UVOD


HITRO DO DROGE,
TEŽJE Z DROGE…


Želja po sreči, dobrem počutju in takojšnem zadovoljstvu po najkrajši poti.
Brez truda. Takoj. To je droga.
Začneš s travo, končaš s heroinom.
Vmes pa nekaj "bluziš".
Iluzije se razblinijo, ko ugotoviš, da moraš vzeti heroin samo zato, da lahko zjutraj sploh vstaneš iz postelje.

Tako je če te droga zasvoji.

Boriti se proti drogi je peklensko težko in zaznamuje te skozi vse življenje. Zaradi droge trpi vsa družina in vsa družba. Zelo težko si je priznati, da se je to moralo zgoditi ravno tebi.
To je grozljivo, povezano z občutki krivde, sramu, jeze, nemoči, obupa…
Strah se ti zaleze v kosti, rad bi si pomagal, pa ne veš kako. Kričiš na pomoč, vendar te nihče ne sliši.

Da se pobrati, čeprav je to hud in krut boj.




DROGE - na nek način so nam še tako daleč, dejansko pa so "že" tu- na naši ulici, šoli, morda celo v našem domu.

Vsako prepričevanje, da jih v našem okolju ni, je slepljenje. Dejstvo je, da se v Sloveniji z njimi srečujemo tako v velikih količinah po deset ali celo več sto zaseženih kilogramov, ki jih kot del organizirane mreže tihotapcev drog vede ali ne po Evropi prevažajo posamezniki, kot z manjšimi količinami, po katerih segajo vse mlajši in celo otroci. Kriminal in prekrški, ki spremljajo narkomanijo, so del našega vsakdanjika, tako da se trendi v Sloveniji prav nič ne razlikujejo od tistih v Evropi.

Zla, ki ga prinašajo s seboj je vse več, pa naj gre za smrtne žrtve "predozirancev", družinske tragedije ali pa vse pogostejša kazniva dejanja, predvsem kraje in vlome, v katere so odvisniki prisiljeni, da pridejo do svoje vsakodnevne doze. Droge tako niso problem posameznega odvisnika, tistega, ki jih le poskuša, ali družbe kot celote, ampak vsakega od nas, saj lahko na primer " prevzamejo" našega bližnjega, posredno ogrožajo naše premoženje, da o povezanosti kuge 20. stoletja in narkomanije ne govorimo. Število "zavoženih" življenj se veča, zato je po mnenju mnogih rešitev v široki družbeni akciji, ki bo temeljila na preventivi- v oblikovanju in najširše izvajanem nacionalnem programu boja proti drogam, na katerega v Sloveniji že vse predolgo čakamo.





OPREDELITEV POJMOV

DROGA
Droga je vsaka snov rastlinskega, živalskega ali rudninskega izvora, ki jo uporabljamo v naravni obliki ali pa z njo pripravljamo sestavljena zdravila. Droge so po prvotni opredelitvi predvsem naravne zdravilne surovine, ki jih lahko uporabljamo kot začimbe, poživila (kava, čaj…) ali pa so namenjene uporabi v kozmetične namene (eterična olja, maščobe, voski…).
Izraz droga pa pomeni tudi naravne ali sintetične kemične snovi, ki spreminjajo duševno stanje in s tem vplivajo na vedenje. V seminarju bomo obravnavali mehanizme delovanja nekaterih drog, predvsem mamil in psihomotoričnih stimulansov.
Mamila → opij in njegovi derivati morfin, heroin, kodein, metadon,… delujejo na osrednje živčevje tako, da ublažijo bolečino, neprijetna občutenja, stres, človeka omamijo ali uspavajo.
Psihomotorični stimulansi delujejo na osrednje živčevje tako, da povzročajo evforijo, poživitev in halucinacije → kokain, kofein, nikotin, amfetamini in njihovi derivati, "ecstasy",
Med prepovedane droge pa uvrščamo tudi halucinogene snovi (LSD, meskalin, psilocibin…) in kanabinoide (marihuana, hašiš)
* "Designer" droge so snovi, ki jih izdelujejo v laboratorijih in ne vsebujejo naravnih substanc. Učinki teh snovi so načrtovani (poživitev, halucinacije). Ker jih proizvajajo v ilegalnih laboratorijih, njihova sestava in vsebnost psihoaktivne snovi v njihovi sestavi zelo nihata. Učinek na organizem je zato nepredvidljiv, zlasti zaradi pogoste prisotnosti številnih drugih nevarnih snovi. T.i. designer droge so snovi, ki nastanejo s spremembo strukture že znanega in prepovedanega mamila ali psihotropne snovi s pomočjo kemičnih postopkov.

ZASVOJENOST z drogami pomeni nepremagljivo željo ali potrebo po uživanju teh snovi. Je bolezen, ki spremeni strukturo in delovanje možganov zasvojenca.

ZLORABA pomeni patološko vedenje, ki prizadene družino, socialne stike, delo, zdravje zasvojenca.
Zloraba - drog (mamil in psihotropnih snovi)
- snovi (hrana)
- vedenja (hazardiranje, deloholizem, fanatizem v športu…).

Psihična zasvojenost
- je značilna za jemanje vseh vrst mamil in psihotropnih snovi
- kaže se kot močna čustvena in duševna potreba po zaužitju mamila ali psihotropne snovi, kot stanje v katerem ima prednost iskanje in jemanje droge (droga je na vrhu motivacijske lestvice)
- prenehanje jemanja droge ne povzroči klasičnih abstinenčnih težav v obliki vegetativnih motenj (glej spodaj)
- značilne so spremembe v možganskem sistemu za nagrajevanje. Odtegnitev droge se pokaže kot neugodje, razdražljivost - neprijetno psihično stanje (disforija)

Fizična (telesna) odvisnost
- se pojavi pri jemanju mamil
- prisili posameznika, da si za vsako ceno priskrbi mamilo - kompulzivno ali prisilno jemanje. Droga po daljšem jemanju izgubi svoje učinke (toleranca), brez droge nastopi odtegnitveni sindrom
- značilne so spremembe v možganskih področjih, ki so povezana z regulacijo vegetativnih funkcij. Odtegnitev mamila ima za posledico abstinenčni sindrom: tremor, bruhanje, telesne bolečine, potenje….


OPIS POSAMEZNIH DROG

OPIATI
Opioidi so endogeni živčni prenašalci, tvorijo se v telesu (endorfini, enkefalini, dinorfini), sproščajo se iz lokalnih internevronov v zadnjem rogu hrbtenjače in regulirajo percepcijo bolečine v CŽS, vplivajo na razpoloženje, vedenje… Sproščajo se kot odziv na stres, ob nenadnih obremenitvah, da zavrejo nastanek bolečine.
Opiati so eksogene snovi: morfin (glavna aktivna učinkovina opija- izločka maka), heroin (dobimo ga s kemičnim postopkom iz morfina), kodein, metadon…
Opiati se v medicini uporabljajo kot analgetiki, (kodein ublaži kašelj).
Učinki opiatov:
- akutni → analgezija, kratka evforija, pomiritev, omotičnost, zmanjšana koncentracija, slabost, bruhanje, depresija dihanja, zoženje zenic, zaprtje.
- kronični → psihična in fizična odvisnost, posledice intravenskega jemanja so infekcije (pljučne infekcije, infekcije srčnih zaklopk, HIV, hepatitis), kolabirane vene…
nevarnosti: → smrt pri predoziranju zaradi depresije dihanja
→ pri nosečnicah: lahko pride do splava; opiati prehajajo skozi posteljico, pride do odtegnitvenega sindroma pri novorojenčkih, imajo nižjo telesno težo.

KOKAIN
- psihoaktivna snov listov koke
- simpatikomimetik → akutni učinki→ povečana budnost, motorična aktivnost, evforija, zmanjšana utrujenost, hiperaktivnost, sitost, vazokonstrikcija, tahikardija, hipertenzija, povišana telesna temperatura
- zaradi stimulativnih učinkov je jo uporabljajo za lažje premagovanje naporov (doping)
- kronični učinki → močna psihična odvisnost brez fizične, pri njuhanju pride do nekroze nosnega pretina in sluznice, srčne aritmije, motnje v cerebralnem obtoku, hepatična nekroza
- pri nosečnicah deluje toksično na plod, pride do skrčenja žil v posteljici, sledi pomanjkanje kisika in predčasen porod ali odluščenje posteljice, možne so kongenitalne malformacije
- uporaba v medicini kot lokalni anestetik pri operacijah oči, ušes, nosa in žrela

AMFETAMINI
- stimulirajo CŽS (korteks, možgansko deblo in hrbtenjačo)→ ↑pozornost in budnost, ↓utrujenost, ↓apetit. Neželeni učinki so: razdražljivost, oslabelost, vrtoglavica, hiperaktivni refleksi, tremor, amfetaminska psihoza
- stimulirajo simpatični sistem: → KVS: palpitacije, aritmije, hipertenzija, tahikardija, glavobol, mrzlica, prekomerno potenje;
→ GIT: anoreksija, slabost, bruhanje, abdominalni krči, diareja
- kronični učinki: močna psihična odvisnost brez fizične, depresija, insomnija (nespečnost), halucinacije.
- uporaba v medicini: za zdravljenje hiperkinetičnega sindroma otrok (nezmožnost osredotočenja otroka na neko aktivnost za več kot nekaj minut), narkolepsije (nekontrolirane želje po spanju), depresije.







ECSTASY ali METILENDIOKSIMETAMFETAMIN (MDMA)
- derivat amfetamina
- akutni učinki → povišana srčna frekvenca, hipertenzija, povišana telesna temperatura, potenje, povečana motorična aktivnost, dvig razpoloženja, večje doze povzročajo halucinacije
- kronični učinki→ nevrotoksičen za serotoninske živčne celice
LSD (dietilamid lisergične kisline)
- psihotomimetik → halucinacije; povzroča kompleksne psihične učinke, tudi transcendentalna doživetja onostranstva, doživljanje lahko postane bizarno in zastrašujoče ("bad trip")
- akutni učinki → povišana telesna temperatura, hipertenzija, tahikardija, drgetanje, moten vid, intenzivnejše zaznave, halucinacije
- kronični učinki → tesnobnost, potrtost, motnje spomina, še nekaj tednov po zaužitju se lahko pojavijo halucinacije, razvijejo se lahko psihoze (shizofrenija).

KANABIS
- psihoaktivna snov v konoplji je THC= tetrahidrokanabinol
- marihuana je osušeno cvetje ter listje konoplje; hašiš je smola in ima višji THC (bolj nevaren)
- akutni učinki → evforija, motnje koordinacije, povečan apetit, analgezija, sprostitev.
- kronični učinki → migrenski glavoboli, kronični bronhitis, pešanje spomina in zbranosti, menstrualne motnje, zmanjšano število in motilnost spermijev, kromosomske nepravilnosti.


ŽIVALSKI MODELI ZA ODVISNOST


Električna stimulacija različnih predelov možganov
Poskusne podgane se hitro naučijo pritiskati na vzvod, kadar pritisk na vzvod sproži električni dražljaj skozi elektrodo, vendar le, kadar je elektroda nameščena v specifičnih možganskih področjih, ki so jih poimenovali možganski sistem za nagrajevanje (motivacijski sistem). Če so na primer elektrodo namestili v ventralno tegmentalno področje (VTA), je poskusna podgana veliko pritiskala na vzvod; tudi ko je imela možnost s pritiskom na sosednji vzvod dobiti hrano, se je raje odločila za pritiskanje na vzvod povezan z elektrostimulacijo. To je raziskovalce pripeljalo do hipoteze, da v možganih obstaja možganski sistem za nagrajevanje (motivacijski sistem), katerega aktivacija ojačuje vedenje, ki pripelje do njegove ponovne aktivacije. Subjektivno doživljanje aktivacije tega sistema je evforija.

Možganski sistem za nagrajevanje je vključen v procese učenja s pogojevanjem. Učenje s pogojevanjem je pomemben dejavnik, ki pripelje do zasvojenosti.

Klasično pogojevanje
Poskus je opravil Pavlov na psu, ki ga je najprej stradal, nato pa mu nekaj sekund po zvonjenju z zvoncem dal hrano. Ko je pes dobil hrano, se mu je cedila slina. V tem primeru je hrana za psa brezpogojni dražljaj, zvonec, ki ga je slišal tik pred obrokom, pa pogojni dražljaj. Ko se je tak način hranjenja nekaj časa ponavljal, se je pes pričel sliniti že ob zvonjenju. Lahko rečemo, da se je vzpostavil pogojni refleks.
Pri človeku – zasvojencu, se pogojni refleks pokaže tako, da občuti evforijo že, ko pomisli na drogo ali pa jo vidi pred seboj.


Operantno pogojevanje
Od klasičnega se razlikuje v tem, da se mora žival naučiti, kaj mora storiti, da bo dobila željeno stvar. Poskusni podgani so omogočili, da si je s pritiskom na vzvod lahko sama intravensko vbrizgavala amfetamin. Operantno učenje je bilo mnogo hitrejše, če je na primer po pritisku na vzvod (brezpogojni dražljaj) zasvetila še luč (pogojni dražljaj)
Podobne mehanizme pogojevanja ugotavljajo tudi pri odvisnikih, saj pogojni dražljaji (rituali) povezani z jemanjem droge, ojačujejo učinke droge ter verjetnost za recidiv po dalj časa trajajoči abstinenci.

Ugotovili so, da je občutek ugodja povezan s sproščanjem dopamina v akumbensu. Ko se vzpostavi pogojni refleks, se sproščanje dopamina časovno pokrije s pogojnim dražljajem. Sproščanje dopamina po vzpostavitvi pogojnega refleksa torej napoveduje nagrado. Tudi zasvojenci že ob samem ritualu, ki spremlja injiciranje mamila pogosto opisujejo občutek ugodja, podoben učinku droge.


DOPAMINSKI SISTEM V MOŽGANIH

Dopaminski sistemi v možganih so nigrostriatni, mezolimbični-mezokortikalni in tuberoinfundibularni sistem:
• NIGROSTRIATNI SISTEM: izvira iz substance nigre in projicira v neostriatum (nucleus caudatus in putamen). Sodeluje v uravnavanju delovanja kortiko-striato-talamo-kortikalne zanke.
• MEZOLIMBIČNI IN MEZOKORTIKALNI SISTEM (del možganskega sistema za nagrajevanje): izvirata iz dopaminskih nevronov v VTM in projicirata v subkortikalna področja limbičnega sistema (nukleus akumbens) oziroma v limbično skorjo (medialni prefrontalni korteks, cingularni korteks). Vpletena sta v afektivne in kognitivne funkcije.
• TUBEROINFUNDIBULARNI SISTEM: je kratek in projicira iz hipotalamusa v infundibulum, kjer je v stiku s portalnim področjem hipofize. Dopamin zavira sekrecijo prolaktina v adenohipofizi.



















Slika 1: Dopaminski sistem

VLOGA DOPAMINSKEGA SIGNALA
1) Dopaminski signal je detektor nagrade, sprosti se kot odziv na brezpogojni dražljaj.
2) Sprošča se pri pogojevanju, kjer ima pomembno vlogo pri vzpostavitvi motivacije za ponovno jemanje droge, ponavljanje vedenja.
3) Dopaminski signal postane prediktor nagrade in se sprošča že kot odziv na pogojni dražljaj.


MOŽGANSKI SISTEM ZA NAGRAJEVANJE

To je biološki mehanizem, ki nagrajuje vedenjske vzorce, ki prevedejo do osnovni telesnih potreb. Osnovni potrebi človeka in živali sta npr. hranjenje in razmnoževanje, ki sta pomembni za obstoj posameznika in vrste. Vedenjski vzorec hranjenja in razmnoževanja se je skozi evolucijo ohranjal, ker je bil nagrajen z ugodjem, kar je živali nagonsko vodilo k ponovnemu hranjenju in parjenju.
Raziskave so pokazale, da željo po uživanju drog uravnava prav ta biološki mehanizem in zato lahko trdimo, da imajo droge dostop do evolucijsko pomembnih nevronskih zank v možganih.
Anatomsko središče sistema za nagrajevanje je mezolimbični dopaminski sistem, ki je sklop nevronov z jedri v VTM, ki projicira aksone v nukleus akumbens. Posledica aktivacije mezolimbičnega dopaminskega sistema je sproščanje dopamina v dopaminski sinapsi v akumbensu, kar naj bi izzvalo občutek ugodja in s tem ojačilo vedenje, ki je pripeljalo do zadovoljitve nagona, kadar govorimo o zasvojenosti z drogami, pa vedenje, ki je pripeljalo do ponovnega vnosa droge.

DOPAMINSKA SINAPSA V AKUMBENSU
Po sprostitvi dopamina iz presinaptičnega nevrona se veže na dopaminske receptorje tipa D1 in tipa D2.
1. Receptorji, ki jih farmakološko opredelimo kot dopaminski receptorji D1 (molekularno biološko v ta podtip uvrščamo receptorje d1 in d5) se nahajajo na postsinaptični membrani, interakcija dopamina z dopaminskimi receptorji D1 aktivira adenilatno ciklazo, poveča koncentracijo cAMP in ekscitira postsinaptični nevron.

2. Receptorji, ki jih farmakološko opredelimo kot dopaminski receptorjiD2 (molekularno biološko v ta podtip uvrščamo receptorje d2, d3 in d4) se nahajajo na presinaptični membrani dopaminskih nevronov (kot avtologni presinaptični receptorji) in tudi na postsinaptični membrani dopaminoceptivnih nevronov. So negativno sklopljeni z adenilatno ciklazo, torej znižujejo koncentracijo cAMP v postsinaptičnem nevronu, poleg tega pa presinaptično po principu negativne povratne zanke uravnavajo sproščanje dopamina iz presinaptičnega nevrona.
Pomembno vlogo ima tudi mehanizem odstranjevanja dopamina v sinapsi. Za to skrbi dopaminski transporter, ki transportira dopamin nazaj v presinaptični nevron. Prav tako je pomemben encimski sistem razgrajevanja dopamina v sinapsi (encima monoamin oksidaza A in B- MAO-A , MAO-B in kateholamin-O-metiltransferaza - COMT)


Dopaminski in opioidni sistem v CŽS sta povezana. Za nadaljnje razumevanje mehanizma delovanja posameznih drog (kako aktivacija opioidnega sistema vpliva na dopaminski sistem) je potrebno poznati tudi anatomsko lokalizacijo opioidnih nevronov in njihovih povezav z možganskim sistemom za nagrajevanje.


OPIOIDNI SISTEM


- OPIOIDI se tvorijo v nevronih v različnih možganskih področjih (nucleus caudatus, talamus, locus ceruleus…), v internevronih v dorzalnem rogu hrbtenjače, nevronih intramuralnih pletežev.
- OPIOIDNI PEPTIDI so enkefalini, dinorfini in endorfini. Njihovo sproščanje je posledica odziva na stres in nenadne obremenitve, pri ćemer zavirajo nastanek bolečine.
- Vežejo se na OPIOIDNE RECEPTORJE, ki so povezani z Gi proteinom in jih je več tipov: . ,  opioidni receptorji. Nahajajo se v glavnem v VTA, nucl. accumbensu, nucl. caudatusu, locusu ceruleusu, talamusu, prefrontalnem korteksu.
- Vezava opioida na receptor povzroči inhibicijo encima adenilatne ciklaze,  se cAMP, sledi pospešeno odpiranje K+kanalov (hiperpolarizacija), s čimer se inhibira odpiranje Ca2+kanalov. [Ca2+] v celici pade in posledica je preprečeno sproščanje nevrotransmitorja.
- Fiziološki učinki povezani z različnimi tipi receptorjev:
-receptorji: evforija, sedacija, fizična odvisnost, analgezija
-receptorji: disforija, sedacija, periferna analgezija
-receptorji: spinalna analgezija, motiliteta GIT


RECEPTORSKI MEHANIZMI DELOVANJA DROG

Droge se vežejo na različna vezavna mesta v telesu in s tem povzročijo različne odgovore na raznih organskih sistemih. V tem seminarju se bomo osredotočili na centralni živčni sistem, oziroma na možganski sistem za nagrajevanje.
Po vnosu v telo, droge prehajajo hematoencefalno bariero in se vežejo na ustrezne receptorje v CŽS. Pri tem je potrebno vedeti, da so to receptorji za endogene živčne prenašalce, ki sicer fiziološko nastajajo v telesu .
Kljub temu, da droge preko vezave sprožijo različne odgovore, je vsem drogam skupna vezava na receptorje v sistemu za nagrajevanje. Tam pospešujejo sproščanje dopamina oz. vplivajo na koncentracijo dopamina v dopaminski sinapsi na več načinov:
- zavirajo GABA-ergične internevrone v VTA
- delujejo na dopaminski nevron
- delujejo na dopaminsko sinapso v nucleusu accumbensu.
OPIATI
Predstavniki: morfin in derivati: diacetilmorfin (=heroin), kodein, metadon…

- Vežejo se na opioidne receptorje, natančneje na -opioidne receptorje na inhibitornih GABA internevronih,  to povzroči inhibicijo adenilatne ciklaze zmanjša se cAMP, kar pospeši odprtje K+kanalov  hiperpolarizacija inhibira odpiranje Ca2+kanalov  [Ca2+ v celici pade  inhibirano sproščanje GABA, ki je inhibitorni nevrotransmiter, v VTA , kar privede do dezinhibicije dopaminskih nevronov in poveča se sproščanje dopamina v akumbensu.


PSIHOMOTORIČNI STIMULANSI
predstavniki: kokain, amfetamini, nikotin

KOKAIN
- Vezava na dopaminski, noradrenalinski in serotoninski transporter v dopaminski sinapsi zmanjša privzem dopamina, noradrenalina, serotonina v presinaptični nevron; se pravi  transporter + kokain  manjši privzem dopamina v presinaptični dopaminski nevron in s tem večja količina dopamina v sinaptični špranji.

AMFETAMINI
amfetamin, metil-amfetamin, fenfluramin, ecstasy (MDMA)
- Vezava na transporter za dopamin v dopaminski sinapsi povzroči zmanjšan privzem dopamina v presinaptični t.j. dopaminski nevron
- Stimulacija sproščanja dopamina iz sinaptičnih veziklov
- Inhibicija monoaminske oksidaze (MAO) pomeni inhibirano inaktivacijo oz. razgradnjo biogenih aminov ( dopamin)

NIKOTIN
- Vezava na nikotinske receptorje za acetilholin, ki so na dopaminskem nevronu (presinaptični heteroreceptorji), povzroči sproščanje dopamina iz dopaminskega nevrona v akumbensu.


HALUCINOGENI
predstavniki: LSD, fenciklidin (PCP)

LSD (lizergični kislinski diamid)
- Veže se na serotoninske receptorje tipa 5-HT1 in 5-HT2 na dopaminskem nevronu. Vezava aktivira dopaminski nevron in s tem povzroči sproščanje dopamina.

FENCIKLIDIN (PCP, angelski prah)
- Vezava na NMDA (N-metil-D-aspartat) receptorje za glutamat na GABA-ergičnem nevronu. PCP zasede NMDA receptorje in glutamat se ne more vezati  pride do inhibicije GABA inhibitornega internevrona v VTA, s tem pa dopaminski nevron ni več inhibiran  pride do sproščanja dopamina v dopaminsko sinapso.

ostale snovi:

MARIHUANA (D9-tetrahidrokanabinol; THC)
- Vezava na kanabinoidne receptorje CB1 (endogeni nevrotransmiter je anandamid) na GABA-ergičnih nevronih v VTA. Posledica je inhibicija GABA-ergičnih internevronov  dopaminski nevroni niso več inhibirani.

ALKOHOL
- vezava na NMDA receptorje in GABA-A receptorje na GABA internevronu, kar povzroči inhibicijo GABA internevrona in dezinhibicijo dopaminskega nevrona  sproščanje dopamina
- vezava na serotoninske receptorje (5-HT3) na dopaminskem nevronu povzroči stimulacijo sproščanja dopamina.






Slika 2: Nevroni sistema za nagrajevanje

FAZE UŽIVANJA DROG:

1. OBDOBJE REKREATIVNEGA JEMANJA DROG
2. OBDOBJE KRONIČNEGA JEMANJA DROG
3. OBDOBJE ABSTINENCE


1. OBDOBJE REKREATIVNEGA JEMANJA DROG

Krog zasvojenosti se začne z rekreativnim jemanjem drog, občasno npr. na zabavi (radovednost). Skupna točka mamilom in psihomotoričnim stimulansom je občutek ugodja, evforija, povečana raven dopamina, kar vzpodbuj k ponovnemu jemanju drog.
Pri nastanku zasvojenosti z drogami so vpletene možganske strukture, ki so pomembne za motivacijo ter za doživljanje občutkov ugodja t.i. možganski sistem za nagrajevanje. Psihomotorični stimulansi in mamila so zasvojljivi, saj povzročajo občutek ugodja in hkrati ojačujejo vedenje, ki je pripeljalo do njihovega zaužitja.
Pri rekreativnem jemanju drog lahko krog zasvojenosti opredelimo z dvema vrstama vedenjskih vzorcev:
- apetitivno vedenje je povezano z željo po zaužitju droge in se kaže kot psihomotorni nemir pred zaužitjem.
- konzumatorno vedenje pa označujeta vnos droge v organizem ter znaki in subjektivni opisi intenzivnih občutkov ugodja (evforije) neposredno po zaužitju. Evforija je nagrada, ki ojači vedenje, ki je pripeljalo do vnosa droge (pozitivno pogojevanje).
Psihomotorni stimulansi inducirajo vedenje, ki bolj spominja na psihomotorično vzburjenje pred zaužitjem hrane ali droge; povzročajo intenzivno ugodje (evforija), delujejo kot poživila, povzročijo vznemirjenje, povečujejo vzburjenje osrednjega živčevja, pospešujejo gibanje, aktivirajo simpatično živčevje, imajo kataboličen učinek.
Mamila inducirajo vedenje, ki bolj spominja na vedenje in doživljanje ugodja neposredno po zaužitju hrane ali droge; imajo omamni, opojni učinek, povzročajo intenzivno ugodje, zmanjšujejo lokomotorno aktivnost, imajo sedativni učinek, aktivirajo parasimpatično živčevje, imajo anaboličen učinek.
Rekreativno jemanje drog, za katerega je značilno, da je še znotraj homeostaze (ohranjanje notranjega okolja, ki je optimalno za življenje; nastavitvena točka za ugodje na bazalnem nivoju; je fiziološko stanje) lahko preide v spiralo odvisnosti oz. kronično zasvojenost, za katero je značilno, da odpovedo mehanizmi uravnavanja vnosa droge v organizem. Ugodje se ob kroničnem jemanju droge zmanjšuje (toleranca), povečuje pa se želja po ponovnem zaužitju (senzitizacija).

2. FAZA KRONIČNEGA JEMANJA DROG

Pri kroničnem jemanju drog pride do ALOSTAZE - to je proces adaptacije, kjer se doseže ravnovesje zunaj homeostatskega stanja. V možganih in v telesu se sproži vrsta prilagoditvenih (kompenzatornih) mehanizmov, ki poskušajo vzpostaviti prvotno ravnovesje. Torej prihaja pri kroničnem jemanju drog do nevroadaptacij. Kratkotrajni učinki nevroadaptacij so odraz spremenjenega delovanja že obstoječih celičnih proteinov (spremenjeno občutljivost receptorjev, aktivacija ionskih kanalov…). Dolgotrajni učinki nevroadaptacij pa delujejo na nivoju povečane ali zmanjšane ekspresije nekaterih komponent (ionskih kanalov, encimov, nevromodulatorjev, receptorjev, nevrotransmitorjev…).
Nastavitvena točka sistema za nagrajevanje se tako prenastavi na novo vrednost (procesu pravimo alostaza). Novo stanje, ki se vzpostavi, je alostatsko stanje, ki označuje novo ravnovesje sistema za nagrajevanje, zunaj homeostatskega ravnovesja. Ko pa pride do prenehanja jemanja drog, se razkrijejo posledice prilagoditev na prisotnost droge, ki se navadno pokažejo s povratnimi učinki: če se na primer, dopaminski tonus v možganskem sistemu za nagrajevanje zaradi adaptacije na drogo zniža, se ob odtegnitvi droge, ki je umetno vzdrževala višji tonus in sa tem občutek ugodja, pojavita neugodje in razdražljivost (psihični abstinenčni sindrom). Znižan dopaminski tonus ob odtegnitvi droge je »cena« (alostatsko breme) za adaptacijske spremembe, ki so pri kroničnem jemanju droge ohranjale alostatsko ravnovesje.

MORFOLOŠKE IN METABOLNE SPREMEMBE V MOŽGANIH ZASVOJENCEV
Spremembe v možganih zasledimo na molekularnem, celičnem, strukturnem in funkcionalnem področju.
Zaradi neprestane ekscitacije imajo lahko droge nevrotoksičen učinek. Tako ima npr. kronično povečana aktivnost glutamatnega sistema ekscitotoksičen učinek (propadanje nevronov zaradi povečane koncentracije Ca2+ v njih), kar vpliva na njihovo strukturno dezintegracijo. Prav tako med pospešenim metabolizmom dopamina nastajajo toksični kisikovi prosti radikali.
Funkcijsko sposobnost kronično okvarjenih možganov lahko merimo s funkcijskim slikanjem možganov (npr. s pozitronsko emisijsko tomografijo - PET), ki omogoča spremljanje porabe glukoze ali pretoka krvi. Zmanjšana poraba glukoze v nekaterih možganskih področjih pri nekdanjem kokainskem zasvojencu npr. kaže na zmanjšano aktivnost nevronov v področju možganskega sistema za nagrajevanje.


V osnovi gre za težnjo celic, da ohranijo bazalno stopnjo aktivnosti, kajti le zaradi nevroadaptacij so nevrotransmiterski sistemi normalno odzivni, kljub prisotnosti drog v telesu. Posledice tega so toleranca, senzitizacija in abstinenčni sindrom.

Toleranca je oblika prilagoditve, pri kateri je za enak fiziološki oziroma vedenjski učinek potreben večji odmerek droge. Ločimo pridobljeno toleranco, ki jo opazimo pri kroničnem uživanju drog, in prirojeno toleranco, ki jo lahko opazimo že pri prvem uživanju drog (npr. pri potomcih alkoholikov). Pridobljena toleranca se lahko razvije na več ravneh:
•farmakokinetična toleranca omogoča zmanjšano konc. droge tarčnih mestih – bodisi gre za povečan metabolizem ali pa za spremenjeno porazdelitev droge
•farmakodinamična toleranca omogoča zmanjšan učinek droge – zmanjšana občutljivost in število receptorjev za drogo, zmanjšana sinteza ekscitatornega oz. zvečana sinteza inhibitornega nevrotransmiterja
•navzkrižna toleranca pomeni, da uživanje ene vrste droge iz neke farmakološke skupine, povzroči toleranco na drugo vrsto droge iz iste farmakološke skupine (npr. uživanje heroina povzroči toleranco na ostale opiate)
•vedenjska toleranca pomeni, da je učinek droge odvisen od okolja, v katerem odvisnik jemlje drogo (npr. amfetamini povzročijo večjo psihomotorno stimulacijo pri poskusni živali le v novem okolju, v domačem manjšo)

Senzitizacija je obraten pojav od tolerance; za enak učinek je potreben manjši odmerek droge. Pojavi se pri ponavljajočem (intermitentnem) jemanju drog, ko koncentracija droge niha. V celici se razvijejo prilagoditve, ki vodijo v povečano učinkovitost drog na tarčnih mestih.

Ko ni več kroničnega vnašanja droge, sledi obdobje odtegnitve. Pojavijo se abstinenčni znaki; to je vrsta psiholoških in fizioloških reakcij zaradi aktivacije prilagoditvenih mehanizmov, ki signalizirajo stanje znižane koncentracije droge v organizmu. Glede na področja, kjer so se razvile prilagoditve, ločimo psihične in telesne abstinenčne znake.

Telesni abstinenčni znaki so povezani z noradrenergičnimi nevroni v področju locusa coeruleusa in talamusa – ta področja so vpletena v regulacijo fizioloških, senzornih in motoričnih funkcij. Telesni abstinenčni znaki so dobro preučeni pri prenehanju uživanja opiatov. Opiati inhibirajo noradrenergične v omenjenih področjih, delujejo preko opiatnega receptorja, ki je inhibitorni G-protein, ta inhibira adenilatno ciklazo, zato je manj cAMP, manjša je aktivnost protein kinaze A, manjše je odpiranje Ca2+ kanalov in zato znižana koncentracija Ca2+ in izpust nevrotransmiterja noradrenalina, kar se kaže kot učinek analgezije, zmanjšane motorične aktivnosti.
Na kronično supresijo pa se noradrenergični nevroni odzovejo z večjo sintezo adenilatne ciklaze, cAMP se zopet povrne na normalen nivo, večja je sinteza PKA, zvečana prepustnost Na+ kanalov, zato zvečana frekvenca AP in večji izpust noradrenalina pojavi se toleranca na opiate. Pri odtegnitvi pa pride do hiperaktivacije te kaskade, saj ni več inhibitornega signala G-proteina. Zato se pojavijo telesni abstinenčni znaki, kot so tresenje, mrzlica, potenje, diareja, bruhanje, abdominalni krči, tremor, hiperalgezija, bolečine sklepov, mišic, ki izzvenijo po določenem obdobju detoksikacije.


slika 3: Učinki opiatov

Psihični abstinenčni znaki so posledica prilagoditev v limbičnem področju možganov zaradi kroničnega vnosa drog. Kronično povečana količina dopamina povzroči v presinaptičnem in posinaptičnem delu sinapse prilagoditve, ki znižajo dopaminski tonus - zmanjšana je sinteza dopamina v presinaptičnem delu, povečano število dopaminskih transporterjev, razvije se toleranca.
Pri odtegnitvi droge se zmanjša dopaminski tonus v nucleusu akumbensu, zato se razvijejo občutki:
• depresije, anhedonije, disforije – tu gre za oponentne procese  zasvojenec bi zopet vzel drogo, da bi se izognil tem občutkom, ki so nasprotni, kot je učinek droge (razvije se negativno pogojevanje = ponavljanje vedenja, ki bi preprečilo kazen – v tem primeru neugodne občutke)
• hrepenenja po drogi – proponentni procesi  posameznik si želi užitka, ki mu ga da droga (pozitivno pogojevanje = ponavljanje vedenja, ki da neko nagrado - užitek)

Psihični znaki trajajo zelo dolgo po prenehanju jemanja droge.


3. OBDOBJE ABSTINENCE

Pomeni daljše obdobje, ko odvisnik ne vnaša več drog. Zaradi nevroadaptacij, ki so nastale pri kroničnem uživanju drog, je to obdobje za odvisnika težko in hitro lahko pripelje do recidiva.

RECIDIV

Recidiv je vrnitev na predhodno patološko stanje. To pomeni, da človek po nekem daljšem obdobju abstinence začne spet doživljati neustavljivo željo (hrepenenje) po drogi, kar je značilno za psihološko odvisnost. Sprožijo ga trije dejavniki:

1. pogojni dražljaji, povezani z jemanjem drog
2. stres
3. ponovno injiciranje droge, zadošča že nizek odmerek (enkratna odpoved samokontrole)

Droge so ojačevalci vedenja, ki pripelje do vnovičnega jemanja droge, saj vplivajo na že obstoječe mehanizme, ki ojačujejo vedenje povezano s hranjenjem in razmnoževanjem.. Droge so pozitivni ojačevalci, saj povzročijo evforijo, takoj po odtegnitvi pa postanejo tudi negativni ojačevalci (povzročajo disforijo in abstinenčno krizo).
Med procesi, ki pospešujejo recidiv, razlikujemo:
 proponentne procese: procesi, ki podobno kod droge prek sproščanja dopamina v akumbensu privedejo do ugodja; dražljaj, ki aktivira sproščanje dopamina v akumbensu, sproži tudi recidiv. Na ta način delujejo droge, stres in pogojni dražljaji povezani z jemanjem droge. Ti procesi spodbujajo recidiv v fazi abstinence, še dolgo po prenehanju jemanja droge
 oponentne procese: procesi, ki privedejo do povratnega učinka drog (hipofunkcionalno stanje možganskega sistema za nagrajevanje, katerega posledica sta disforija in ali telesna abstinenčna kriza - negativno pogojevanje; zasvojenec vzame drogo z namenom, da se izogne posledicam odtegnitvenega sindroma. Ti procesi spodbujajo recidiv pri telesni odvisnosti.

Hrepenenje po drogah in iskanje drog se lahko pojavi kljub dolgi abstinenci, saj ponavljajoče jemanje drog povzroči nevroadaptacije v možganih (spremembe v količini specifičnih nevrotransmiterjev, spremembe v ekspresiji specifičnih genov...), ki so podlaga za proponentne in oponentne procese.


POVZROČITELJI RECIDIVA:

Ponovno injiciranje drog

Močan stimulus za recidiv je že injiciranje nizkega odmerka droge, ki jo je oseba uživala že prej. To velja za opiate, psihostimulanse, etanol, nikotin in kanabinoide. Te droge delujejo na dopaminergične nevrone v VTA, ki stimulirajo sproščanje dopamina v akumbensu (NAc). Ena droga pa lahko povzroči recidiv tudi za neko drugo drogo; npr. mikroinfuzija amfetamina v NAc inducira relaps za heroin, medtem ko mikroinfuzija morfija v VTA inducira relaps za heroin in kokain (navzkrižna senzitizacija). Zato lahko dopaminergični agonisti inducirajo hrepenenje po kokainu in heroinu, medtem ko ga dopaminergični antagonisti blokirajo (žal dopaminski antagonisti hkrati sprožijo tudi disforijo, ki spodbuja recidiv).
Pogojni dražljaj, asociiran z drogo
Asociativno sproženi recidiv vključuje proces klasičnega pogojevanja, kjer dražljaj iz okolja, ki je povezan jemanjem droge, sproži hrepenenje po drogi. Sproži se apetitivna (spodbujevalna) faza in aktivira se mezolimbični dopaminski sistem. Najpomembnejša možganska struktura pri tem tipu recidiva so amigdala, ki aktivirajo VTA in s tem sproščanje dopamina v Nac.
Stres

Tretji dražljaj, ki dokazano povzroči hrepenenje po drogi pri človeku in recidiv pri poskusnih živalih, je stres. Pri poskusnih živalih lahko npr. recidiv sprožimo z draženjem tačke s šibkim električnim tokom, pri čemer se aktivira mezolimbični sistem.
1.) aktivacija prefrontalnega korteksa (PfC) in posledično aktivacija ekscitatorne projekcije preko glutamata iz PfC v VTA
2.) stimulacija nevropeptida kortikotropin sproščujočega faktorja (CRF), ki aktivira os hipotalamus-hipofiza-nadledvičnica (HPA os). CRF prek kortikotropina iz nadledvičnice stimulira sproščanje dopamina, kot kaže pa deluje tudi neposredno v možganih (ti mehanizmi še niso dobro raziskani).

Stres, pogojni dražljaji in droge torej aktivirajo proponentne mehanizme, katerih skupni imenovalec je povečanno sproščanje dopamina v akumbensu.

Preučevanje mehanizmov za recidiv pri poskusni podgani

Merjenje hrepenenja po drogi in iskanja droge je pri človeku oteženo zaradi subjektivnih vplivov, zato so pomembni živalski modeli, kjer lahko merimo hrepenenje po drogi s tem, kolikokrat žival pritisne na vzvod, ki je prej povzročil injiciranje droge. Ko žival ugotovi, da pritisku na vzvod ne privede več do evforije (ker si namesto droge injicira npr. fiziološko raztopino), bo vedno redkeje pritiskala na vzvod (ekstinkcija pogojnega refleksa).
Poskus na poskusni podgani poteka npr. takole (sproženje recidiva z nizkim odmerkom droge): Najprej si podgana dve uri z vzvodom samoinjicira kokain, nato pa raztopino kokaina zamenjamo s fiziološko raztopino. Število pritiskov na vzvod se drastično zmanjša in končno izostane. Če v fazi ekstinkcije ponovno injiciramo kokain v enkratnem odmerku, se število pritiskov na vzvod začasno spet poveča, kljub temu, da si žival še vedno injicira fiziološko raztopino.

Ker so s predhodnim injiciranjem antagonistov dopaminskih receptorjev D2 ali agonistov dopaminskih receptorjev D1 na omenjenem poskusnem modelu preprečili recidiv, ki ga v obdobju ekstinkcije samoinjiciranja povzroči injekcija kokaina so postavili naslednjo hipotezo:

1) stimulacija dopaminskih receptorjev D2 receptorjev sproži APETITIVNO (SPODBUJEVALNO) komponento in stimulira se težnja k nadaljnjem iskanju in vnosu droge.

2) stimulacija dopaminskih receptorjev D1 sproži KONZUMATORNO (IZVRŠILNO) komponento, ki s povzročanjem ugodja, zmanjša potrebo po nadaljnem vnosu droge

VLOGA NEVROADAPTACIJ NA MOLEKULARNI RAVNI PRI RECIDIVU:

Pri kroničnem uživanju droge v NAc nastanejo molekularne spremembe, ki hipotetično razlagajo odvisnost in recidiv:

1) zaradi SENZITIZACIJE dopaminskih receptorjev D2, ki postanejo bolj občutljivi, se po stimulaciji le-teh močno ojači hrepenenje po drogi

2) zaradi DESENZITIZACIJE (TOLERANCE) dopaminskih receptorjev D1, se zmanjša ugodje ob zavžitju droge


Po tej teoriji se zasvojenec v obdobju abstinence giblje v začaranem krogu, kjer zaradi nevroadaptacijskih sprememb v možganskem sistemu za nagrajevanje, proponentni procesi, ki privedejo do sproščanja dopamina v akumbensu, zaradi senzitizacije mehanizmov povezanih s stimulacijo dopaminskih receptorjev D2 močno vzpodbujajo hrepenenje po drogi, zaradi tolerance mehanizmov povezanih s stimulacijo dopaminskih receptorjev D1, pa je učinek droge manjši.
TEORIJE NASTANKA ZASVOJENOSTI

Zakaj vsi, ki poskusijo droge, ne postanejo odvisni
Odgovore so poskušale dati različne teorije. Po eni od teorij naj bi ob prostem dostopu do droge le-te imele enak zasvojevalni potencial (če bi vsi živeli v okolju in razmerah, ki bi npr. spodbujale k jemanju drog). Po drugi teoriji imajo droge različen zasvojevalni potencial zato, ker smo lahko bolj ali manj izpostavljeni različnim dražljajem iz okolja povezanim z drogami, lahko pa tudi različno reagiramo na popolnoma enake stresne situacije. Ta individualna različnost je posledica različne stopnje aktivacije dopaminskega sistema. Kako se bo le ta aktiviral, je odvisno od posameznikove genetske zasnove, pa tudi od njegove preteklosti = v kolikšni meri je bil tekom življenja dopaminski sistem senzitiziran (stres je naravni ojačevalec, ki poveča senzitizacijo na dopamin v akumbensu in s tem poveča možnost zasvojitve, ker je učinek dopamina pri jemanju drog večji).
To so pokazali tudi s poskusi na podganah, pri katerih lahko iz lokomotorne aktivnosti sklepamo na odzivnost dopaminskega sistema. Sproščanje dopamina v akumbensu namreč pospešuje lokomotorno vedenje. Poskusne podgane so zaprli v nov prostor (stresna situacija) in ocenjevali njihovo lokomotorno aktivnost. Izkazalo se je, da so bile poskusne podgane, ki so bile bolj lokomotorno aktivne (večja odzivnost dopaminskih nevronov) tudi lažje zasvojljive pri poskusih s samoinjiciranjem.

ZDRAVLJENJE ZASVOJENOSTI

Zasvojenost je bolezen kronične narave, zato so za ozdravitev potrebni meseci oziroma leta.
Prvi korak zdravljenja zasvojenosti je detoksikacija- proces, pri katerem se telo očisti droge. Poznani so različni farmakološki pristopi, ki blažijo odtegnitvene simptome (slabost, depresija, potenje, nespečnost…). Nadaljnja psihosocialna rehabilitacija pa je osredotočena predvsem na preprečevanje recidiva.

FARMAKOLOŠKE TERAPIJE
temeljijo na uporabi selektivnih snovi, ki preko določenih podtipov receptorjev v različnih možganskih področjih uravnajo porušeno aktivnost nevrotransmitorskih sistemov in s tem blažijo oziroma odpravljajo nekatere telesne in psihične abstinenčne znake ter preprečujejo recidiv. Farmakološka terapija je v ospredju pri zdravljenju zasvojenosti z opiati, nikotinom in alkoholom. Za stimulanse, halucinogene in kanabinoide pa je zdravljenje vedenjsko in uporaba zdravil ponavadi ni potrebna. Uporabljajo se preparati kot so:
- metadon = sintetičen analgetik opioidnega tipa, ki je agonist -opiatnih receptorjev, za razliko od heroina, ki se veže na ,  in  receptorje.Vezava metadona samo na  receptorje ne povzroča evforije (zmanjšano pozitivno pogojevanje), zadošča pa za to, da ne pride do abstinenčne krize (zmanjšano negativno pogojevanje) zamenjava droge z drugo, ki ima manj neželenih stranskih učinkov postopna odtegnitev z droge zdravljenje pod zdravniškim nadzorom
- nikotinski nadomestki (obliži) za zdravljenje nikotinskih odvisnikov (izognemo se škodljivim učinkom ostalih komponent cigaretnega dima)  postopna odtegnitev nikotina
- disulfiram, za zdravljenje alkoholizma (blokira metabolizem alkohola, nabira se acetaldehid, ki povzroča slabost in bruhanje. To temelji na principu učenja s kaznovanjem, ker slabost in bruhanje odvračata osebo od ponovnega zaužitja alkohola.
Problem pri zdravljenju s takim načinom je, da je to možno le v kontroliranem okolju (npr. na poskusnih živalih), na žalost pa se tovrstna terapija ne obnese, saj je težko prepričati odvisnika, da bi jemal npr. disulfiram, kar bi povzročalo neugodje ob zavžitju etanola.

VEDENJSKE TERAPIJE
 temeljijo na oblikovanju zasvojenčevega novega odnosa do droge in vzpostavljanju novih vedenjskih vzorcev, takšnih, ki zmanjšujejo verjetnost ponovnega poseganja po drogah,
 psiho-socialna rehabilitacija zasvojencev je dolgotrajen postopek, ki se opravlja v terapevtskih skupnostih znotraj ambulantnega zdravljenja ali v posebnih komunah na principu učenja s pogojevanjem (zamenjava patoloških vedenjskih vzorcev z novimi, ki prevzamejo vodilno vlogo v motivacijski hierarhiji)



Literatura:
1. www. addictionscience.net (Addiction Science Network)
2. Koob G. F., Le Moal M. Drug Addiction, Dysregulation of Reward, and Allostasis. Neuropsychopharmacology 2001; Vol. 24: No. 2: 97-120
3. Milner, P. M. The Discovery of Self-Stimulation and Other Stories. Neuroscience & Biobehavioral Reviews 1989; Vol. 13: 61-67
4. Self D. W. Neural substrates of drug craving and relapse in drug addiction. Ann Med 1998; 30: 379-389
5. Stolerman I. Drugs of abuse: behavioural principles, methods and terms. TiPS Reviews 1992; Vol. 13: 170-176