1. KLINIČNI PRIMER

45-letni moški je ob sprožitvi zemeljskega plazu ostal zakopan pod ruševinami. Nanj je padel hišni tram in mu ukleščil levo nogo v predelu stegna. V vsesplošnem preplahu so mu po 3 urah priskočili na pomoč sosedje in ga rešili izpod ruševin. Takoj po odkopu noge ni čutil, ni je mogel premikati in ga tudi ni bolela, sicer se glede na okoliščine ni počutil slabo. Vendar je čez nekaj časa stegno začelo otekati, pričela je naraščati tudi bolečina. Do prve zdravniške pomoči, ki se je na kraj nezgode prebila šele po 6 urah, se mu je stanje poslabšalo. Poškodovanec je že kazal znake šokovne prizadetosti – imel je krvni tlak 100/70, tahikardijo, bil je bled, poten, somnolenten, imel je tudi rjav urin. Nogo je imel močno oteklo, distalni pulz je bil tipen. Nastavili so mu infuzijo fiziološke raztopine) in ga s helikopterjem prepeljali v bolnišnico. Tam so laboratorijske preiskave krvi in urina pokazale:

Urin:
-Temen urin (barve Coca cole)
-pH 3.5
-temno rjav sediment, v katerem so prisotne tudi ledvične tubulne celice
-pozitivna reakcija na benzidinski reagent (prisotnost hem-a)
-eritrociti v sledovih

Kri
Poškodovančeva kri Normalne vrednosti
-kreatin kinaza: 50000 IU/ml 55-170 (M)
30-135 (Ž)
-podtip CK: skeletnomišični tip 100
-razmerje BUN
(blood urea nitrogen)/kreatinin: 4 10
-Anionska vrzel: 20mEq/L 12 +/- 2mEq/L
-Ca: 7.6 mg/dL 9-10.5 mg/L
-PO4: 10 mg/dL 3-4.5mg/dL
-Sečna kislina: 40 mg/dL 2.1-8.5 (M)
2.0-6.6 (Ž)
-K: 6.5 mEq/L 3.5-5 mEq/L
-Ht: 58 42-52 (M)
37-47 (Ž)

V bolnici je pacient prejemal 0.5L/h fiziološke raztopine, bikarbonata in manitola. Vstavili so mu urinski kateter in spremljali njegovo odvajanje urina, ki je znašalo 8 L/dan. Ker je intrakompartmentalni tlak narastel nad 30 mm Hg, so opravili fasciotomijo in odstranili odmrlo mišično tkivo. EKG ni pokazal nepravilnosti v delovanju srca.


2. UVOD

Zmečkaninski sindrom (crush sindrome) se razvije kot posledica topih poškodb in dalj časa trajajočega zunanjega pritiska na mišice. Epidemija zmečkaninskega sindroma se lahko pojavi pri različnih nesrečah in katastrofah (potres, vojnah, vremenske ujme,...). Mišična poškodba pripelje do propada miocitov in sprostitve znotrajceličnih komponent v krvni obtok, proces imenujemo rabdomioliza. Poleg zmečkaninskega sindroma lahko do rabdomiolize privedejo:
• Mišična preobremenitev
• Toksini (alkohol, različne droge, zdravila)
• Ishemična poškodba (tromboza, srpasta anemija)
• Metabolične motnje ( diabetična ketoacidoza, hipokaliemija,...)
• Infekcijske miopatije in vnetja
• Dedne napake (encimi presnove OH in lipidov)

CRUSH SINDROM se kaže z lokalnimi in sistemskimi simptomi. Do poškodbe mišičnih celic pride zaradi takojšnjega uničenja ob udarcu in ob večurnem pritisku (lahko 1-urnem hudem pritisku, sicer po 4-6 urah), ki povzroči kompresijo žil in ishemijo. Vendar poškodovanec takoj po odstranitvi pritiska večinoma ne kaže znakov hujše prizadetosti – latentna faza. Kasneje – prodromalna faza - se pojavi oteklina prizadetega dela (večinoma okončin), napeta, hladna in bleda koža, slabše tipljiv ali netipljiv distalni pulz. Poškodovani deli telesa postanejo boleči, če pri poškodbi ne pride do prekinitve inervacije. Če je poškodba mišic obsežna lahko pride do sistemskih komplikacij. Poškodovancu grozi hipovolemični šok zaradi plazmoreje v poškodovane predele, akutna odpoved ledvic zaradi prerenalnih in renalnih vzrokov, diseminirana intravaskularna koagulacija ter kardiomiopatija. Najpomembnejši lokalni simptom je kompartmentalni sindrom, pri katerem povišan tlak zaradi edema znotraj s fascijo omejene rigidne mišične lože ovira pretok krvi in oksigenacijo tkiv. Povečan tkivni pritisk ima za posledico povečan venski pritisk, in zato manjši lokalni arterio-venski gradient ter zmanjšano perfuzijo tkiv v mišični loži.


3. MEHANIZMI POŠKODBE

A. FAZA ISHEMIJE
Ob poškodbi pride do ishemične miopatije in miopatije zaradi raztega sarkoleme (pritisk na sarkolemo).

Ishemična miopatija
Med ishemijo mišica ne dobi dovolj kisika za zadostno produkcijo ATP-ja v oksidativni fosforilaciji. Celica preide na anaerobni metabolizem (glikoliza). Posledica je povečana koncentracija H+ionov v celici ter drugih presnovkov anaerobnega metabolizma. Zaradi pomanjkanja energije in nizkega pH odpove Na+/K+ ATP-aza in druge energetsko odvisne črpalke, kar še poslabša homeostazo ionskih gradientov. Posledica znižanega pH je tudi vklop Na+/H+ izmenjevalca. To še dodatno poveča koncentracijo Na+ ionov v celici. Zaradi proteolize se poveča onkotski tlak v citoplazmi, kar povzroči še dodatno prehajanje ECT v celico (znotrajcelični edem).
Miopatija zaradi raztega
Raztezanje sarkoleme zaradi pritiska povzroči povečano prehajanje ionov v smeri elektrokemijskega gradienta. Na+, Ca2+, Cl- vstopajo v celico. Ker pride do povečanega
osmotskega pritiska v celici, voda difundira v celice. Posledica je nabrekanje celic (znotrajcelični edem) in s tem povečanje pritiska v kompartmentu.

B. FAZA REPERFUZIJE
Ob sprostitvi mehaničnega pritiska na prizadeti del telesa se ponovno vzpostavi krvni pretok skozi prizadeto tkivo – reperfuzija. Čeprav je reperfuzija nujno potrebna za ponovno vzpostavitev metabolične aktivnosti v prizadetem tkivu, lahko nastanejo po dekompresiji in reperfuziji ishemičnega tkiva še obsežnejše okvare.
KALCIJEV PARADOKS
Patofiziologija rabdomiolize temelji na spremembah v celičnem metabolizmu. Glavno vlogo pri tem imajo transcelularni in intracelularni prehodi kalcija. Kalcij je v normalnih okoliščinah potreben za interakcijo med aktinom in miozinom in posledično za mišično kontrakcijo. Do relaksacije mišic pride ob znižanju koncentracije citosolnega kalcija, ki ga od ATP odvisna kalcijeva črpalka prenese nazaj v sarkoplazemski retikulum.
Izjemno povečanje znotrajcelične koncentracije kalcija med reperfuzijo pa zmanjša funkcijsko sposobnost teh celic in s tem pripomore k dodatnemu uničenju mišičnega tkiva, kar imenujemo kalcijev paradoks. Povečanje znotrajcelične koncentracije kalcija je posledica:
• Direktne poškodbe mišične celice (se še stopnjuje s tvorbo prostih radikalov).
• Inhibirana Na+/K+ ATP-aza med ishemijo povzroči povečano koncentracijo Na+ v
celici in s tem povečano aktivnost Na+/Ca++ izmenjevalca med reperfuzijo
(med ishemijo inhibiran z nizkim pH).
• Zmanjšana aktivnost Ca++ ATP-aze, ki črpa Ca++ iz celice in v sarkoplazemski
retikulum, zaradi pomanjkanja ATP.


Koncentracija kalcija v celici se med reperfuzijo močno poveča, kar ima za posledico:
• Zaviranje oksidativne fosforilacije v mitohondrijih in s tem še dodatno zmanjšanje produkcije ATP.
• Aktivacijo fosfolipaze A2, ki poveča sintezo lizofosfolipidov, prostaglandinov in levkotrienov, ki imajo citotoksične učinke in so vnetni mediatorji
• Aktivacijo od kalcija odvisnih proteaz, kar poveča produkcijo kisikovih prostih radikalov in razgradnjo celičnih proteinov.
• Kontrakcijo mišic in še večjo porabo ATP.


KISIKOV PARADOKS:
Po sprostitvi mehaničnega pritiska na prizadeti del telesa se ponovno vzpostavi krvni obtok in v poškodovano tkivo vdre s kisikom bogata kri. Kisik, ki je nujen za normalen potek metabolnih procesov, povzroči v okvarjenem tkivu nastanek toksičnih prostih kisikovih radikalov (ROS), ki povzročijo peroksidacijo nenasičenih dvojnih vezi lipidov v celičnih membranah. Reakcija spontano napreduje in vodi do hudih strukturnih in funkcijskih sprememb membran, kar povzroči nabrekanje celic, njihov razpad in sprostitev vsebine v okolico, torej dodatno parenhimsko ter mikrovaskularno poškodbo. To imenujemo kisikov paradoks.

Viri prostih radikalov: mitohondriji, aktivirani levkociti, ksantinska oksidaza, prostaglandinska sintetaza, avtooksidacija kateholaminov.
V ishemično okvarjeni mišici je najpomembnejši vir ROS ksantinska oksidaza. Ta encim je normalno v 90 prisoten kot ksantinska dehidrogenaza, ki v reakciji oksidacije hipoksantina kot akceptor elektronov uporablja NAD+:


Med ishemijo pa se ksantinska dehidrogenaza v nekaterih tkivih pretvori v ksantinsko oksidazo, v črevesu že po 10 s, v srcu po 8 min, še dlje traja ta pretvorba v jetrih, ledvicah, pljučih in drugih organih. V skeletni mišici poteče pretvorba tega encima šele ob reperfuziji in je posledica dviga citosolne koncentracije Ca2+ ob reperfuziji. Ca2+ namreč po vezavi s kalmodulinom aktivira citosolne proteaze, ki cepijo encimsko molekulo:


Ksantinska oksidaza kot akceptor elektronov uporablja molekularni kisik, ki mišico prav tako doseže šele ob ponovni vzpostavitvi krvnega obtoka, kar daje kot produkt vodikov peroksid:


Skratka, med ishemijo se v mišičnini zaradi razgradnje nukleinskih kislin nakopičijo purinske baze, substrati za ksantinsko oksidazo (hipoksantin in ksantin). Med reperfuzijo se nato ksantinska dehidrogenaza pretvori v ksantinsko oksidazo, hkrati pa pride še kisik. Posledica je nastajanje kisikovih prostih radikalov, pa tudi povečana koncentracija sečne kisline v krvi.


VLOGA AKTIVIRANIH LEVKOCITOV
Poškodba tkiva, prisotnost različnih kemotaktičnih dejavnikov (kisikovih prostih radikalov, produktov njihovih reakcij z membranskimi lipidi…), privablja na mesto poškodbe levkocite, predvsem granulocite in makrofage, in jih aktivira. Oboji dodatno prispevajo k tkivni okvari, saj z adhezijo na kapilarni endotel mašijo kapilare (in otežujejo reperfuzijo) ter sproščajo citotoksične snovi v okolico. Aktivirani nevtrofilci in makrofagi preko NADPH oksidaznega sistema proizvajajo proste kisikove radikale (superoksidni anion, vodikov peroksid, hidroksilni radikal) in izločajo mieloperoksidazo, encim ki katalizira nastanek močno citotoksičnih oksidantov hipokloridnega aniona in N-kloraminov. Na ta način aktivirani levkociti poškodujejo žilni endotelij in povzročijo povečano permeabilnost kapilar. Pride do plazmoreje in s tem do obsežnih ekstracelularnih (intersticijskih) edemov (do 12L tekočine v 48h, kar je enako volumnu celotne ECT 75-kilogramskega človeka). V mišicah z rigidnimi fascijami naraste tlak v intersticiju, kar povzroči stisk krvnih, limfnih žil in tudi živcev, zmanjšano perfuzijo, dodatno ishemijo, z nekrozo tkiva - rabdomiolizo, kar imenujemo tamponada mišice.


C. SISTEMSKE MOTNJE

Posledica rabdomiolize je patološko prehajanje snovi med poškodovano mišičnino, ekstracelularno tekočino in krvjo:
TOK
Iz krvi v ECT
plazma……………………………


Iz ECT v miocite:
NaCl in voda ...
Kalcij ..



Iz poškodovanih miocitov:
Kalij ...

Purini iz jeder ..
Fosfat …

Laktat in druge organske kisline….
Mioglobin……………………...…

Tromboplastin…………………….
Kreatinin fosfokinaza ….

Kreatinin ... POSLEDICE

Hipovolemija, hemodinamski šok, prerenalna akutna ledvična odpoved, intersticijski edem, kompartementalni sindrom

Intracelularni edem
Hipokalciemija - ojačanje hiperkaliemične kardiotoksičnosti, zvišanje citosolnega kalcija - aktivacija
citosolnih proteaz, kontrakture; metastatske kalcifikacije

Hiperkaliemija - kardiotoksičnosti ojačena s hipokalciemijo in hipotenzijo

Povečana obremenitev ledvic z uratom - nefrotoksičnost
Hiperfosfatemija – metastatske kalcifikacije in ojačanje hipokalciemije
Metabolna acidoza in acidurija
Nefrotoksičnost, še posebej ob oliguriji, aciduriji in
urikozuriji
DIK
Zvečanje serumske koncentracije izoencima, značilnega za skeletno mišično tkivo – diagnostični pomen
Zvečanje serumske koncentracije



AKUTNA ODPOVED LEDVIC (ARF – acute renal failure)
Najpomembnejša sistemska motnja, ki se pojavi pri 8 bolnikov z rabdomiolizo je akutna odpoved ledvic.

Akutna odpoved ledvic se kaže kot:
• povišana koncentracija kreatinina v serumu
• povišana koncentracija sečnine v plazmi
• zmanjšano izločanje urina(manj kot 400 ml/dan)
• rjavo- rdeča obarvanost urina
• utrujenost
• slabost
• bruhanje

ARF, ki je posledica rabdomiolize delimo na prerenalno in intrinzično akutno ledvično odpoved.

Prerenalna akutna odpoved ledvic:
Posledici rabdomiolize sta hipovolemija in hipotenzija, ki sprožita izločanje kateholaminov, vazopresina in angiotenzina II, ki povzročijo vazokonstrikcijo ledvičnih arteriol. Posledica konstrikcije je znižan hidrostatski tlak v glomerulnih kapilarah in zmanjšana glomerulna filtracija. Posledica je počasnejši tok urina v tubulih in večja reabsorbcija vode v tubulih in posledično zmanjšano izločanje urina.
Vazokonstrikcija pa povzroči tudi zmanjšano preskrbo ledvic s kisikom, kar vodi v ishemijo ledvičnega parenhima. To pa v končni fazi lahko privede do nekroze ledvičnih tubulov in odluščenja celic tubulnega epitelija v lumen tubula.

Intrinzična akutna ledvična odpoved:
Pri rabdomiolizi se iz mišičnih celic sprosti mioglobin, ki preide v kri (mioglobinemija). Zaradi majhne molekulske mase se mioglobin filtrira preko glomerulne membrane v ledvične tubule kjer se precipitira. Poznamo dva vzroka precipitacije:

• povečana resorpcija vode in zaradi tega se poveča koncentracija mioglobina v tubulih, kar privede do povečanega tubulnega bremena
• zmanjšana topnost mioglobina, ki nastane zaradi nizkega pH urina (anaerobni metabolizem, kopičenje sečne kisline, fosfatov) in manjšega volumna urina zaradi zmanjšane glomerulne filtracije

Iz mioglobina se v tubulih sprosti železo, ki katalizira Fentonovo reakcijo , pri kateri nastaja hidroksilni anion (po reakciji med superoksidnim anionom in vodikovim preroksidom), ki poškoduje membrano tubulnih celic. Poškodovane tubulne celice tvorijo skupaj s precipitatom mioglobina in sečne kisline čepe, ki zamašijo lumen tubulov.


POSTTRAVMATSKI ŠOK
Po dekompresiji se poveča pretok skozi predhodno stisnjeno mišico (reaktivna hiperemija). Zaradi poškodb endotelija se prične prehajanje plazme iz kapilar, kar povzroča:
- dodatno povečevanje pritiska v prizadetih mišičnih ložah, kar ovira odtok krvi in limfe
- hemokoncentracijo: povečana viskoznost krvi, zmanjšan pretok  trombi  šok
- hipovolemija: SCP  VP  MVS  šok


SEPTIČNI ŠOK
Septični šok se lahko razvije kot posledica hipovolemičnega šoka pri bolnikih s crush sindromom. Gastrointestinalni organi so zelo dovzetni za poškodbe pri hipovolemičnem šoku zaradi ishemije in reperfuzije v mikrocirkulaciji. GI organi so tako tarčni organi poškodbe, hkrati pa tudi efektorji multiorganske odpovedi.
Ob znižanju efektivnega cirkulatornega volumna pride do močne vazokonstrikcije v žilah, ki oskrbujejo gastrointestinalne organe. Ishemija vodi v nekrozo tkiva in organov in se kaže kot mezenterična ishemija, ishemični kolitis, pankreatitis, akalkulozni holecistitis in ishemični hepatitis.
Ob ponovni reperfuziji se po krvnem obtoku širijo toksini, ki nastajajo ob nekrozi tkiva, ali pa so produkt ogromnega števila po Gramu negativnih bakterij, ki so se razvile iz normalne flore (endotoksin), pa tudi same bakterije  SEPTIČNI ŠOK

Molekule endotoksinov se v plazmi sprimejo s posebnimi beljakovinami in se vežejo z receptorji CD14 na monocitih , makrofagih in endotelijskih celicah žil. Vezava sproži izločanje številnih citokinov, predvsem so pomembni:
• IL – 1 vpliva na termoregulacijski center v hipotalamusu in zviša telesno temperaturo
• TNF oslabi delovanje srčne mišice in širi žile (p). poškoduje tudi endotelijske celice žil  sproščanje NO (p), hkrati se poveča prepustnost.
• Aktivirane sestavine komplementa (C3a in C5a), ki privabljajo in prilepljajo nevtrofilce in granulocite na endotelijske celice  pojavi se oksidativni izbruh (sproščanje ROS in encimov)  poškodba endotelija žil.
• DIC

Vse to skupaj vodi do premajhne perfuzije organov in multiorganske odpovedi. Med najbolj občutljivimi organi so pljuča pri katerih se razvije akutna dihalna stiska (ARDS).


DISEMINIRANA INTRAVASKULARNA KOAGULACIJA (DIC)
Ima pomembno vlogo pri razvoju septičnega šoka, aktivirajo jo tudi sproščene komponente iz miocitov (tromboplastin). Aktivacija dejavnika XII (Hagemanov faktor) sproži obsežno koagulacijsko kaskado, ki se konča s pretvorbo fibrinogena v fibrin. Zaradi tromboze in zamašitve žil pride do ishemije, ta pa vodi v nekrozo različnih organov. Pri DICu se zaradi obsežne aktivacije koagulacijskega sistema pojavi tudi pomanjkanje trombocitov, strjevalnih dejavnikov in fibrinogena. Tako pride do paradoksa, ko je v bolniku močno aktivirana koagulacijska kaskada, hkrati pa obstaja možnost izkrvavitve skozi majhne rane, ki nastanejo ob poškodbi ali po njej.


METABOLIČNA ACIDOZA
Ob ishemični poškodbi prizadeta mišica zaradi pomanjkanja kisika preklopi iz aerobnega metabolizma na glikolizo. Produkti povečujejo znotrajcelično koncentracijo H+ ionov, to aktivira Na+/H+ izmenjevalec znižuje se pH krvi. Hkrati se iz poškodovanih miocitov sproščajo različne komponente, ki prispevajo k acidozi:
• Laktat
• Aminokisline in
• druge organske kisline

Metabolična acidoza potencira posledice hiperkaliemije, kar povzroča srčne aritmije. Acidoza in nizek pH urina omogočano precipitacijo mioglobina v ledvičnih tubulih. Acidoza tudi poveča količino prostega kalcija na račun vezanega.


METASTATSKE KALCIFIKACIJE
Iz poškodovanih miocitov se sproščajo fosfatni ioni. Hiperfosfatemija povzroči precipitacijo serumskega kalcija in nastanek kristalov. Kristali kalcija in fosfata se nalagajo predvsem v mehkih tkivih in mitohondrijih. Precipitacija kalcija prispeva k hipokalciemiji.


AKUTNA KARDIOMIOPATIJA
Hiperkaliemija in Hipokalciemija povzročita znižanje mirovnega membranskega potenciala, zaradi česar se prevajanje impulza upočasni, kontrakcijo pa oslabi. Akcijski potencial ima manjšo amplitudo, manjšo intenziteto in manjšo strmino depolarizacije. Faza repolarizacije se skrajša, skrajša se tudi refraktarna doba, pride do pojava re-entry fenomena.


4. UKREPI za ZMANJŠEVANJE REPERFUZIJSKE POŠKODBE in SISTEMSKIH MOTENJ pri RABDOMIOLIZI

1. Prvi in najpomembnejši ukrep je nadomeščanje tekočine, ki je iz krvnega obtoka ušla v poškodovano mišico ter tvori edem. S tem začnemo že na kraju nesreče še preden smo s poškodovanega uda odstranili izvor kompresije in posledične ishemije. Intravenska infuzija naj vsebuje
a. Hipotonično raztopino NaCl (70 mmol/l)
b. z natrijevim bikarbonatom (50mmol/L)
S tem preprečimo nastanek hipovolemije in acidemije, ki bi v nasprotnem primeru vodili v hipovolemični šok ter pospešeno precipitacijo mioglobina in sečne kisline v ledvičnih tubulih. Nadomeščamo 12 litrov tekočine dnevno oz. 500 ml na uro.
2. Poleg tega lahko dajemo še:
a. Manitol (120 g/dan) – je renalni vazodilatator, poveča osmotski tlak na kapilare in tako zmanjšuje nastajajoči edem v poškodovanem udu ter deluje kot odstranjevalec prostih radikalov. Z njim dosežemo povišano diurezo.
b. Dekstroza (5) – deluje podobno kot manitol, tako da zmanjšuje oteklino poškodovanega uda.
c. Furozemid – je diuretik
Če smo s terapijo uspešni, bi morali doseči diurezo 8L/dan ter pH višji od 6.5.
3. Druga zdravila, ki jih lahko uporabimo so še:
a. Amilorid – je diuretik, ki znižuje intracelularno konc. natrija ter inhibira Na+/H+ in Na+/Ca2+ izmenjevalce.
b. Benzamil - je analog amilorida, ki še močneje inhibira Na+/Ca2+ izmenjevalce. S tema dvema zdraviloma znižujemo učinke kalcijevega paradoksa in jih je zato treba dajati še pred začetkom reperfuzije.
c. Alopurinol – inhibitor ksantiske oksidaze
d. Deferoksamin – veže železove ione in preprečuje nastajanje hidroksilnih ionov
e. V nekaterih člankih sta kot eksperimentalna encima navedena tudi superoksidna dismutaza ter katalaza, ki znižujeta tvorbo prostih radikalov.
4. Za korigiranje in preprečevanje hiperkaliemije ter aritmij pa lahko uporabimo:
a. Insulin in glukozo
b. IV kalcij

5. Kadar intrakompertmalni tlak v mišični loži naraste nad 50 mmHg oz. se nahaja med 30 in 50 mmHg več kot 6 ur je potrebno opraviti fasciotomijo. Pri preobsežni nekrozi tkiva pa je včasih potrebno žrtvovati ud ter izvesti amputacijo, da rešimo pacienta.