenzivna in dolgotrajna. Širše gledano predstavlja nelajšana bolečina glavni problem javnega zdravstva.

Po etiologiji in patofiziologiji ločimo:

fiziološko nociceptivno bolečino, kot opozorilni signal pri delovanju škodljivih dražljajev na zdravo, nepoškodovano tkivo,
nociceptivno bolečino v okviru patoloških procesov, kot so vnetja ali druge okvare tkiv in organov,
nevropatsko ali centralno bolečino pri okvarah in/ali motenem delovanju nevronov nociceptivnega sistema.

2. NEVROANATOMIJA BOLEČINE

2.1 Nociceptivni nevroni prvega reda
Receptorji za bolečino ali nociceptorji so prosti živčni končiči, ki se nahajajo v koži, globjih strukturah in drobovju. Njihovi nevriti so tanki, lahko so tanko mielinizirani (Aδ) ali nemielizirani (C). Glede na ostale receptorje v koži je njihov vzdražni prag visok, njihova gostota v koži pa je večja. Vdražijo jih mehanski, termični in kemični dražljaji. Vlakna Aδ prevajajo hitreje, posredujejo pa nenadno, ostro, zbadajočo, dobro lokalizirano bolečino. Premer teh vlaken je 2-5 μm, hitrost prevajanja pa 12-30 m/s. Vlakna C posredujejo zaznavo počasi nastajajoče, difuzne, trajnejše bolečine, ki je slabo lokalizirana. Premer teh vlaken je 0,2-1,5 μm, prevajajo pa s hitrostjo 0,2-2 m/s. Telesa nevronov, ki predstavljajo nociceptorje kože, so v spinalnih ganglijih. Vlakna visceralnih nociceptorjev so vlakna C, s periferije pa potekajo s simpatičnim in parasimpatičnim nitjem. Parietalne opne (plevra, peritonej, perikard) so oživčene s somatskimi vlakni, visceralni deli the open pa z visceralnimi. Kožni receptorji so mehanoreceptorji, ki jim pripadajo vlakna Aδ, mehano-termoreceptorji, ki so tudi končiči vlaken Aδ in imajo višji vzdražni prag. Kožna vlakna C pa imajo od naštetih receptorjev najvišji vzdražni prag in jih vzdražijo kemični, termični in mehanski dražljaji – pravimo, da so zato polimodalni.

2.2 Nevroni drugega reda in spinotalamična proga
V zadnjem rogu hrbtenjače se v sinapsah nevroni prvega reda preklopijo na nevrone drugega reda, ki potekajo naprej kot spinotalamična proga. Tu se jim pridruži tudi nitje, ki pride iz visceralnih nociceptorjev. Vlakna sekundarnih nevronov večinoma prestopajo na kontralateralno stran, manjši del pa potuje ipsilateralno.
Spinotalamična proga prevaja impulze po dveh poteh v anterolateralnem funiklu hrbtenjače:
Tractus spinothalamicus anterior. To nitje poteka do retikularne formacije možganskega debla, kjer tvori številne sinapse, od tu naprej pa v jedra talamusa in v periventrikularno sivo substanco 3. ventrikla.
Tractus spinothalamicus lateralis pa prevaja večji del impulzov in je najpomembnejša bolečinsko-temperaturna proga. Tu so vlakna somatotopično organizirana, kar je klinično pomembno. Proga poteka preko možganskega debla do jeder talamusa.

2.3 Nevroni tretjega reda
Svojo pot začnejo v talamusu in potujejo do možganske skorje, vendar ta del ni bistven za občutenje bolečine, saj tudi osebe z okvaro obsežnih delov možganske skorje občutijo bolečino. Imajo pa različni predeli možganske skorje vlogo v lokalizaciji bolečinskih dražljajev in v čustvenem odzivu na bolečino.
3. FIZIOLOGIJA BOLEČINE
Pot do občutenja bolečine sestavljajo štirje procesi:
1. Transdukcija je mehanizem, s katerim pride do preoblikovanja zunanjih fizikalnih dražljajev v električne signale, ki se potem prenašajo in procesirajo na različnih nivojih osrednjega živčevja, na koncu pa vzbudijo določeno zaznavo/občutek.
2. Transmisija je prevajanje akcijskih potencialov vzdolž aksonov.
3. Modulacija pomeni spreminjanje informacije na poti do nevronov v višjih predelih osrednjega živčevja.
4. Percepcija je zaznavanje bolečine. Doživetje bolečine pa ima poleg zaznave še dve komponenti: čustveno-motivacijsko ter spoznavno-vrednotenjsko. Za vse tri so odgovorni predvsem procesi na ravni globoke sivine in skorje možganov.

4. MODULACIJA BOLEČINE NA NIVOJU CENTRALNEGA ŽIVČNEGA SISTEMA

4.1 Teorija vrat – spinalna modulacija nocicepcije
Leta 1965 pa sta Patrick D. Wall in Ronald Melzack predstavila novo teorijo bolečine, imenovano teorija vrat (shematski prikaz teorije vrat je na sliki 4 v poglavju Bolečina v Navodilih za vaje iz patološke fiziologije). Na podlagi te teorije se modulacija aferentnih informacij, iz perifernih nociceptorjev, dogaja na ravni zadajšnjih rogov hrbtenjače: nociceptivno transmisijo modulirajo inhibitorni internevroni substance želatinoze, predela v zadajšnjih rogovih hrbtenjače, ki normalno zavirajo prenos informacije med nociceptivnimi nevroni prvega reda in sekundarnimi nevroni.
Pri vzdraženju debelih aferentnih mielinskih vlaken na periferiji se dražljaj prenese v substanco želatinozo, jo aktivira in tako povzroči inhibicijo prenosa oz. »zaprtje vrat«, kar zmanjša verjetnost nociceptivne transmisije v osrednjem živčevju. Ko pa so vzdražena tanka vlakna, le-ta zavirajo inhibitorne nevrone substance želatinoze, kar omogoči nociceptivno transmisijo in zaznavo bolečine.

4.2 Descendentne poti endogene analgezije – supraspinalna modulacija nocicepcije
Zaznava bolečine je odvisna tudi od aktivacije descendentnih poti, ki posredujejo endogeno analgezijo. Imenujemo jih tudi descendentni inhibicijski kompleks. Ta vzdraži GABAergične in glicinergične internevrone, ki so temelj inhibicije nocicepcije na ravni hrbtenjače. Descendentne poti izvirajo večinoma iz periakveduktalne sivine (mezencefalon), periventrikularne sivine (hipotalamus), iz velikega križnega jedra (nucleus raphe magnus) in locus coeruelus, iz limbičnega sistema in somatosenzornih predelov možganske skorje. Živčni prenašalci na poteh za nociceptivno modulacijo so dveh vrst: opiodni peptidi (enkefalini, endorfini, dinorfin) in biogeni amini (noradrenalin, serotonin). Opioidi se vežejo na opioidne receptorje na osrednjih nevronih podobno kot morfij in drugi opiati.

4.3 Periferna in centralna senzitizacija
Bolečinski sistem mora biti dovolj občutljiv, da zazna potencialne škodljive dražljaje. Če postane preveč senzitiven – bolečino občutimo, čeprav ne gre za svarilo pred nevarnim dražljajem iz okolja, in od tega nimamo nobene koristi. Do tega pojava (imenovanega hiperalgezija, več o tem pod točko 6.5) pride, ker se senzitivnost bolečinskih poti pri vztrajnih ali ponavljajočih se dražljajih poveča. Hiperalgezija pomaga pri celjenju ran (zaradi pretirane bolečine se kontakt s poškodovanim tkivom minimizira, dokler se poškodba ne pozdravi). V nastanek hiperalgezije sta vključena dva mehanizma: periferna in centralna senzitizacija. V slednjem primeru gre za postsinaptične dogodke in zato je večkrat v rabi izraz facilitacija.

Periferna senzitizacija
Periferna senzitizacija pomeni znižanje praga vzdražnosti perifernih nociceptivnih končičev. Prispeva k preobčutljivosti na bolečino na mestu poškodbe ali v vnetišču (primarna hiperalgezija). Do senzitizacije pride zaradi neposrednega vpliva vnetnih mediatorjev na nociceptorje.

Centralna senzitizacija
Centralna senzitizacija (facilitacija) pomeni povečano vzdražnost nevronov znotraj centralnega živčnega sistema. Povečano vzdražnost običajno sproži izbruh aktivnosti v nociceptorjih, ki spremeni moč sinaptičnih povezav med nociceptorji in nevroni v hrbtenjači (od aktivnosti odvisna sinaptična plastičnost). To npr. povzroči, da nizko pražna senzorična vlakna, ki jih vzdraži zelo nežen dotik zdaj aktivirajo nevrone v hrbtenjači, ki se v normalnih okoliščinah odzivajo le na bolečinske dražljaje. Čeprav se zdi, kot da bolečina izvira iz periferije, je pravzaprav le manifestacija abnormalnih senzoričnih procesov v osrednjem živčevju. Centralna senzitizacija je odgovorna za pojav alodinije na dotik (zaznave bolečine ob rahlem dotiku) in za širjenje hipersenzitivnosti na bolečino v področje zunaj vnetišča (t.i., sekundarna hiperalgezija).

Hiperalgezija nastopa v sklopu vnetja in nociceptivne bolečine, posebno značilno pa se pojavlja skupaj z alodinijo v sklopu nevropatskih bolečinskih stanj.

4.4 Nevrotransmiterji
V mehanizem prenosa in modulacije bolečinskih signalov so vključeni različni nevrotransmiterji.

Glavni nevrotransmiter, ki ga uporabljajo nociceptivni nevroni v sinapsah z internevroni v dorzalnih rogovih hrbtenjače, je glutamat, ki se veže na različne vrste receptorjev. Tisti, ki so vključeni v zaznavo akutne bolečine se imenujejo AMPA (alpha – amino – 3 – hydroxy – 5 – methyl – isoxazole – 4 – propionic – acid) in so vedno izpostavljeni na aferentnih živčnih končičih. V percepcijo kronične bolečine pa so vključeni NMDA receptorji, ki pa ne delujejo, razen če se ne sprosti velika količina glutamata oz. se le ta sprošča dalj časa. Ponavljajoča aktivacija AMPA receptorjev odstrani magnezijeve ione, ki delujejo kot zapiralci natrijevih in kalcijevih kanalov NMDA receptorskega kompleksa. To povzroči konformacijsko spremembo membrane, zaradi katere postanejo ti receptorji dovzetni za stimulacijo, kar predstavlja prvi korak k centralni facilitaciji in olajša prehod akutne bolečine v kronično.

4.5 Ektopična aktivnost
Pri ektopični aktivnosti pride do akmulacije natrijevih kanalov kot posledice poškodbe živca. Ta akumulacija poveča verjetnost spontanih proženj akcijskih potencialov v poškodovanih perifernih aferentnih senzoričnih vlaknih proksimalno od mesta poškodbe. Ektopična aktivnost lahko prispeva k nastanku hiperalgezije, alodinije in trajne bolečine povezane s poškodbo živca.

4.6 Zakaj vnetje boli
Pomemben mediator vnetja je histamin, ki omogoča vazodilatacijo in poveča propustnost žilja. Sprošča se iz tkivnih bazofilcev. Deluje direktno na receptorje za bolečino. Vnetni mediator je tudi bradikinin. Za njegovo sproščanje je pomembna aktivacija Hagemanovega faktorja, ki se aktivira pri poškodbi tkiva. Sposobnost sproščanja bradikinina imajo tudi lizosomske kininogenaze in tripsin. Bradikinin je najmočnejši endogeni algogen. V algogenezi sodelujejo tudi prostaglandini E1 in E2, ki so direktne algogene snovi, pomagajo pa tudi pri sproščanju bradikinina. Prostaglandini senzitizirajo nociceptorje, bradikinin pa jih neposredno vzdraži.

5. ZNAČILNOSTI BOLEČINE
Ko pride bolnik do zdravnika, je to pogosto zato, ker ga nekaj boli. Zato se mora zdravnik zelo podrobno pozanimati o tej bolečini. Zvedeti mora: mesto najhujše bolečine, jakost bolečine, smer širjenja bolečine, naravo bolečine (ostra, topa, krčevita, zbadajoča, pekoča), časovno opredelitev bolečine (stalna, interminentna, dolgo trajajoča, novonastala), vplive na bolečino (kaj jo sproži in kaj jo omili).

6. PATOLOŠKA BOLEČINA
O patološki bolečini govorimo, ko bolečina ne služi več svojemu osnovnemu cilju: da nas opozori na potencialno nevarne dejavnike in omogoča, da se jim lahko izognemo, ali omogoči celjenje. Patološka bolečina se s časom vedno bolj prepoznava kot zdravstveni problem, saj moderno medicino ne zanima le dolžina ampak tudi kakovost posameznikovega življenja. Predvsem povzročajo težave kronične bolečine ter bolečine, pri katerih vzrokov ne poznamo in jih zato ne moremo odpraviti. K patofiziologiji bolečine sodi tudi nesposobnost zaznavanja bolečine, ki pa je sicer zelo redka motnja.

Obstajajo trije mehanizni, ki pripeljejo do nenormalnega doživljanja bolečine:
nociceptivni: vzrok je draženje zaradi patološkega procesa v okolici nociceptorja
nevropatski: vzrok je okvara zgradbe ali delovanja dela živčevja
psihogeni: vzroka ne poznamo ali pa je bolečina močnejša kot bi pričakovali glede na prepoznavni fizikalni dražljaj
V nadaljevanju je predstavljenih nekaj primerov patološke bolečine.

6.1 Kongenitalna analgezija
Pri teh bolnikih je analgezija prisotna že ob rojstvu. Oboleli imajo ponavljajoče se poškodbe (opekline, zlomi, ureznine, ...), ki se jim ne morejo izogniti in pogosto prav zaradi zapletov takšnih poškodb umrejo zelo mladi.

6.3 Kavzalgija
Gre za intenzivno pekočo (kavstično – odtod ime) bolečino, ki se največkrat razvije po poškodbi uda z nepopolno okvaro živca. Lahko nastopi takoj, ali pa šele tedne po poškodbi. Občutljivost kože, ki jo poškodovani živec oživčuje, se močno poveča in že majhni tresljaji lahko povzročijo izredno neprijetne občutke. Gre za sindrom, ki je znan tudi pod imeni refleksna simpatična distrofija ali kompleksni regionalni bolečinski sindrom ali Sudeckova atrofija. V nastanku in vzdrževanju bolečine pri tem stanju pomembno sodeluje simpatično oživčenje prizadete okončine, zaradi česar je blok delovanja ali prekinitev simpatične inervacije učinkovita terapevtska metoda za to stanje.

6.4 Fantomska bolečina
O fantomskih občutjih govorimo, ko pacient opisuje občutke iz predela telesa, ki ni živčno povezan s centralnim živčevjem, ali pa tega dela telesa sploh ni. Veliko primerov najdemo med bolniki po amputaciji udov. Po nekaterih raziskavah je 72 amputirancev navajalo fantomsko bolečino v osmih dneh po operaciji, 65 po šestih mesecih, 60 2 leti pozneje... Bolečine se v končni fazi reši le 15 teh ljudi! Ni pa nujno, da gre za amputacijo. Lahko pride le do okvare, ki pomeni senzorno denervacijo uda. V obeh primerih informacija o zaznavi ne more v centralni živčni sistem (v prvem primeru, ker uda sploh ni, v drugem pa, ker je onemogočen prenos po živčevju). Ena od teorij pravi, da možgani ustvarijo fantoma zaradi pomanjkanja vnosa informacij. Bolečine so lahko stalne ali pa potekajo v valovih (napadih). Lahko je bolečina na las podobna bolečini, ki jo je pacient imel v udu pred amputacijo (obstoj kroničnega bolečega procesa v udu pred amputacijo veča verjetnost nastanka fantomske bolečine). Hude težave imajo pogosto tudi paraplegični bolniki. Velikokrat poročajo o hudih kroničnih bolečinah iz predela trupa in udov.
Mehanizma fantomske bolečine ne razumemo povsem, zato takemu pacientu večinoma ne moremo uspešno pomagati. Ker pa gre za pomemben prispevek centralne facilitacije in pretirane vzdražnosti osrednjih nevronov, včasih pomagajo antiepileptična zdravila (ki zmanjšujejo vzdražnost) ter antidepresivi, ki delujejo prek zvečanja biogenih aminov na osrednjih sinapsah in verjetno tudi v descendentnem sistemu za analgezijo.


6.5 Nevralgija
Nevralgija je bolečina v področju, ki ga oživčuje prizadeti del živčevja (temu pojavu pravimo tudi »projicirana bolečina«). Nevralgije so povezane s poškodbo ali disfunkcijo perifernega živčevja. Gre za hude bolečine, ki jih najpogosteje povezujemo z naslednjimi vzroki:
virusna okužba ganglija živca (humani herpes virus tipa 3, ki povzroča hude nevralgične bolečine pri pasavcu),
degeneracija živca pri sladkorni bolezni (slab pretok krvi v okončinah),
avitaminoze,
strupi (arzenik).
Praktično pa vsaka bolezen ali poškodba živčevja, še posebej pri večjih živčnih vlaknih, lahko povzroči nevralgične bolečine, kar razlagajo s pomočjo teorije vrat, saj naj bi z okvaro debelih vlaken izpadel njihov modulatorni aferentni priliv.

6.6 Prenesena bolečina
Ko pride do poškodbe na površini telesa, jo možgani hitro lokalizirajo. Pri bolečinah zaradi okvar visceralnih organov pa ni tako. Takrat lahko boli površina telesa na predelih, ki nimajo na prvi pogled nobene povezave s prizadetim organom. Povezava obstaja in sicer se skriva v embrionalnem razvoju. Bolnik zazna bolečino v predelu površine, ki se je razvil iz istega segmenta zarodka kot okvarjen organ in ima zato enako segmentno oživčenje iz hrbtenjače.
Na srečo obstajajo pravila, kam se nekatere tipične bolečine prenašajo:
dražena trebušna prepona: rama,
vnet slepič: zgornji abdomen nad popkom,
angina pectoris: vrat, leva roka.

7. MERJENJE BOLEČINE PRI ČLOVEKU
Pomen merjenja bolečine v klinični praksi:
merjenje bolečine je včasih potrebno za postavitev diagnoze,
jakost bolečine je treba določiti za oceno učinka terapije in za spremljanje le-te,
merjenje bolečine je potrebno pri raziskavah o kontroli bolečine.
Kljub velikemu tehnološkemu napredku v medicini ostaja nezadostno zdravljenje še vedno velik problem. Obstajajo podatki, da je okrog 75 hospitaliziranih bolnikov preslabo analgeziranih. Zlasti sta pomembna dva faktorja, in sicer: nezadostno posvečanje pozornosti bolečini in pomanjkljiva dokumentacija o bolečini in o njeni terapiji. Žal ne obstajajo fiziološki ali vedenjski parametri, ki bi označevali le bolečino. »Poročanje bolnika samega«, oziroma izkušenih oseb, je očitno najboljši, najrealnejši indikator bolečine. V ta namen uporabljamo eno- in multidimenzionalne lestvice. Najpogosteje uporabljani enodimenzionalni lestvici sta VAS (vizualno-analogna lestvica) in lestvica obrazov. Največkrat preizkušena večdimenzionalna skala je McGill Pain Questionnaire (senzorni, afektivni in evaluativni vidik) (slika v Navodilih za vaje iz patološke fiziologije).

8. TERAPIJA BOLEČINE

1. Medikamentozna
2. Fizikalna
3. Psihološke metode (naučiti človeka živeti z bolečino)

Ad 1)
Medikamentozna terapija bolečine sloni predvsem na analgetikih, lokalnih anestetikih in psihofarmakih. Odvisna je od časovne komponente bolečine (akutna, kronična) ter ostalih lastnosti. Analgetiki so lahko neopioidnega tipa, ki na različne načine inhibirajo delovanje ciklooksigenaze, indirektno inhibirajo NMDA receptorje ipd. Imajo predvsem periferni učinek, možno je tudi delovanje v CŽS. Analgetiki opioidnega tipa delujejo predvsem na opioidne receptorje µ (morfin); kar sprememeni emocionalno in afektivno komponento bolečine (aktivacija dopaminergičnih nevronov, sproščanje dopamina iz nucleus accumbens), obenem pa povzroča analgezijo na spinalnem nivoju (sinaptična inhibicija: 1-2 nevron), supraspinalno (indirektna inhibicija sinaptičnega prenosa (1-2) preko aktivacije descendentnih modulatornih poti, inhibicije nevronalne aktivnosti v talamičnih jedrih, inhibicije povezav med temi jedri in možgansko skorjo). Lokalni anestetiki onemogočajo da bi prihajajoči akcijski potenciali (AP) depolarizirali membrano do te stopnje, da bi se AP širil. Transmisija je blokirana. Depolarizacijski val ni več sposoben toliko povečati prevodnost za Na+, da bi se AP širil. Vzrok je v blokadi napetostno odvisnega Na+ kanala, v visokih koncentracijah se blokirajo tudi K+ kanali.

Ad 2)
Fizikalne metode imajo delno direktna prijemališča, delno delujejo na refleksni osnovi. Mirovanje v večini primerov prepreči aktiviranje senzitiiziranih nociceptorjev z mehanskimi dražljaji. Razgibavanje zmanjšuje dolgoročno okvaro funkcije. Hlajenje koristi pri akutnih bolečinah, ko moramo povzročiti vazokonstrikcijo, ker vazodilatacija povzroča nastanek vnetja in pospeši metabolizem, kar direktno vpliva na nastanek bolečine. Ogrevanje obolelega mesta pomaga, v primeru, da je za nastanek bolečine kriva pomanjkljiva perfuzija tkiva. So še elektrostimulacija, TENS, akupunktura, ki slonijo na modulaciji nociceptivne transmisije in aktivaciji endogenih mehanizmov analgezije. Bistvo nevrokirurških posegov za lajšanje bolečine je v prekinitvi nociceptivne transmisije. Primera sta sprednje-stranska hordotomija (preprečimo sicer aferentni priliv iz kontralateralne strani, ipsilateralno nekrižano nitje lahko še prevaja vzburjenje iz nociceptorjev) in simpatikotomija, ki je v bistvu vzročna terapija bolečine pri refleksni simpatični distrofiji.