Guyton, 469
STANJA, KI POVZROČAJO PRETIRANE KRVAVITVE PRI LJUDEH

Krvavitve so lahko rezultat pomanjkanja kateregakoli od mnogih faktorjev strjevanja krvi. Preučeni so trije posebni tipi hemoragičnih diatez:
1. krvavenje, ki ga povzroča deficienca vitamina K
2. hemofilija
3. trombocitopenija (pomanjkanje trombocitov)

Znižan protrombin, faktor VII, faktor IX, in faktor X zaradi pomanjkanja vitamina K
Z nekaj izjemami se skoraj vsi faktorji krvnega strjevanja formirajo v jetrih. Tako lahko bolezni jeter kot so hepatitis, ciroza in akutna rumena atrofija povzroče hude motnje strjevanja, tako da se pri pacientu razvije tendenca krvavitve.
Drugi razlog za zmanjšanje sinteze krvnih faktorjev strjevanja je pomanjkanje vitamina K. Slednji je nujen za sintezo petih pomembnih faktorjev strjevanja: protrombina, faktorja VII, faktorja IX, faktorja X in proteina C. Vitamin K je kofaktor pri postranslacijski karboksilaciji mnogih proteinov in omenjenih faktorjev. Ob odsotnosti vitamina K lahko insuficienca teh faktorjev vodi do resne tendence h krvavitvam.
Vitamin K se nenehno sintetizira v intestinalnem traktu s pomočjo bakterij, zato se pomanjkanje vitamina K zelo redko pojavlja pri normalnih osebah zaradi njegove odsotnosti v dieti, razen pri novorojenčkih, preden vzpostavijo lastno bakterijsko floro v črevesu. Pri gastrointestinalnih boleznih se pomanjkanje vitamina K pogosto pojavlja kot rezultat slabe absorbcije maščob iz GITa, ker je vitamin K topen v maščobah in se običajno absorbira v kri skupaj z maščobami.
Eden najbolj prevalentnih vzrokov za pomanjkanje vitamina K je zmanjšana funkcija jeter izločanja žolča v GIT (kar se zgodi lahko kot rezultat obstrukcije žolčevodov ali pa jetrne bolezni), ker pomanjkanje žolča onemogoča zadostno prebavo in absorbcijo maščob in torej zniža tudi absorbcijo vitamina K. Tako jetrne bolezni pogosto povzročajo znižano produkcijo protrombina in drugih faktorjev zaradi slabe absorbcije vitamina K in tudi zaradi obolelih jetrnih celic. Zaradi tega se vitamin K injicira vsem pacientom z jetrnimi boleznimi ali obstrukcijo žolčevodov preden se začne kakršenkoli kirurški postopek. Če se vitamin K da pacientu 4 do 8 ur pred operacijo, pri čemer je vsaj polovica jetrnih parenhimalnih celic ohranilo normalno funkcijo, bo sintetiziranih dovolj faktorjev krvnega strjevanja, da bo to onemogočilo pretirano krvavenje med operacijo.

Hemofilija
Hemofilija je tendenca h krvavitvi, ki se pojavlja skoraj izključno pri moških pacientih. Pri 85 odstotkih jo povzroča pomanjkanje faktorja VIII - ta tip hemofilije se imenuje hemofilija A ali klasična hemofilija. V ZDA jo ima eden izmed 10000 moških. Drugih 15 odstotkov tako imenovanih hemofilikov, ima tendenco h krvavitvi zaradi pomanjkanja faktorja IX. Oba ta faktorja se prenašata genetsko na lokusu x kromosoma. Tako ženska skoraj nikoli ne bo imela hemofilije, saj bo vsaj eden izmed njenih dveh x kromosomov imel ustrezne gene. Če je eden izmed x kromosomov deficienten, bo prenašalka hemofilije in bo prenesla hemofilijo na polovico svojih moških potomcev in prenašalnost na polovico ženskih.
Lastnost krvavenja pri hemofiliji lahko ima različne oblike intenzivnosti, kar je odvisno od resnosti genetskega pomanjkanja. Krvavitev se običajno pojavi šele po travmi, vendar je stopnja travme, ki bo povzročila resno in podaljšano krvavitev, lahko tako blaga, da je komaj opazna. Krvavitev lahko traja celo tedne po ekstrakciji zoba.
Faktor VIII sestavljata dve komponenti, manjša je najpomembnejša pri intrinzični poti strjevanja in pomanjkanje te komponente faktorja VIII povzroči klasično hemofilijo. Druga bolezen diateze ima drugačne karakteristike, imenuje se von Willebrandova bolezen, in je rezultat manjkajoče večje komponente.
Kadar se pri osebi s klasično hemofilijo razvije hudo, podaljšano krvavenje, je skoraj edina terapija, ki je učinkovita, injeciranje čistega faktorja VIII. Slednji je zelo drag, njegova dostopnost pa je omejena, saj ga lahko pridobivamo le iz človeške krvi in zgolj v ekstremno majhnih količinah. Genski inžiniring pa se že trudi.

Trombocitopenija
Trombocitopenija pomeni prisotnost zelo majhnih količin trombocitov v cirkulaciji. Osebe s trombocitopenijo imajo tendenco h krvavenju, podobno kot hemofiliki, vendar se krvavitev običajno pojavi iz mnogih majhnih venil ali kapilar, kot pa iz velikih žil (=pri hemofiliji). Rezultat tega je, da se pojavljajo majhne pikčaste krvavitve prek vseh telesnih tkiv. Koža take osebe kaže mnoge majhne purpurne madeže, kar daje bolezni ime trombocitopenična purpura. Kot je bilo poudarjeno poprej, so trombociti posebno pomembni za reparacijo drobnih ruptur kapilar in majhnih žil.
Običajno se krvavitev ne pojavi, dokler število trombocitov ne pade pod 50.000 na mikroliter (norm. 150.000 do 300.000). Stanje pod 10.000 je pogosto letalno.
Tudi brez specifičnega štetja krvnih trombocitov lahko posumimo na trombocitopenijo, kadar se krvni strdek krvi osebe ne skrči, saj je skrčenje strdka, kot smo omenili, običajno odvisno od multiplih dodatnih koagulacijskih faktorjev iz velikega števila trombocitov, ujetih v fibrinsko mrežo strdka.
Večina ljudi s trombocitopenijo ima bolezen, poznano kot idiopatska trombocitopenija, kar pomeni trombocitopenija nepoznanega vzroka. V večini primerov so odkrili, da so se formirala specifična protitelesa in reagirajo proti samim trombocitom in jih uničujejo. Zgodi se, da to nastane zaradi transfuzije krvi drugih ljudi, običajno pa je to rezultat razvite avtoimunosti, vzrok česar ni znan.
Pacientu, ki krvavi 1 do 4 dni damo svežo polno kri - transfuzijo, ki vsebuje veliko število trombocitov. Tudi splenektomija je včasih v pomoč, saj včasih vodi k skoraj popolni ozdravitvi, saj vranica odstranjuje veliko število trombocitov, posebno poškodovane, iz krvi.



TROMBOEMBOLIČNA STANJA PRI LJUDEH

TROMBI IN EMBOLI. Abnormalni strdek, ki se pojavi v krvni žili, se imenuje trombus. Ko se je strdek razvil, lahko kontinuiran krvni pretok mimo strdka slednjega odlušči od njegovega mesta pritrditve in ga odnese, tako prosto plavajoči strdki se imenujejo emboli. Emboli običajno potujejo do ozke točke v cirkulaciji. Tako emboli, ki izvirajo iz velikih arterij ali na levi strani srca, običajno zamašijo majhne sistemske arterije ali ateriole v možganih, ledvicah ali drugje. Emboli, ki izvirajo iz venskega sistema in na desni strani srca plavajo v žile pljuč in povzroče pulmonarni arterijski embolizem.
VZROKI TROMBOEMBOLIČNIH STANJ. Vzroki tromboemboličnih stanj pri človeku so običajno dvolični:
1.Vsaka groba endotelijska površina žile - kot jo lahko povzroče ateroskleroza, infekcija ali travma - lahko inicira proces strjevanja.
2. Kri se navadno strjuje, kadar potuje zelo počasi skozi krvne žile, saj se vedno sintetizirajo majhne količine trombina in drugih prokoagulantnih faktorjev. Ti se običajno odstranijo s pomočjo makrofagov, predvsem Kupfferjevih celic v jetrih. Če kri teče prepočasi, se koncentracije prokoagulantov pogosto dovolj zvišajo, da inicirajo strjevanje, ko pa kri teče hitro, se ti faktoji hitro pomešajo z velkimi količinami krvi in so odstranjeni na poti skozi jetra.

VENSKA TROMBOZA (Harrison 1140 - l. knjiga)
Prisotnost trombusa v povrhnji ali globoki veni, združena z vnetnim odgovorom v žilni steni, se imenuje venska tromboza ali tromboflebitis. Trobos je sprva sestavljen pretežno iz trombocitov in fibrina. Eritrociti so dispergirani po fibrinu in trombus se širi v smeri krvnega pretoka. Vnetni odziv v žili je lahko minimalen ali okarakteriziran z granulocitno infiltracijo, izgubo endotelija in edemom.
Faktorje, ki predispozirajo venski trombozi, je prve opisal Virchow 1856 in vključujejo stazo, vaskularno poškodbo in hiperkoagulabilnost. Venska tromboza se lahko pojavi pri več kot 50 \% pacientov z otropedskimi kirurškimi postopki, posebno pri tistih, ki so vključevali kolk ali koleno, in pri 10-40 \% pacientov z abdominalnimi ali torakalnimi operacijami. Prevalenca tromboze je posebno visoka pri pacientih z rakom pankreasa, pljuč, genitourinarnega trakta, želodca in prsi. 10 do 20 \% pacientov z idiopatsko globoko vensko trombozo je kasneje imelo klinično očitno rakavo obolenje. Tveganje tromboze je povečano po travmi kot je npr. zlom hrbtenice, medenice, femurja ali tibie. Imobilizacija, ne glede na bolezen, je glavni vzrok venskih tromboz. Sem lahko štejemo tudi paciente z akutnim miokardnim infarktom ali kongestivno srčno boleznijo. Incidenca tromboze je povečana med nosečnostjo, posebno v tretjem tromesečju in v prvem mesecu po porodu, ter pri osebkih, ki jemljejo estrogen. ...

UPORABA t-PA ALI STREPTOKINAZE PRI ZDRAVLJENJU INTRAVASKULARNIH STRDKOV. Na voljo je t-PA s pomočjo genskega inženiringa. Ko jo dodamo direkto na trombozno področje preko katetra, je efektivna pri aktiviranju plazminogena v plazmin, kar raztaplja intravaskularne strdke. Kadar se jo uporabi v prvi uri po trombotski okluziji koronarke, se srce reši pred resno okužbo.
Druga substanca, ki podobno aktivira plazminogen v plazmin, je streptokinaza. Slednjo tvorijo nekateri tipi ß-hemolitičnih streptokokov in se uporablja s približno enakim uspehom kot t-PA pri raztapljanju strdkov koronarne arterije.

FEMORALNA TROMBOZA IN OBSEŽNI PULMONARNI EMBOLIZEM
Ker se strjevanje skoraj vedno pojavlja, ko je moten krvni pretok za več ur v katerikoli krvni žili telesa, imobilnost pacienta, priklenjenega na posteljo, in praksa podlaganja kolen z blazinami pogosto povzroče intravaskularno strjevanje zaradi staze krvi v eni ali več ih venah nog. Strdek raste, pretežno v smeri počasi premikajoče se krvi, včasih preraste celotno dolžino nožne vene in tu in tam celo v skupno iliakalno veno in veno cavo inferior. Potem, v enem od desetih primerov, se strdek odlepi od podlage in odleti prosto z venozno krvjo v desno stran srca, nato v pulmonarne arterije, kjer povzroči obsežne blokade - obsežni pulmonarni embolizem. Če je strdek dovolj velik, da zamaši obe pulmonarni arteriji, sledi takojšnja smrt. Če je blokirana le ena pulmonarna arterija ali manjša veja, smrt ni nujna, lahko pa embolizem vodi v smrt nekaj ur ali dni kasneje zaradi nadaljne rasti strdka v pulmonarnih žilah. t-PA terapija lahko reši življenje.

DISEMINIRANA INTRAVASKULARNA KOAGULACIJA
Včasih pride do aktivacije strjevalnih mehanizmov v obširnih področjih cirkulacije, kar povzroči stanje, imenovano diseminirana intravaskularna koagulacija. To je običajno rezultat prisotnosti velikih količin travmatiziranega ali nekrotizirajočega tkiva v telesu, kar sprošča velike količine tkivnih faktorjev v kri. To se posebno očitno dogaja pri septičnem šoku, pri katerem cirkulirajoča bakterija ali bakterijski toksini - posebno endotoksini - aktivirajo mehanizme strjevanja. Zamašitev majhnih perifernih žil močno zmanjša transport kisika in drugih hranil do tkiv - stanje, ki spominja na šok. Tudi zato je septični šok letalen za 85 odstotkov in več pacientov.
Čuden efekt diseminirane intravaskularne koagulacije je, da pacient pogosto začne krvaveti. Razlog zato je, da se odstrani toliko faktorjev strjevanja zaradi obširne koagulacije, da ostane premalo prokoagulantov za normalno hemostazo v preostali krvi.

ANITKOAGULANTI ZA KLINIČNO UPROABO
Pri nekaterih tromboemobličnih stanjih si želimo upočasniti koagulacijo. Različni atnikoagulanti so se razvili v ta namen. Najbolj uporabna klinično sta heparin in kumarini.

HEPARIN KOT INTRAVENOZNI ANTIKOAGULANT
Komercialni heparin se izloči iz mnogih različnih živalskih tkiv in pripravi v skoraj čisti obliki. Injekcija relativno majhne količine, okoli 0,5 do 1 miligram na kilogram telesne teže, bo povzročila povečanje časa nastanka krvenga strdka iz normalnega okoli 6 minut na 30 ali več minut. Sprememba se zgodi takoj, kar nemudoma omogoča upočasnjevanje nadaljnega razvoja tromboemobličnega stanja.
Delovanje heparina traja okoli 1,5 do 4 ure. Injiciran heparin se uniči z encimom v krvi - heparinazo.
Včasih se da preveč heparina in se pojavi resna kriza krvavitve. V teh primerih deluje protamin specifično kot antiheparin in mehanizem strjevanja se lahko vrne na normalo. Protamin se združi elektrostatično s heparinom in ga inaktivira, saj nosi močne pozitivne električne naboje, heparin pa močno negativne.

KUMARIN KOT ANTIKOAGULANT
Ko damo pacientu kumarin - npr. warfarin, padejo plazemske koncentracije faktorjev VII, IX in X, kar kaže na to, da ima warfarin potencialni depresijski efekt na formacijo teh komponent v jetrih. Warfarin povzroča ta efekt s kompeticijo z vitaminom K za reaktivna mesta v encimatskem procesu formacije protrombina in drugih treh krvnih faktorjev, kar blokira delovanje vitamina K.
Po administraciji efektivne doze warfarina, se aktivnost koagulantov v krvi zniža na okoli 50 \% v 12 urah in na 20 \% v 24 urah. Koagulacija se ne blokira takoj, marveč šele, ko se faktorji, prisotni v krvi, že porabijo. Normalna koagulacija se prične čez dan ali tri po terapiji.



ONEMOGOČANJE KRVNE KOAGULACIJE IZVEN TELESA
Četudi se kri, vzeta iz telesa in hranjena v stekleni epruveti, normalno strdi v šestih minutah, se kri, zbrana v silikoniziranih posodicah običajno ne strdi celo uro ali več. Razlog za zamudo - silikon onemogoča kontaktno aktivacijo trombocitov in faktorja XII, ki inicirata intrinzični mehanizem strjevanja. Nesilikonizirane površine kontaktno aktivacijo omogočajo in sledi razvoj strdkov.
Heparin se lahko uporablja tudi izven telesa kot antikoagulant. Posebno se ga uporablja pri kirurških postopkih, pri katerih mora kri preiti napravo srce-pljuča ali umente ledvice, ter se nato vrniti v organizem.
Različne substance, ki znižujejo nivo kalcijevih ionov v krvi, se lahko tudi uporabljajo. Topni oksalat, pomešan s krvjo, tvori precipitacijo kaclijevega oksalata iz plazme in pobere kalcij iz plazme.
Druge snovi, ki nevtralizirajo kalcij, so natrij, amoniak ali kalijev citrat. Citrat se kombinira s kalcijem v krvi, kar daje neioniziran kalcijev produkt, pomanjkanje ioniziranega kalcija pa onemogoči koagulacijo. Citratni antikoagulanti imajo pomembno prednost pred oksalati, saj je oksalat toksičen za telo, medtem ko se majhne količine citrata lahko injicirajo v telo. Po injekciji se citratni ion odstrani iz krvi v nekaj minutah preko jeter in se polimerizira v glukozo ali metabolizira direktno za energijo. 500 mililitrov krvi, ki smo ji s citratom onemogočili strjevanje, se lahko brez hujših posledic nemudoma injicira recipientu. Če so jetra okvarjena, ali pa se dajo večje količine citrirane krvi preveč hitro, se citratni ion ne odstrani dovolj hitro, nivo kalcija zelo pade, kar lahko povzroči tetanijo in smrt. Hipokalcemija poveča ekscitabilnost živčnih in mišičnih celic, kar rezultira v hipokalcemični tetaniji. Pri alkalozi se več kalcija veže na plazemske proteine, zato so pacienti z alkalozo bolj dovzetni za hipokalcemično tetanijo.

TESTI KRVNE KOAGULACIJE

ČAS KRVAVITVE
Če se urežemo v konico prsta ali ušesno mečico, traja krvavitev običajno od 1 do 6 minut. Čas je v veliki meri odvisen od globine rane in stopnje hiperemije na prstu v času testa. Pomanjkanje mnogih faktorjev strjevanja lahko podaljša čas krvavitve, vendar je ta posebno podaljšan pri pomanjkanju trombocitov.
ČAS STRJEVANJA
mnoge metode so razvite za določevanja časa strjevanja. Najbolj široko uporabljana je metoda zbiranja krvi v kemično čisto stekleno epruveto, ter nato prevrnemo epruveto vsakih 30 sekund, dokler kri ni strjena. S to metodo je normalno strjevanje od 6 do 10 minut.
Postopki, ki uprabljajo različne epruvete, so ločeni, da se čas strjevanja natančneje določi. Strjevanje je tudi odvisno od stanja stekla in celo od velikosti epruvete, zato je potrebna visoka stopnja standardizacije za točne rezultate. Tipično stanje, ki podaljšuje čas strjevanja, je hemofilija, čeprav je lahko krivec katerikoli izmed faktorjev intrinzične poti.
PROTROMBINSKI ČAS
Protrombinski čas daje indikacijo za totalno količino protrombina v krvi. Načini določanja protrombina so naslenji:
Krivi, odvzeti pacientu, se takoj doda oksalat, da se protrombin ne more spremeniti v trombin. Kasneje se presežek kalcijevih ionov in tkivnega faktorja pomeša s krvjo z oksalatom. Kalcij izniči delovanje oksalata in tkivni faktor aktivira reakcijo pretvorbe protrombina v trombin z ekstrinzično potjo. Čas, potreben za koagulacijo, je znan kot protrombinski čas. Normalni p. čas je okoli 12 sekund, vendar je to odvisno od postopka, ki ga uporabimo. V vsakem laboratoriju se krivulja protrombina določi posebej.