1. ZGRADBA IN FUNKCIJA NADLEDVIČNICE V NORMALNIH RAZMERAH

1.1. ZGRADBA NADLEDVIČNE ŽLEZE

Nadledvično žlezo delimo na dva dela – skorjo (korteks) in sredico (medulo) , ki sta si različni tako po anatomiji kot tudi po funkciji.

Skorja nadledvične žleze:
Na njej si od zunanje plasti proti sredici sledijo tri plasti:
1. klobčičasta plast (zona glomerulosa) → izloča mineralokortikoide (aldosteron)
2. snopičasta plast (zona fasciculata)→izloča glukokortikoide in androgene
3. mrežasta plast (zona reticularis)→ prav tako izloča glukokortikoide in androgene

V skorji se iz holesterola kot izhodne spojine sintetizirajo različni steroidni hormoni, ki jih delimo na tri skupine: glukokortikoidi, mineralokortikoidi in androgeni.

1.2. DELOVANJE IN URAVNAVANJE IZLOČANJA HORMONOV SKORJE NADLEDVIČNICE

Ti hormoni dosežejo svoj učinek tako da:
- difundirajo iz krvi v vse celice
- vežejo se na receptorje = protein, ki se nahaja v citoplazmi in /ali jedru tarčne celice. Receptor je specifičen in selektiven. Sestavljen je iz treh predelov: prvi predel služi za vezavo hormona, drugi predel je konservativen in določa vezavo na DNK, tretji predel pa je variabilen in služi za interakcijo z drugimi transkripcijskimi faktorji.
- hormon-receptor kompleks se nato veže na specifične hormonsko odzivne dele DNK, ki so specifične DNK sekvence v promotorju genov in jih aktivirajo tako, da z njimi interagirajo.
- priključijo se še drugi transkripcijski faktorji, ki se vežejo na promotor in transkripcija tarčnega gena se tako lahko pospeši ali pa tudi upočasni.

1.2.1. Glukokortikoidi (kortizol, kortikosteron)

Sintetizirajo se iz holesterola v skorji nadledvične žleze v zoni fascikulati in retikularis. Najpomembnejši med njimi je kortizol. Njegovo produkcijo pospešuje ACTH, ki se izloča iz sprednjega dela hipofize (adenohipofize) kot odgovor na CRH, ki se sprošča iz hipotalamusa. Os hipotalamus–hipofiza- nadledvičnica se aktivira v stresu, to je pri odzivu endokrinega sistema na razne dejavnike, ki jih organizem prepozna kot stresne (okužba, zastrupitev, mraz, vročina, emocije,...). Izločanje glukokortikoidov ima cirkadiani ritem (zjutraj je kortizolova negativna povratna zveza manj učinkovita, kar ima za posledico visoko raven kortizola, zvečer pa je ravno obratno).

Funkcija glukokortikoidov v organizmu:

a) Presnova: Kortizol vpliva na metabolizem ogljikovih hidratov: pomaga vzdrževati normalno koncentracijo krvne glukoze med stradanjem tako, da stimulira glikogenolizo, glukoneogenezo in zavira delovanje insulina. Pomaga pri hitrejši razgradnji mišičnih proteinov in stimulira lipolizo ter tako pomaga zagotoviti substrate za glukoneogenezo.
b) Imunski sistem: Glukokortikoidi delujejo imunosupresivno in protivnetno. Inhibirajo produkcijo protiteles tako, da znižajo število limfocitov, inhibirajo rast limfatičnega tkiva in imajo vpliv na celoten celični in humoralni odziv. Inhibirajo fosfolipazo A2 in tako zmanjšajo sintezo levkotrienov, kot tudi cikličnih endoperoksidov: prostaciklinov, prostaglandinov in tromboksanov.
c) Ostali učinki: Zavira izločanje hipofiznih hormonov: ACTH, LH, FSH, TSH in GH. Inhibira nastajanje kostnine in pospešuje njeno resorpcijo. Na gastrointestinalni sistem deluje tako, da spodbuja izločanje želodčne kisline. Na živčni sistem pa deluje tako, da vpliva na obnašanje in na kognitivno funkcijo. V višjih koncentracijah ima kortizol tudi mineralokortikoidne učinke: zviša plazemski natrij, zniža pa plazemski koncentraciji kalija in vodikovega iona. Na izločanje Na+ in vode vpliva tudi tako, da inhibira izločanje ADH in zmanjšuje učinke atrijskega natriuretičnega peptida.
Pri moških deluje na razvoj genitalij, pri ženskah pa uravnava libido in razvoj sramnih dlak.

Prenos glukokortikoidov po krvi:
V plazmi je 95 kortizola vezanega na beljakovine (to je neaktivna oblika), 5 pa ga je v prosti obliki (le v prosti obliki so hormoni aktivni). 80 glukokortikoidov je vezanih na CBG (cortisol binding pritein), 15 pa na albumin.

Glukokortikoide na široko uporabljajo tudi v terapevtske namene:
- Za zdravljenje avtoimunih bolezni in revmatoidnega artritisa.
- Da preprečijo zavrnitev transplantiranega organa
- Za nadzorovanje astme


1.2.2. Mineralokortikoidi

Ime so dobili po vplivu na metabolizem mineralov. Najpomembnejši med njimi je aldosteron. Sintetizirajo se iz holesterola v zoni glomerulosi.

Funkcija mineralokortikoidov v organizmu in uravnavanje njihovega izločanja:

Izločanje aldosterona je uravnavano primarno z renin-angiotenzin sistemom, lahko pa izločanje uravnavajo tudi hipofizni ACTH in plazemski elektroliti Na+ in K+.
a) Uravnavanje z renin-angotenzin sistemom: Ta vrsta uravnavanja deluje po načelu negativne povratne zanke. Renin je proteolitični encim, ki nastane iz večjega proteina prorenina. Renin izločajo jukstaglomerularne celice kot odgovor na spremembe v ledvičnem perfuzijskem pritisku. Ko renin vstopi v krvni obtok deluje na angoitenzinogen, ki se sintetizira v jetrih, ter ga spremeni v angiotenzin I. V pljučih in drugod angiotenzin-converting encim (ACE) pretvori angiotenzin I v angiotenzin II, ta pa se nato veže na membranske receptorje celic zone glomeruloze ter stimulira sintezo in izločanje aldosterona. Posledica: zvečano izločanje K+ ter zadrževanje Na+ in vode kar vodi v povečanje volumna plazme.
b) Uravnavanje z ACTH: poveča izločanje mineralokortikoidov, vendar je potrebna večja koncentracija kot pri glukokortikoidih. Vpliv ACTH je prehoden in četudi ostane ACTH povišan, pade nivo mineralokortikoidov po 48 urah na normalno raven.
c) Uravnavanje s plazemskimi elektroliti: zvišanje konc. K+ oziroma znižanje konc. Na+ stimulira izločanje aldosterona, obratno stanje pa inhibira njegovo izločanje. Znižan nivo Na+ zviša afiniteto in število receptorjev za angiotenzin II v celicah ledvične skorje.

Tarčne celice mineralokortikoidov so v ledvicah, debelem črevesu, dvanajstniku, žlezah slinavkah in znojnicah. V distalnih ledvičnih tubulih in zbiralcih aldosteron vpliva na izmenjavo Na+ za K+ in H+, kar povzroči zadrževanje Na+, diurezo K+ in bolj kisel urin. Vpliva tudi na reabsorbcijo Na+ iz črevesne vsebine, sline in znoja.

Prenos mineralokortikoidov po krvi:
V krvi se lahko veže na albumin ali pa na aldosteron-binding protein (ABP). Normalna povprečna koncentracija aldosterona v plazmi je 0.006μg/dL (0.17 nmol/L). Prostega (nevezanega) je 30-40.

1.2.3. Spolni hormoni

Skorja nadledvičnice izloča tudi androgene, predvsem androstendion in dehidroepiandrostendion, ki se v perifernih tkivih lahko spremenijo v učinkovitejše androgene kot je testosteron. Pri spolno zrelih moških je izvor tega hormona prek skorje nadledvičnice veliko manjši kot v modih in ima tako manjšo fiziološko vrednost. Ob hiperfunkciji nadledvične žleze pa lahko pride do predčasne pubertete pri mladih dečkih. Do motenj pride tudi ob hipofunkciji skorje nadledvičnice (glej dalje).

Pri ženskah je suprarenalni korteks glavni izvor androgenov. Njihova hipersekrecija lahko povzroči maskulinizacijo predpubertetnih deklet, poraščenost po moškem tipu in zakasnitev menstruacije.

2. PATOFIZIOLOGIJA NEKATERIH MOTENJ SKORJE NADLEDVIČNICE

2.1. CUSHINGOV SINDROM (CS)

Je patološko stanje, ki je posledica kronične izpostavljenosti velikim količinam glukokortikoidov v krvi.

2.1.1. Razdelitev in vzroki

CS se lahko pojavi spontano (neiatrogeni) ali pa je posledica dalj časa trajajoče terapije z glukokortikoidi (iatrogeni CS). Incidenca spontanega CS je približno 2-4 primeri/milijon ljudi. Pri ženskah je bolezen 9-krat pogostejša kot pri moških.

Glavni vzroki CS

Neiatrogeni Iatrogeni
- terapija z eksogenimi
Od ACTH odvisni Od ACTH neodvisi glukokortikoidi


Cushingova Ektopični Ektopični Adrenokortikalni Adrenalna
Bolezen ACTH sindrom CRH sindrom tumor hiperplazija


Od ACTH odvisni vzroki CS:

Cushingova bolezen
Je najpogostejši vzrok neiatrogene oblike hiperkortizolizma. Več kot 90 bolnikov ima adenom adenohipofize, s prekomernim izločanjem ACTH. Manj pogost vzrok je difuzna hiperplazija hipofiznih kortikotropnih celic (zaradi  CRH). Posledica je bilateralna hiperplazija skorje nadledvičnice. Hipersekrecija ACTH je občasna, slučajna , ni normalnega dnevnega ritma izločanja ACTH in kortizola. V povprečju je koncentracija ACTH in kortizola nekoliko nad normalo. Značilna je preobčutljivost adenomnih celic hipofize na CRH ( ACTH  kortizol). Tumorske celice se sicer še odzivajo na glukokortikoide, vendar je negativna povratna zveza oslabljena. Inhibicija izločanja ACTH in kortizola z eksogenimi glukokortikoidi (deksametazon) je tako nepopolna. Zaradi hiperkortizolizma tudi ni normalnega odgovora hipofize in skorje na stres, onemogočena pa je tudi normalna hipotalamična in hipofizna funkcija (TSH,RH,GnRH).
Terapija: odstranitev adenoma.

Ektopični ACTH sindrom
Nehipofizni tumor sintetizira in izloča aktivni ACTH ali ACTH-ju podoben peptid. Najpogosteje gre za drobnocelični karcinom pljuč in bronhijev (incidenca pri moških je večja!). Posledica prekomernega izločanja ektopičnega ACTH je obojestranska hiperplazija adrenalne skorje   kortizola   CRH iz hipotalamusa in  ACTH iz hipofize.
Prekomerno izločanje ACTH in kortizola je občasno, slučajno, kvantitativno večje kot pri Cushingovi bolezni. Za razliko od Cushingove bolezni, kjer je odziv na eksogene glukokortikoide (čeravno oslabljen) še prisoten, ektopično izločanje ACTH ni več inhibirano z eksogenim glukokortikoidom.

Ektopični CRH sindrom
Je zelo redek vzrok CS, večinoma povezan z bronhialnim karcinomom. V tem primeru najdemo  CRH v plazmi, visoka konc. deksametazona inhibira izločanje ACTH- za razliko od ektopičnega ACTH sindroma!

Od ACTH neodvisni vzroki CS:

Adrenokortikalni tumorji
Gre za adenome in karcinome, ki nastanejo v sami skorji nadledvičnice in izločajo kortizol avtonomno. Adenomi so običajno veliki do 6cm, karcinomi pa so večji (do nekaj kg!), pogosto jih tipamo. So visoko maligni in metastazirajo preko adrenalne kapsule in žil v ledvica, retroperitoneum, jetra in pljuča. Hiperkortikolizem povzroči CRH  ACTH atrofijo zdravega dela skorje nadledvičnice. Pri adenomih so ugotovili mutacije na ravni receptorjev za kortikotropne faktorje, ki se izražajo kot prekomeren oziroma aktivirajoči odziv na te faktorje. Deksametazon  ACTH v plazmi, ne zniža pa konc. glukokortikoidov.

Adrenalna hiperplazija
- mikronodularna: več majhnih, pigmentiranih, ponavadi obojestranskih adenomov.
- makronodularna: izrazita, navadno obojestransko povečane skorje ACTH v plazmi, deksametazon ne zniža konc. glukokortikoidov.

2.1.2. Diagnostični postopek:





























2.1.3. Klinična slika

1. METABOLIZEM
- Steroidni diabetes:
Prebitek glukokortikoidov po različnih poteh vodi v steroidni diabetes. Pri 10 – 15 pacientov se pojavi hiperglikemija na tešče, postprandialna hiperglikemija in glukozurija pa sta še pogostejši. Večina bolnikov ima sekundarno hiperinsulinemijo in nenormalen OGTT.
V jetrih se poveča sinteza glikogena in ketonskih teles, poleg tega pa prebitek kortizola vzpodbuja tudi sintezo glukoze iz AK, sproščenih s proteolizo. Povečana jetrna glukoneogeneza poteka zaradi stimulacije encimov glukoza -6-fosfataze in fosfoenolpiruvatne karboksikinaze.
Kortizol je antagonist insulina in zavira periferno porabo glukoze, verjetno z inhibicijo njene fosforilacije. Glukozna intoleranca in hiperglikemija se kažeta kot žeja in poliurija. 10 – 15 bolnikov s Cushingovim sindromom ima diabetes mellitus, ki se kaže kot rezistenca na inzulin, ketoza in hiperlipidemija, redkeje tudi kot acidoza in mikrovaskularni zapleti.

- Debelost in redistribucija telesne maščobe:
Je najbolj očiten znak Cushingovega sindroma, povečanje teže je pogosto tudi prvi znak. Debelost je centralizirana, okončine pa so relativno tanke. Maščoba se kopiči na obrazu, vratu, trupu in trebuhu – dobimo značilen facies lunata, bivolji vrat, supraklavikularne maščobne blazinice, debel trup in abdominalne strije. Maščoba se nahaja podkožno in intraabdominalno okoli visceralnih organov (obstaja razlaga, da je v tem predelu več insulina, inzulinska rezistenca pa je manjša kot na periferiji; tako dobimo na periferiji prevlado lipolitičnih učinkov glukokortikoidov, bolj centralno pa, ob povečanem apetitu prevlado lipogenetičnih učinkov inzulina).

2. MIŠICE
Pri kroničnem prebitku kortizola se zaradi povečane proteolize zmanjšata mišična masa in sinteza proteinov, pojavi pa se inzulinska rezistenca zaradi post-inzulinreceptorskega defekta. Pri 60 bolnikov z hiperkortizolizmom se pojavi oslabitev proksimalnih mišic, kar se kaže kot npr. težja hoja po stopnicah, nezmožnost vstati s postelje brez pomoči rok ipd. Pojav se imenuje steroidna miopatija.

3. VNETNI ODZIV
Prebitek glukokortikoidov spremeni normalen vnetni odziv, saj je inhibirana fosfolipaza A2, ki sprošča arahidonsko kislino iz tkivnih fosfolipidov. Tako se zmanjša tvorba levkotrienov, ki so pomembni vnetni mediatorji, pa tudi tromboksanov, prostaglandinov in prostaciklinov. Glukokortikoidi stabilizirajo lizosomske membrane in upočasnijo sproščanje IL-1 iz granulocitov. Zavrta je sinteza protiteles ter akumulacija in migracija polimorfonuklearcev na mesto vnetja. Zmanjša se aktivnost fibroblastov, kar vse vodi v okvarjeno celično imunost.
Bolniki s hiperkortizolizmom imajo zmanjšano število limfocitov T CD4+ in povečano število
limfocitov T CD8+. Zmanjšana je aktivnost naravnih celic ubijalk. Presežek glukokortikoidov
zmanjšuje tudi alergične odzive, saj zmanjšajo sproščanje histamina.

4. VPLIV GLUKOKORTIKOIDOV NA KOSTI
Povečana produkcija glukokortikoidov inhibira sintezo kostnine in pospešuje njeno resorpcijo. Glukokortikoidi neposredno inhibirajo sintezo kostnine tako, da zmanjšajo proliferacijo osteoblastov in sintezo RNA, proteinov, kolagena in hialuronske kisline. Glukokortikoidi sicer zmanjšajo hitrost nastajanja osteoklastov iz progenitornih celic, vendar neposredno vzpodbujajo osteoklaste k osteolizi, Tako se poveča izločanje hidroksiprolina z urinom, kar je marker za katabolizem beljakovin.
Prebitek glukokortikoidov zmanjša intestinalno absorpcijo Ca2+ in poveča njegovo izločanje z urinom, kar vodi do negativne bilance kalcija. Zmanjša se tudi učinek vitamina D v tankem črevesu in ledvičnih tubulih, prav tako se inhibira hidroksilacija vitamina D v jetrih. Pride do sekundarnega porasta sekrecije PTH, kar pospeši resorpcijo kostnine. Zaradi hiperkalcijurije, do katere lahko pride v takih razmerah , se pri 15 bolnikov pojavijo ledvični kamni. Glukokortikoidi zmanjšujejo tudi tubulno reabsorpcijo fosfata. Osteoporoza kot končna posledica povečanega delovanja glukokortikoidov je prisotna pri večini pacientov.

5. KRI
Krvna slika je večinoma normalna (Hb, Ht, število eritrocitov in levkocitov), prav tako serumski elektroliti. Hipokalemična metabolna alkaloza se lahko pojavi kot rezultat hipersekrecije mineralokortikoidov pri bolnikih z ektopičnim ACTH sindromom ali adrenokortikalnim adenomom.

6. GONADNA DISFUNKCIJA
Se pojavi zaradi povečane sekrecije adrenalnih androgenov (ženske) in kortizola (moški in ženske). Pri ženskah pred menopavzo pride do prekomerne poraščenosti, aken in neplodnosti. Hiperkortizolizem povzroča zmanjšano izločanje GnRH iz hipotalamusa, zato je zmanjšana sekrecija FSH in LH iz hipofize. Pri ženskah se pojavi neredna menstruacija, amenoreja, oligomenoreja ali polimenoreja. Pri moških pride do zmanjšanja sekrecije testosterona iz testisov, posledično se zmanjša libido, izpadajo telesne dlake, testisi atrofirajo, pojavi se impotenca.

7. MENTALNI SIMPTOMI
Preveč glukokortikoidov privede do evforije, zvečanega apetita, razdražljivosti, čustvene labilnosti in zmanjšanega libida. Veliko pacientov poroča o oslabelih kognitivnih funkcijah s slabšo koncentracijo, spominom, motnjami spanja in zgodnjim prebujanjem. Pri 51 – 81 bolnikov se pojavijo: manično depresivna psihoza, anksioznost, psihoze s halucinacijami, paranoja, hiperkinetično obnašanje. Patogeneza teh motenj še ni popolnoma pojasnjena.

8. MOTNJE RASTI
Pri otrocih je inhibirana rast; delno zaradi direktne inhibicije tvorbe kostnine, delno zaradi zmanjšane sekrecije rastnega hormona in TSH ter zmanjšane produkcije somatomedinov. Glukokortikoidi inhibirajo tudi nastanek mukopolisaharidov, zaradi česar je manj organskega kostnega matriksa, upočasnjena pa je tudi epifizna rast kosti.

9. MOTNJE VIDA
Dolgotrajno zvišana koncentracija glukokortikoidov lahko nekoliko zviša intraokularni tlak, kar vodi do glavkoma. Morda povzroča nabrekanje kolagenskih vlaken v trabekularnem mrežju, kar ovira drenažo prekatne vodke. Lahko se pojavi posteriorna subkapsularna katarakta (siva mrena). Približno polovica pacientov razvije eksoftalmus, ki je pogosto asimptomatski. 40 pacientov z makroadenomom hipofize ima zaradi pritiska na optično hiazmo izpade vidnega polja.

10. SPREMEMBE NA KOŽI
Prebitek glukokortikoidov inhibira fibroblaste, kar vodi do zmanjšane sinteze kolagena in vezivnega tkiva. Spremembe se kažejo kot tanjšanje kože, abdominalne strije (pojavijo se zaradi nalaganja maščevja v podkožju, kar kožo razteza), pogoste poškodbe, slabo celjenje ran in pogoste kožne infekcije. Koža na otip postane podobna cigaretnemu papirju. Na obrazu se okrog ust pojavijo majhne folikularne papile z rdečino in rozacei podoben izpuščaj.; vidne postanejo razširjene kapilare, pojavijo se tudi akne zaradi androgenih učinkov. Acanthosis nigricans se imenuje temna, mehka, obrobno nagubana koža z drobnimi papilami, ki se pojavi v pregibnih predelih (pod dojkami, koleni, v dimljah). Akantoza je posledica dveh sprememb v ekstracelularnem matriksu: zmanjšane viskoznosti zaradi spremembe sestave GAG in nenormalnega odlaganja ekstracelularnega matriksa v papile, ki se bočijo iz dermisa. Pri 80 pacientk se pojavi prekomerna poraščenost po obrazu, prsih, trebuhu in nogah zaradi povečanega izločanja adrenalnega androgena.


2.2 ADRENOKORTIKALNA INSUFICIENCA

Adrenokortikalna insuficienca pomeni zmanjšano izločanje kortizola iz skorje nadledvične žleze.

2.2.1 Razdelitev in vzroki

Glavna vzroka sta :

a) porušena zgradba ali disfunkcija skorje nadledvične žleze – govorimo o primarni adrenokortikalni insuficienci
b) zmanjšano izločanje ACTH iz adenohipofize – govorimo o sekundarni adrenokortikalni insuficienci

Zmanjšano izločanje kortizola je lahko posledica prirojene napake encima, ki je udeležen v metabolizmu kortizola ali pa zdravljenja z različnimi zdravili.

Primarna adrenokortikalna insuficienca = Addisonova bolezen
V 80 primerov je posledica avtoimunega uničenja skorje nadledvične žleze, v skoraj 20 pa je vzrok adrenalna tuberkuloza.
Bolezen je redka, pojavlja se pri 39 – 60 primerih / milijon ljudi, najpogosteje med 30-im in 50-im letom, pogosteje pri ženskah. Poleg prej navedenih glavnih vzrokov lahko bistveno redkeje pride do disfunkcije še zaradi naslednjih vzrokov:
• Obojestranska adrenalna hemoragija: pri otrocih povezana s septikemijo (Waterhouse – Friderichsenov sindrom), pri odraslih pa posledica antikoagulantne terapije, sepse, tromboze suprarenalnih ven, travme…
• Adrenalne metastaze: izhajajo iz karcinomov pljuč, dojk, želodca, melanoma ali limfoma.
• AIDS: adrenalna insuficienca se pojavi v kasnejši fazi okužbe s HIV-om, žlezi prizadene oportunistična infekcija, na metabolizem in izločanje steroidnih hormonov vplivajo tudi zdravila.
• Družinska glukokortikoidna insuficienca: redka avtosomna recesivna bolezen, ki povzroči neodzivnost žleze na ACTH.
• Adrenolevkodistrofija: na kromosom X-vezano obolenje povzroči insuficienco adrenalke in demielinizacijo živčnega sistema.

Klinično se Addisonova bolezen pojavi šele takrat, ko je uničenega 90 parenhima. Pride do zmanjšanja rezerv glukokortikoidov, bazalna sekrecija je ohranjena, vendar pa v stresnih situacijah ne pride do povečanega izločanja hormonov. Z nadaljnjimi izgubami adrenalnega parenhima se zmanjša tudi bazalna sekrecija gluko- in mineralokortikoidov, kar se klinično pokaže kot kronična adrenalna insuficienca. Zaradi zmanjšane koncentracije kortizola v krvi se poveča izločanje in koncentracija ACTH v krvi.

Sekundarna adrenokortikalna insuficienca
Zaradi kronične eksogene terapije z glukokortikoidi pride do pomanjkanja ACTH.
Podaljšana terapija (preko 4 – 5 tednov) povzroči supresijo na ravni hipofize in hipotalamusa in posledično zmanjšano izločanje CRH, ACTH in endogenega kortizola. Če zdravljenje na hitro prekinemo, se hipofiza in hipotalamus ne moreta več normalno odzvati na znižano koncentracijo glukokortikoidov v krvi; pojavijo se lahko simptomi in znaki kronične insuficience, če pa pride do stresnih pogojev pa tudi akutna adrenalna kriza. Največji problem postane pomanjkanje ACTH, ki vodi v zmanjšano sekrecijo kortizola in androgenov, medtem ko ostane izločanje aldosterona ponavadi nespremenjeno. Zmanjša se tudi odzivnost ACTH na stres in izločanje adrenalnega kortizola ne stimulira niti eksogeni ACTH.

2.2.2. Diagnostični postopek:




























2.2.3. Klinična slika

Splošni simptomi: šibkost, utrujenost, letargija, anoreksija, slabost, občasno bruhanje, abdominalni krči, hipotenzija, lahko pride tudi do hipoglikemije zaradi nezadostne glukoneogeneze npr. v stanju akutne adrenalne krize ( bazalna sekrecija glukokortikoidov je sicer normalna, vendar pa se pri odzivu na stres ne poveča; nadaljnja izguba tkiva skorje pa prizadene tudi bazalno izločanje). Ugotovimo tudi hiponatremijo, lahko hiperkalijemijo, normocitno anemijo in limfocitozo.
Pri primarni insuficienci pride lahko do hiperpigmentacije kože in sluznic, pri sekundarni pa tega ni, možne so pa artralgije (bolečine v sklepih) in mialgije (bolečine v mišicah).




Primarna adrenokortikalna insuficienca
Značilna je nižja vrednost oz. celo odsotnost kortizola, kar prek negativne povratne zanke vodi v hipersekrecijo ACTH, ki ima tudi MSH (melanocite stimulirajoči hormon, ki nastane iz istega prekurzorja kot ACTH - proopiomelanokortina) delovanje in to povzroča hiperpigmentacijo kože, prsnih bradavic, ćlenkov, komolca, kolen, dlesni…
Hipoaldosteronizem
Posledica je renalna izguba Na+ in retencija K+, kar povzroči hipovolemijo in hiperkalijemijo. Zaradi hipovolemije zaznamo v krvi višjo koncentracijo sečnine, hipotenzijo, znižano hitrost glomerulne filtracije, pride pa tudi do povišane sekrecije ADH. To pa lahko včasih pomeni nezmožnost izločanja večjih količin vode in pride do t.i. »zastrupitve z vodo«. To se lahko pokaže, če dajo takim pacientom infuzijo glukoze, ki se metabolizira in sprosti se prosta voda, ki še dodatno razredči plazmo. To pripelje do osmotskega gradienta med plazmo in celicami. To se zgodi tudi v hipotalamičnem termoregulacijskem centru, zato začnejo te celice otekati in postanejo funkcijsko nezadostne, zaradi česar pride do vročine (t.i. »glukozna vročina«).

V 90 primerov adrenokortikalne insuficience pride do hipotenzije, ortostatskih simptomov ter občasnih sinkop.
- Hiperkalijemija povzroča srčne aritmije, ki so lahko letalne.
- Ob stresu pride lahko zaradi pomanjkanja glukokortikoidov do refraktornega šoka: gladke mišice žil imajo nižjo odzivnost na noradrenalin in adrenalin in zato pride do dilatacije kapilar in višje permeabilnosti; to pa še poslabša hipovolemijo in vodi v žilni kolaps.
- Nižja raven kortizola povzroči izgubo apetita, znižano telesno težo (tudi do 15 kg ali več); pogosta sta slabost, bruhanje, diareja pa je bolj redka.
Vsi ti simptomi se v akutni adrenalni krizi še poslabšajo.
- Pri ženskah pride zaradi nižje sekrecije adrenalnih androgenov do izpadanja sramnih in pazdušnih dlak, pogosta je amenoreja (predvsem ob sočasni izgubi telesne teže), zmanjšan libido, zakasnela puberteta pri mladostnikih in pri moških impotenca ter zmanjšani testisi; pogosti so tudi glavoboli.

Sekundarna adrenokortikalna insuficienca
Primarni problem je pomanjkanje ACTH, kar vodi v zmanjšanje sekrecije kortizola in androgenov, izločanje aldosterona pa je ohranjeno. Ponavadi zato ni tipičnih kliničnih znakov izgube mineralokortikoidnih učinkov (ni izgub vode, dehidracije, hipotenzije, elektrolitskih anomalij), lahko pa pride do hiponatrijemije zaradi nezmožnosti izločanja vode, in take hiponatrijemije ponavadi ne spremlja hiperkalijemija.


2.3. HIPERALDOSTERONIZEM

Pri hiperaldosteronizmu gre za prekomerno nastajanje oziroma učinkovanje mineralokortikoidov v organizmu.

2.3.1. Razdelitev in vzroki:

Primarni hiperaldosteronizem (Connov sindrom)
Nastane zaradi prekomerne sekrecije aldosterona iz skorje nadledvičnice. Je redek in je pogosto posledica hipersekrecije tumorja (običajno unilaterarenega adenoma) v skorji nadledvičnice. V ostalih primerih pa je posledica bilaterarna hiperplazija zone glomeruloze. Redkejši so adrenokortikalni karcinomi, med katerimi so še posebej redki taki, ki secernirajo le aldosteron. Poznamo tudi družinski hiperaldosteronizem. Tip 1 je posledica genske translokacije regulatornih elementov za sintezo 11hidroksilaze, ki je udeležena v sintezi aldosterona. ACTH tako stimulira poleg nastajanja glukokortikoidov tudi mineralokortikoide. To bolezen se zato zdravi z dodajanjen dexametazona, ki inhibira izločanje ACTH in s tem tudi aldosterona. Tip 2 se deduje avtosomno dominanto, zanj pa je značilna adrenokortikalna hiperplazija ali pa adenom s hipersekrecijo aldosterona. Zaradi drugačnega izvora in nastanka ta tip ni možno zdraviti z zaviralci izločanja ACTH (dexametazonom).
Količino aldosterona v krvi do neke mere še nadzoruje tudi ACTH. Pri kroničnem aldosteronizmu pride do povečanja volumna plazme, kar zaznajo ledvice in zavrejo izločanje renina, zato je njegova plazemska koncentracija nizka.

Sekundarni hiperaldosteronizem
Ta oblika je pogosta in je posledica prekomernega izločanja renina, pri čemer pa prav tako pride do prekomernega izločanja aldosterona. Visoko izločanje renina iz juxtaglomerularnega aparata v ledvicah je lahko posledica ledvične ishemije (stenoza renalne arterije, srčno popuščanje, nefrotični sindrom, prekomerna raba diuretikov, izgube natrija), hiperplazije juxtaglomerulnega aparata (Barterjev sindrom) in renin-secernirajočih tumorjev. Patološko v zoni glomerulozi običajno ni vidnih sprememb lahko pa pride do njene hiperplazije.
Za razliko od primarne oblike hiperaldosteronizma pa pride tu poleg povečanega izločanja aldosterona tudi do povečane plazemske koncentracije renina.

2.3.2. Diagnostični postopek

Primarni hiperaldosteronizem
Nanj lahko sklepamo, ko najdemo hipokalijemijo pri nezdravljenih pacientih s hipertenzijo. Ugotavljanje prisotnosti hiperaldosteronizma najlaže potrdimo z preverjanjem plazemske koncentracije K+. Vendar pa lahko majhen vnos Na+ z zmanjšano izgubo K+ zamaskira celotno pomanjkanje K+. Če smo potrdili hipokalijemijo, je v naslednjem koraku potrebno preveriti sistema renin-angiotenzin in sicer z merjenjem plazemske koncentracije renina. Če je njegova koncentracija nizka, to najverjeteje kaže na primarni hiperaldosteronizem, če pa je koncentracija renina normala ali visoka, je primarni hiperaldosteronizem malo verjeten in je treba sklepati o vzrokih za sekundarno obliko.
Naslednja stopnja je merjenje 24-urnega aldosterona v urinu in koncentracije aldosterona v krvi in to v razmerah, ko je vnos Na+ vsaj 120 mE na dan. Izločanje aldosterona z urinom je pri primarnem hiperaldosteronizmu v takih razmerah večje od normale. Merjenje plazemske koncentracije aldosterona pomaga pri razlikovanju ledvičnega adenoma od hiperplazije, kar je pomembno pri poteku nadaljnega zdravljenja (prvega se kirurško odstrani, drugega pa ne).

Sekundarni hiperaldosteronizem
Pacienti s to obliko, ki je lahko posledica renalne arterijske stenoze ali pa kronične ledvične bolezni, prav tako kažejo povišano koncentracijo aldosterona v plazmi, vendar pa imajo za razliko od primarne oblike povišano tudi plazemsko koncentracijo renina.

2.3.3. Klinični znaki

Glavni posledici hipersekrecije aldosterona sta zadrževanje Na+ in prekomerna izguba K+ ter H+. Povečano zadrževanje Na+ je posledica njegove reabsorbcije v distalnih tubulih in zbiralcu v ledvicah, kar hkrati tudi povzroči povečanje ekstracelularne tekočine in s tem dvig krvnega tlaka ter padec hematokrita. Ko pa povečanje ekstracelularne tekočine doseže določeno točko, se začne Na+ z urinom izločati. To imenujemo fenomen pobega (“escape phenomenon”) in je verjetno posledica izločanja ANP (atrijski natriuretični peptid). Zato taki bolniki niso edematozni in nimajo hipernatrijemije. ANP pa ne deluje v distalnih tubulih, kjer zaradi hipersekrecije aldosterona, še vedno poteka izmenjava Na+ za K+ in H+, kar povzroči hipokalijemijo in alkalozo. Podaljšana diureza K+ in s tem njegovo pomankanje povzroči utrujenost, šibkost mišic, mišične krče in atonijo prebavnega trakta, intoleranco za ogljikove hidrate, ki pa se jo popravi z vnoson K+. Lahko pa tudi poškoduje ledvice (nefropatija), kar privede do rezistence na antidiuretični hormon (ADH). Izguba sposobnosti za koncentriranje tako povzroča žejo in poliurijo. Ko je izguba K+ dovolj huda, ga v celicah začneta nadomeščati Na+ in H+, kar skupaj s povečanim izločanjem H+ pripelje do metabolične alkaloze. Hipertenzija zaradi zadrževanja Na+ je običajno zmerna. Če se zgodi, da je hujša, lahko povzroči retinopatijo, poškodbe ledvic ali hipertrofijo levega ventrikla.