KLINIČNI PRIMER:

Dvainpetdesetletna ženska je imela 18 mesečno obdobje občasnih težav, ki so se kazale kot zmedenost in zmanjšana sposobnost za delo. Nevrološke preiskave, vključno s CT in EEG, niso pokazale nobenih nenormalnosti. Antiepileptična terapija je bila brez učinka in je bila čez
čas ukinjena. Na dan sprejema v bolnišnico, so se v času, ko je bila v službi, pojavili generalizirani krči, izgubila pa je tudi zavest.Ob sprejemu je bila njena koncentracija glukoze 1,7 mmol/l. Ko je prejela ampulo 50 glukoze I.V, se je njeno stanje izboljšalo in zavest se je povrnila.V njeni anamnezi ni bilo, poleg opisane, nobenih drugih zdravstvenih težav, prav tako tudi ni bilo uživanja alkohola ali kakršnih koli medikamentov. Klinični pregled je bil v celoti B.P.


DEFINICIJA HIPOGLIKEMIJE:

Živčevje poleg glukoze, v nasprotju z drugimi organi v telesu, ni sposobno uporabiti nekaterih drugih energetskih virov, ki so organizmu vedno na voljo, kot npr. proste maščobne kisline. Kot alternativni vir energije lahko živčevje uporablja presnovke maščobnih kislin-ketonska telesa, ki pa možganom niso vedno na voljo, zato je tvorba ketonskih teles neučinkovita obramba pri akutni hipoglikemiji. Zato je ohranjanje koncentracije glukoze v krvi bistvenega pomena za preživetje in če se porušijo mehanizmi za vzdrževanje glukostaze, nastopi hipoglikemija.

Hipoglikemija je definirana na podlagi treh ugotovitev- Whipplova triada:
• koncentracija glukoze v krvi je nižja od 3 mmol/l
• prisotnost kliničnih znakov hipoglikemije
• stanje se izboljša po zaužitju ogljikovih hidratov

Zaradi hipoglikemije pride do motenj v delovanju živčevja in zato so klinični znaki najpomembnejši podatek za diagnozo.Sama koncentraciji glukoze v krvi ni tako zanesljivo merilo, ker izmerjena koncentracija glukoze ni vedno v kvantitativni korelaciji s kliničnimi znaki, saj je prag zaznave pri različnih osebah različen.


KLINIČNI ZNAKI:

Delimo jih v dve skupini:
1) Obrambni znaki - adrenergični ki jih povzroči nenaden padec glukoze v krvi in so posledica delovanja insulinu nasprotnih hormonov in simpatičnega živčevja: strah, živčnost, drhtenje, znojenje, občutek lakote, razdražljivost, bledica, slabost, tahikardija.

2) Zaradi nizke trenutne koncentracije glukoze pa nastopijo motnje centralnega živčnega sistema- nevroglikopenični znaki : glavobol, zamegljenost vida, šibkost, utrujenost, zmedenost, vrtoglavica, izguba spomina, moteno duševno stanje, občutek mraza, spremembe v obnašanju, začasna hemiplegija in onemelost, koma.

Oboji znaki so praviloma reverzibilni, le pri hudi hipoglikemiji lahko pride do nepovratnih nevroloških okvar.


OBRAMBNI MEHANIZMI

V ABSORPTIVNEM OBDOBJU (kalorični vnos večji od potreb organizma), se presežni energijski viri skladiščijo v energijske zaloge (glikogen, triacilglicerol in proteini). To je obdobje v katerem prevladujejo učinki insulina.
2 do 6 ur po obroku nastopi POSTABSORPTIVNO OBDOBJE, ko se energijske zaloge začnejo porabljati pod vplivom antagonistov insulina (glukagon, adrenalin, rastni hormon, kortizol), pomembno vlogo ima tudi odsotnost antikatabolnih učinkov insulina. Glavni vir glukoze je jetrna glikogenoliza. Jetrnega glikogena je približno 70 g kar zadostuje za vzdrževanje normalne koncentracije glukoze za 8 do 10 ur. Drugi vir glukoze je jetrna sinteza glukoze (glukoneogeneza) iz laktata, glicerola in glukogenih amino kislin, predvsem alanin. Pomembna je tudi pospešena poraba prostih maščobnih kislin in zmanjšana poraba glukoze v tkivih, razen v živčevju.
Hipoglikemija nastopi kot posledica okvarjenih metabolnih procesov. Pri padanju koncentracije glukoze se aktivirajo različni obrambni mehanizmi. S padcem konc. glukoze na 4,6 mmol/l se preneha izločanje insulina. Njegov razpolovni čas je 2-3 min, zato pade tudi njegova konc. v plazmi. Pri koncentraciji 3,8 mmol/l se pričneta izločati glukagon in adrenalin. Predvsem je pomembno razmerje insulin/glukagon. Nato pa se izločata še rastni hormon (3,7 mmol/l) in kortizol (3,2 mmol/l). Koncentracija glukoze pri kateri govorimo o hipoglikemiji je 2,2 do 2,8 mmol/l, torej se obrambni mehanizmi aktivirajo preden se pojavijo simptomi.
Šele ko konc. glukoze pade pod 1 mmol/l se pojavi hudo moteno delovanje živčevja, ker možgani do te meje dobijo dovolj glukoze zaradi povečanega pretoka. Pri bolezni kot je npr. cerebralna ateroskleroza, ko se zmanjša elastičnost žilja, se simptomi hipoglikemije pokažejo pri višjih koncentracijah glukoze. Kot pomožni energijski substrat pa lahko možgani uporabljajo tudi ketonska telesa ( acetoacetat,  hidroksibutirat, aceton ), vendar pa mora biti koncentracija ketonskih teles dovolj visoka.


VZROKI HIPOGLIKEMIJ

Hipoglikemije lahko razdelimo po različnih kriterijih. Najpogostejša, s kliničnega vidika pa tudi najbolj uporabna, je delitev hipoglikemij glede na povezanost z obroki hrane. Glede na to ločimo
- postprandialne (reaktivne, neposredne po obroku, sprožene z obroki hrane)
- postabsorpcijske ( na tešče)


POSTPRANDIALNA HIPOGLIKEMIJA

Za tovrstno hipoglikemijo je značilno, da se znižana koncentracija glukoze pojavlja kot odgovor na zaužit obrok hrane, še zlasti, če je ta bogat z enostavnimi ogljikovimi hidrati. Pojavi se lahko v različnih življenjskih obdobjih, do nje pa vodi več dejavnikov. Glede na to ločimo:

I. HIPOGLIKEMIJE, KI NASTANEJO KOT POSLEDICA GENETSKIH NAPAK

1.) Galaktozemija

Deduje se avtosomno recesivno, nastane zaradi pomanjkanja encimov:
- tip 1: deficit galaktoze-1-P-uridil transferaze povzroči kopičenje galaktoze-1-P v tkivih, kar vodi do duševne zaostalosti, katarakte, ciroze jeter.
- tip 2: deficit galaktokinaze ima za posledico kopičenje galaktoze in galaktiola, zato je prizadeta predvsem očesna leča ( katarakta)
Hipoglikemija je posledica motene glukoneogeneze in glikogenolize zaradi prizadetosti
jeter.


2.) Fruktozna intoleranca

Je avtosomno recesivno obolenje. Okvarjen je encim fruktoza-1-P-aldolaza. Tako se fruktoza-1-P- ne pretvori v gliceraldehid in dihidroksiaceton fosfat. Če v telo vnašamo fruktozo pride do izpraznitve zalog fosfata in ATP, ker se fruktoza pretvori v fruktozo-1-P. kar privede do okvare ledvic in jeter. V tem primeru se pojavi hipoglikemija kot posledica nezmožnosti jetrnih celic za opravljanje svojih funkcij.


II. OBČUTLJIVOST NA LEVCIN

Novorojenčki še nimajo dobro razvirih glukostatskih mehanizmov. Levcin povzroča sproščanje insulina. Do hipoglikemije pride zaradi premajhne koncentracije sproščenih antagonistov insulina (nezrelost odgovora na hipoglikemijo), kar privede do padca glukoze pod mejo normale.


III. PRIDOBLJENE HIPOGLIKEMIJE

1.) Alimentarni hiperinzulinizem

Pojavlja se pri bolnikih, ki so bili operirani na zgornjih prebavilih (gastrektomija,piloroplastika, itd.). Alimentarna hipoglikemija naj bi nastala po eni strani zaradi hitrega prehoda želodčne vsebine, kar ima za posledico hitro absorpcijo večje količine glukoze iz črevesja v kri, posledična hiperglikemija pa sproži nefiziološko obilnejše izločanje insulina iz celic β. Prav tako enterohormoni, ki se izločajo iz črevesne sluznice in neposredno spodbujajo izločanje insulina iz celic β. Oboje privede do znižanja glukoze v krvi pod fiziološko koncentracijo po obroku.

2.) Alimentarna idiopatična hipoglikemija
Sestoji iz dveh tipov
- prava hipoglikemija
- psevdohipoglikemija



a.) Prava hipoglikemija

Adrenergični simptomi se pojavijo postprandialno spremlja pa jih nizka koncentracija glukoze. Simptomi se pojavijo spontano in vsakodnevno. Preprečimo jih lahko z zaužitjem ogljikovih hidratov. Mehanizem te motje ni pojasljen.

b.) Psevdohipoglikemija

Pri tej hipoglikemiji se pojavijo adrenergični simptomi 2-5 ur po obroku, vendar jih spremlja normalna koncentracija glukoze. Pri večini pacientov se pojavlja kot predispozicijski faktor stres. Pri tem pride do povečanega izločanja kateholaminov po obrokov ali pa so občutljivi že na normalne količine noradrenalina in adrenalina.


HIPOGLIKEMIJA NA TEŠČE

Hipoglikemije, ki nastanejo več ur po zadnjem obroku hrane, delimo v dve skupini :

I. Nastanejo zaradi zmanjšane produkcije glukoze v jetrih
II. Nastanejo zaradi povečane porabe glukoze v perifernih tkivih

Neredko sta oba mehanizma sočasna (zmanjšana produkcija in povečana poraba).

I. VZROKI ZMANJŠANE PRODUKCIJE GLUKOZE

1.) Pomanjkanje predhodnikov glukoze

- zaradi podhranjenosti (redek vzrok)
- ketotična hipoglikemija otrok (pomanjkanje substratov zaradi rasti)

2.) Defekti glikogenetičnih, glikogenolitičnih in glukoneogenetičnih encimov

- glukoza –6– fosfataza, glikogen sintaza
- piruvat karboksilaza, PEP karboksikinaza, Fruktoza–1,6–fosfataza

3.) Pomanjkanje hormonov

a.) Hipopituitarizem (  izločanje tropnih hormonov)
•  ACTH (zmanjšana produkcija glukokortikoidov)
•  RH (povečan vnos glukoze v mišice, maščevje in  lipoliza)
•  TSH (zmanjšano izločanje ščitničnih hormonov)

b.) Adrenalna insuficienca (kot posledica odpovedi skorje nadledvičnice)
•  izločanje glukokortikoidov, posledično upočasnjena glikogenoliza in GNG (Addisonova bolezen)

c.) Pomanjkanje glukagona -- (zelo redko)

d.) Drugi vzroki
• alkohol
• odpoved jeter, ledvic
• hipotermija
• nekatera zdravila


II. VZROKI PREKOMERNA PORABA GLUKOZE V TKIVIH

1.) Hipoglikemija ob povišani koncentraciji insulina
a.) Eksogeni insulin (nepravilno doziranje insulina, izpustitev obroka ali fizična aktivnost pri diabetiku)

b.) Insulinom (hormonsko akt.tumor pankreasa,hiperplazija  celic in posledično povečano in nekontrolirano izločanje insulina)

c.) Sulfonilurea (zdravilo za sladkorno bolezen,ki se veže na receptor in inh.K kanale, sledi depolarizacija in odprtje Ca kanalov kar poveča konc.Ca intracelularno le-to pa povzroči eksocitozo insulinskih veziklov)

d.) Avtoimunska bolezen (protitelo in endogeni insulin tvorita kompleks, ki v postabsorptivnem obdobju disocira)


2.) Hipoglikemija ob normalni konc. insulina

a.) Ekstrahepatični tumorji (sarkomi in hepatomi naj bi izločali IGF-2, ki se veže na insulinski receptor in povzroči enake odgovore kot insulin)

b.) Pomanjkanje karnitina (motena -ox MK, jetra ne morejo proizvajati ketonska telesa)

DIAGNOSTIKA

Pri diabetiku, ki ima znake hipoglikemije lahko z veliko verjetnostjo zaključimo, da je hipoglikemija povezana z terapijo, zato dodatni diagnostični testi niso potrebni.
Ne diabetiku z hipoglikemijo pa je (pred intravenskim dodatkom glukoze) potrebno izmeriti koncentracijo glukoze v krvi ter določiti plazemsko koncentracijo insulina in antagonističnih hormonov. Pomembno je da analizo krvi naredimo ko je nivo glukoze v krvi še nizek. Krvna slika mora vsebovati podatke o glukozi, insulinu, C peptidu, kortizolu, zdravilih, toksinih in alkoholu.
Če osebe med samim potekom hipoglikemije ne vidimo je pomembno upoštevati :
čas med obedom in pojavom simptomov, prejšnja zdravljenja, srčne napake, telesna teža,…
Naredimo lahko različne teste:
• Merimo koncentracijo glukoze, ki je potrebna za preprečitev hipoglikemije med akutno fazo terapije;
Če je 8-10g glukoze na uro dovolj, potem je vzrok za hipoglikemijo najverjetneje znižana produkcija glukoze. Pri večji količini glukoze pa je vzrok za hipoglikemijo povečana poraba glukoze.
• Stradanje v bolnišnici 72 ur;
Test izvedemo, če ima pacient nerazložljive hipoglikemije, vendar v času pregleda nima simptomov. Pacientu merimo plazemsko glukozo, insulin, C peptid in kortizol vsakih 6 ur. Če plazemska koncentracija glukoze v venski krvi pade pod 2,5 mmol/l kadarkoli med testom in se pojavijo znaki hipoglikemije je test pozitiven.
• Merjenje insulin-glukoznega indeksa;
Pri tem testu je pomembno razmerje med koncentracijo insulina in glukoze.
Absolutne vrednosti insulina niso tako pomembne, temveč razmerje med insulinom in glukozo, to je insulin/glukozni indeks. Normalne vrednosti indeksa so od 0,3 do 0,4. Pri vrednosti večji kot 0,5 do 1 govorimo o organskem hiperinsulinizmu.
• Določanje peptida C
Peptid C in inzulin sta komponenti proinsulina in se iz β celic pankreasa izločata skupaj. Z merjenjem njunih koncentracij v krvi lahko določimo ali je insulin v plazmi endogenega ali eksogenega izvora. Če sta koncentraciji v razmerju 1:1, gre za endogeni insulin (npr. pri insulinomu se poviša koncentracija insulina, prav tako pa tudi peptida C, v razmerju 1:1). V primeru eksogenega insulina pa je koncentracija peptida C v plazmi manjša v primerjavi s koncentracijo insulina (npr. vbrizganje eksogenega insulina (diabetiki)).


DIFERENCIALNA DIAGNOZA PRI NEZAVESTNEM SLADKORNEM BOLNIKU

• Diabetična ketoacidoza (DKA) – akutni zaplet značilen za paciente s sladkorno boleznijo tipa 1.:
hiperventilacija (respiratorna kompenzacija metabolne acidoze)
bolnik ima vonj po acetonu (zaradi zvišane koncentracije ketonskih teles)

• Diabetični aketotični hiperosmolarni sindrom (DAHS) – akutni zaplet značilen pretežno za paciente s sladkorno boleznijo tipa 2.:
- normalna ventilacija
- povišana srčna frekvenca
- slabo polnjen pulz in ostali znaki dehidracije zaradi osmozne diureze

• Hipoglikemična koma (glej tudi stran 2.)
- normalna ventilacija
- bleda, vlažna koža
- povišana srčna frekvenca
- normalno polnjen pulz




TERAPIJA

1.) TERAPIJA SAME HIPOGLIKEMIJE
Primeri:
• Hipoglikemija diabetikov
Pacientu dajemo intravensko glukozo. V kolikor to ni mogoče, vbrizgamo intramuskularno ampulo glukagona (ima hiter čas delovanja), ki jo diabetiki ponavadi nosijo s seboj.

• Akutna terapija pri hipoglikemični komi
Bolniku intravenozno doziramo infuzijo 50 raztopine glukoze, in to ponavljamo dokler pacient ne začne jesti. Obroki hrane omogočijo ponovno zapolnitev zalog glikogena v jetrih, ki jih s samo infuzijo ne moremo nadomestiti.


2.) TERAPIJA HIPOGLIKEMIJE Z ODPRAVLJANJEM VZROKOV ZANJO

Glede na vzrok hipoglikemije izberemo najustreznejšo terapijo. Pri tumorjih opravimo operativni poseg, hormonsko terapijo pri nezadostnem delovanju žlez in pri nekaterih dietno.

Primeri:

• Hipoglikemija povzročena s sulfonilureo
Taka hipoglikemija lahko traja dalj časa. Pri prehitri prekinitvi terapije- z infuzijo glukoze, lahko pade pacient nazaj v komo.

• Insulinom
Edina možnost terapije je kirurška odstranitev tumorja, ki ga moramo najprej lokalizirati. V primeru, da lokalizacija tumorja ni možna, nekateri avtorji priporočajo, odstranjujemo pankreas postopno od repa proti glavi. Taka postopna pankreotomija se ustavi pri 85 odstranjene trebušne slinavke (četudi tumorja nismo odstranili), saj večji odstotek odstranitve lahko povzroči prebavne motnje.

• Druge vrste hipoglikemij
Hormonsko terapijo uporabljamo pri nezadostnem delovanju hipofize ali nadledvične žleze.
Za ostale hipoglikemije je terapija ustrezna dieta. Pacienti z motnjami v oksidaciji maščobnih kislin in ketonskih teles se le-tem izognejo tako, da se izogibajo stradanju. Bolniki s pseudohipoglikemijo pa uživajo dieto z visoko vsebnostjo proteinov in nizko vsebnostjo ogljikovih hidratov.




ZAKLJUČEK

Pacientka, ki smo jo omenili na začetku, je imela koncentracijo glukoze 1,7 mmol/l. Klinični znaki so bili zmedenost, zmanjšana sposobnost za delo, generalizirani krči in izguba zavesti. Stanje pa se je izboljšalo po zaužitju ogljikovih hidratov.
Ker je pacientka stara 52 let lahko izključimo genetske okvare, ki bi lahko vodile v hipoglikemijo (fruktozna intoleranca, galaktozemija, občutljivost na levcin, okvara encimov za glukoneogenezo, glikolizo, defekt acilCoA dehidrogenaze in HMGCoA liaze). Znaki hipoglikemije se tudi niso pojavili po obroku, zato lahko izključimo postprandialne hipoglikemije. Če bi bil vzrok v pomanjkanju hormona (hipopituitarizem, adrenalna insuficienca) ali ekstrahepatičnem tumorju, bi bili prisotni še drugi znaki (npr. pigmentacija pri Addisonovi bolezni). Podobno bi se v primeru jetrnih bolezni že pred hipoglikemijo pojavili zlatenica, hemoragična diateza… Prav tako ni navedeno, da bi bolnica prestala gastrektomijo, bila noseča, imela sladkorno bolezen, prekomerno uživala alkohol ali jemala kakršnakoli zdravila (propanolol, sulfonilureo) zato lahko odmislimo tudi to skupino vzrokov. Vzrok hipoglikemije pri bolnici je bil insulinom, kar je bilo kasneje tudi ugotovljeno.
Terapija bi bila kirurška odstranitev tumorja ali pa postopno odstranjevanje pankreasa,če tumor ne bi bil dobro lokaliziran.