1. Razvrstitev lipidov

Lipide delimo na tiste, ki tvorijo mila in tiste, ki jih ne.
Lipidi, ki tvorijo mila, so:
1. acilgliceroli, ki so sestavljeni iz glicerola in maščobne kisline. Primer: triacilglicerol
2. fosfoacilgliceroli, ki so sestavljeni iz glicerola, maščobne kisline, HPO4 in alkohola. Primeri: fosfatidilholin, fosfatidilserin, fosfatidilinozitol, fosfatidiletanolamin
3. sfingolipidi, sestavljeni iz sfingozina, maščobne kisline in polarne skupine. Primer: sfingomielin
4. voski, sestavljeni iz dolgoverižnih alkoholov in maščobnih kislin.

Lipidi, ki ne tvorijo mil, pa so:
1. terpeni, sestavljeni iz izoprenoidnih enot. Primeri: skvalen, vitamin A, vitamin D
2. steroidi, katerih osnova je holesterol. Primeri: holesterol, žolčne kisline, steroidni hormoni.
3. prostaglandini, tromboksani, levkotrieni; iz arahidonske kisline. Primeri: PGA, PGG, TXA2, leukotrieni C, D, E


2. Prebava lipidov

Prebava lipidov se začne v želodcu s kislinsko stabilnimi lipazami. Te od triacilglicerolov odcepljajo po eno maščobno kislino. Najpomembnejši delež razgradnje lipidov poteka v dvanajstniku. Tu deluje več encimov, ki se izločajo s pankreatičnim sokom: pankreatična lipaza (razgradi diacilglicerol v monoacilglicerol in proste maščobne kisline), manj specifične esteraze (delujejo na holesterolne estre, monoacilglicerol in druge lipidne estre), fosfolipaza A2 (razgrajuje fosfolipide). V dvanajstnik se izločajo tudi žolčne kisline, v katerih se topijo monoacilgliceroli, proste maščobne kisline, holesterol in vodotopni vitamini in se v obliki micelijev, ki jih tvorijo z žolčnimi kislinami, prenašajo do enterocitov.


3. Razdelitev lipoproteinov

Lipoproteine delimo v pet razredov, glede na gostoto, velikost in strukturne lastnosti. Proteini in lipidi so povezani z nekovalentnimi vezmi. Vloga lipoproteinov je raznolika: transport lipidov do tkiv in sodelovanje v metabolizmu lipidov. Štirje razredi lipoproteinov so prisotni v krvni plazmi tekom normalnega hranjenja človeka, v postapsorptivni fazi pa se pojavi še peti razred; hilomikroni.


Tabela 1: Razdelitev lipoproteinov

Gostota g/dl Premer nm TG holesterol fosfolipidi
Hilomikroni 0,95 75- 1200 80-95 2- 7 3- 9
VLDL 0,95- 1,006 30- 80 55- 80 5- 15 10- 20
IDL 1,006- 1,019 25- 35 20- 50 20- 40 15- 25
LDL 1,019- 1,063 18- 25 5- 15 40- 50 20- 35
HDL 1,063- 1,210 5- 12 5- 10 15- 25 20- 30



Proteinske komponente lipoproteinov, ki se nahajajo na površini, se imenujejo apolipoproteini; vsak tip lipoproteinov ima specifične apolipoproteine. Poleg strukturne funkcije je njihova vloga še: da aktivirajo določene encime, olajšajo prenos lipidov med razredi lipoproteinov, vežejo lipoproteine na specifični receptor na površini celic.






Tabela 2: Apolipoproteini

Mesto sinteze Funkcija Mesto nahajanja
ApoA I Jetra, tanko črevo Aktivator LCAT Hilomikroni, HDL
ApoA II
ApoA IV Tanko črevo
ApoB- 48 Jetra
Sproščanje hilomikronov iz intestinalnih celic Hilomikroni, VLDL, IDL, LDL
ApoB- 100 Ligand za LDL receptor
ApoC Receptorsko posredovana endocitoza hilomikronov in VLDL v jetra Večina LP
ApoC II Aktivator LPL
ApoD HDL
ApoE Receptorsko posredovana endocitoza v jetra Hilomikroni, VLDL, IDL, HDL
Apoprotein(a) Tvorba kompleksa skupaj z ApoB 100


4. Transport lipoproteinov po telesu

EKSOGENA POT
V intestinalni sluznici se s hrano dobljeni trigliceridi (TG) in holesterol (H) vstavijo v sredico nastajajočih hilomikronov. V Golgijevem aparatu (GA) se povežejo še s fosfolipidi (PL) in apoproteini, ter se kot hilomikroni izločijo v limfne žile, ter preko ductus thoracicusa v kri. Tukaj iz HDL delcev prejmejo še apo-C in apo-E.
V perifernih tkivih lipoproteinska lipaza (LPL) (vezana na površino endotelijskih celic kapilar) hidrolizira TG v proste maščobne kisline (PMK) in 2-monoacilglicerol (MAG).
V nadaljnji poti od HDL privzamejo se več apo-E in holesterolne estre (HE), oddajo pa jim apoA-2, apoC, del PL in del prostega holesterola. Kot hilomikronski ostanki potujejo v jetra, kjer se povežejo z apo-E receptorjem na hepatocitih in vstopijo z receptorsko posredovano endocitozo.

ENDOGENA POT
Prenos lipidov iz jeter v periferna tkiva in iz perifernih tkiv nazaj v jetra.
a) sistem apoB-100
TG in holesterol se v jetrih skupaj z apoB-100 in fosfolipidi pakirata v VLDL, kateri se z eksocitozo sprostijo v kri. Tu sprejmejo še apoC in apoE.
V plazmi VLDL interagirajo z LPL, zgubijo del TG in postanejo manjši in gostejši=IDL
Večji IDL se odstranijo iz plazme – vstopijo v hepatocite preko apoE receptorjev
Manjši IDL se zgostijo (delovanje jetrne lipaze) in izgubijo apoE, ter se preobrazijo v LDL, ki vsebuje le en površinski protein - apoB-100
Večino LDL privzamejo jetra, ostali LDL delci pa potujejo do perifernih tkiv (vključno z nadledvičnico in gonadami), kjer se vežejo na LDL receptorje in vstopijo v celico z endocitozo.
b) sistem apoA-1
Jetra tvorijo gole HDL delce; bogati so s PL in holesterolom, na površini pa imajo apoA-1. V krvi od drugih lipoproteinov pridobijo holesterol, apoE in apoC, iz plazme lecitin holesterol acetil transferazo (LCAT) in prenašalni protein za holesterolne estre (CETP). Potujejo do perifernih tkiv, iz katerih privzemajo holesterol (HDL3). LCAT, ki ga aktivira apoA-1, pretvori holesterol v h. estre, le ti pa se premaknejo v jedro delca – na ta način lahko delec sprejme še več prostega holesterola. Iz manjših, sferičnih HDL3 nastanejo večji HDL2. del HDL2 se lahko ponovno pretvori v HDL3, manjši del HDL2 pa ima večje količine apoE – te delce lahko privzamejo hepatociti.






5. Normalne vrednosti in metode določanja koncentracije lipidov v plazmi

Normalne vrednosti za odrasle so:
- holesterol skupno: < 5,18 mmol/l
- LDL: < 4,14 mmol/l
- HDL: > 0,91 mmol/l
- trigliceridi: < 2,26 mmol/l

Metode: odvzem krvi se izvrši zjutraj, človek, ki mu odvzemamo kri, vsaj 12 ur pred tem ne sme zaužiti ničesar (hrane, alkohola, kave, cigaret in različnih zdravil)
Pri hiperlipidemijah določamo, katera komponenta krvnih maščob je povečana, tako, da vzorec plazme pustimo stati 24 ur na 4 C. Če je plazma motna, gre za povišanje VLDL, če je plazma bistra, morata biti povišana HDL ali LDL , če pa se na površini naredi plast kot smetana, gre za povišane hilomikrone.


6. Dejavniki, ki vplivajo na koncentracijo lipidov v plazmi

Na koncentracijo lipidov v plazmi vplivajo številni dejavniki, ki povzročajo primarne in sekundarne hiper in hipolipidemije. Primarne motnje povzročajo genetski dejavniki, sekundarne pa številni fiziološki in patološki ter tudi drugi dejavniki, kot so spol, starost, različna bolezenska stanja in zdravila, prehrana, debelost, telesna aktivnost, uživanje alkohola, kajenje, hormonsko stanje... Ti dejavniki pa so med seboj pogosto povezani in delujejo soodvisno. Prav tako se vrednosti lipidov spreminjajo tudi ob kirurških posegih, med nosečnostjo ter med hujšanjem oziroma stradanjem.
Nižji nivoji HDL z normalnimi nivoji TG so lahko posledica kajenja, uživanja androgenih steroidov, pomanjkanja telesne aktivnosti ali debelosti. Prav tako raven HDL v plazmi lahko znižajo tudi stres, uremija in alkoholizem, medtem ko imajo npr. ženske do menopavze naravno zaščito, ki zvišuje nivo HDL v plazmi – estrogen. Nivo HDL prav tako zvišuje tudi telesna aktivnost.
Povišana raven holesterola v plazmi poveča tveganje za bolezen koronarnih arterij in ostale kardiovaskularne bolezni, medtem ko povišana raven trigliceridov na to v tolikšni meri ne vpliva, pogosto pa se pojavlja sočasno s pankreatitisom in sladkorno boleznijo.


Tabela 3: Sekundarni dejavniki, ki vplivajo na konc. lipidov v plazmi

SEKUNDARNI DEJAVNIK SPREMEMBA V KONC. LIPIDOV MEHANIZEM DELOVANJA
PREHRANA
↑ vnos hrane, bogate z maščobami, holesterolom ↑ TG, H ↓ sinteza LDL receptorjev (inhibicija sinteze)
↑ vnos hrane, bogate ogljikovimi hidrati, prekomeren vnos kalorij ↑ TG ↑ jetrna sinteza lipidov
Prekomerno uživanje alkohola ↑ TG, H ↑ produkcija VLDL in hilomikronov
FIZIOLOŠKA STANJA
Splošna debelost oz. prekomerna telesna teža ↑ TG, ↓ HDL ↑ dotok maščobnih kislin, ↑ razgradnja HDL zaradi ↑ maščobnega tkiva
Stradanje ↑ TG ↑ lipoliza, ↑ ketogeneza
Stres ↑ TG (↑ VLDL) ↑ lipoliza zaradi delovanja kateholaminov, glukagona, ACTH
Starost ↑ TG, ↑H (↑ LDL, ↓ VLDL) delovanje spolnih hormonov
Telesna aktivnost ↑ HDL ↑ delovanje lipoproteinske lipaze (LPL)
Nosečnost ↑ VLDL, LDL, HDL ↑ količina estrogena
ZDRAVILA
Glukokortikoidi ↑ VLDL, LDL ↑ sinteza VLDL v jetrih
Oralni kontraceptivi z estrogenom ↑ TG (↑ VLDL, LDL, HDL) ↑ sinteza lipoproteinov
ß blokatorji ↑ VLDL, LDL ↓ katabolizem VLDL zaradi zavore LPL
Ciklosporini ↑ LDL v hepatocitih ↓ katabolizem LDL
BOLEZENSKA STANJA
Diabetes mellitus ↑ TG (↑VLDL, hilomikroni) odsotnost učinkov inzulina
Hipotiroidizem ↑ LDL ↓ katabolizem VLDL in LDL
Nefrotski sindrom ↑ VLDL, LDL ↑ sekrecija in ↓ kataliza VLDL in LDL
Akutni hepatitis ↑ VLDL ↓ jetrna sekrecija LCAT
Ciroza jeter ↓ H, TG ↓ sinteza lipoproteinov
Kronični pankreatitis ↓ H, TG malabsorbcija maščob
Adenom nadledvičnice ↓ H, TG ↑ katabolizem lipidov
TG = trigliceridi, H = holesterol, LCAT = lecitin:holesterol aciltransferaza


7. Hiperlipoproteinemije (zvišane vrednosti lipoproteinov v plazmi)

Delimo jih na: - PRIMARNE (družinske, dedne oblike – motnje v sistemu encimov, receptorjev zaradi genetskih mutacij, poligenskih interakcij ali pa se pojavljajo sporadično)
- SEKUNDARNE (okvare organov, metabolične motnje, jemanja zdravil, kajenje, alkohol, prehrambene navade,…)

Vzroki sekundarnih lipoproteinskih motenj

Motnja: hepatitis, slabo kontroliran diabetes, disproteinemija, Cushingov sindrom, nefrotski sindrom, uremia, hipotiroidizem,…

Zdravila: androgeni steroidi, kortikosteroidi, progestini, β-zaviralci, nikotin, cink,…

Hrana: povečan vnos nasičenih maščob ali holesterola, alkohol.


Tabela 4: Razdelitev primarnih hiperlipoproteinemij

TIP DEDOVANJE
ETIOLOGIJA Lipoproteini, hilomikroni, holesterol ZDRAVLJENJE TVEGANJE ZA ATEROSKLEROZO
I
Hiperhilomikronemija Avtosomno, recesivno, redka Okvara lipoproteinske lipaze ali lipaza-aktivirajočega proteina apo C-II ↑↑Hilomikroni
↑↑Trigliceridi
═/↑Holesterol
↓HDL Hrana z malo maščobe,
brez alkohola Ni povečano
II
Družinska hipeholesterolemija

Družinska kombinirana hiperlipidemija

Družinska okvara apolipoproteinaB

Poligenska hiperholesterolemija
Avtosomna dominantna, pogosta

Kombinacije genetskih okvar


Redka


pogosta
Odsotnost ali okvara LDL receptorjev

Zvečana produkcija apoB


Sprememba apoB (slaba vezava na rec.)

Moteno odstranjevanje LDL iz krvi
↑↑LDL
↑↑Holesterol

↑LDL
↑VLDL


↑LDL


↑LDL
↑holesterol
Zdravila


Predvsem dieta






Dieta
Močno povečano,
predvsem za koronarno
aterrosklerozo
III
Družinska disbetalipoproteinemija
neznan
Napake v apoE, pretvorba in odstranjevanje VLDL iz plazme je moteno
↑↑IDL
↑↑holesterol
↑TG Dieta , znižanje tel.
teže, zdravila Močno, predvsem v
perifernih in koronarnih
arterijah
IV
Družinska hipertrigliceridemija
Avtosomna recesivna, pogosta
Rezistenca na insulin, debelost
↑VLDL
═/↑Holesterol
↑TG
Dieta, zdravila
Možen razvoj, prdevsem
V koronarkah
V
Mešana hipertrigliceridemija



Družinsko pomanjkanje lecitin holesterol acetiltransferaze
Avtosomna dominantna, redka



Avtosomna recesivna, redka
Okvara odstranjevanja eksogenih in endogenih TG


Pomanjkanje encima, ki zaestri plazemski holesterol
↑VLDL
↑hilomikroni
↑TG
↑holesterol

═/↑holesterol
↑fosfolipidi
↑TG
Dieta, zdravila




Dieta, transplantacija
ledvic
Rahlo povečano




Povečano


7.1 Mehanizem nastanka akutnega pankreatitisa in nefrotskega sindroma


Nastanek akutnega pankreatitisa pri hiperlipoproteinemijah

Akutno vnetje trebušne slinavke nastane zaradi aktiviranja proteolitičnih encimov že v tkivu pankreasa.


Tabela 5: Akutni pankreatitis

VZROK DEJAVNIKI TVEGANJA BOLEZENSKA DOGAJANJA
- refluks vsebine žolča
- refluks dvanajstnika - alkoholizem
- žolčni kamni - kopičenje hilomikronov v kapilarah pankreasa
- razgradnja hilomikronov z lipazo in fosfolipazo A2
- nekroza parenhima
- maščobna nekroza


Hiperlipoproteinemija pri nefrotskem sindromu

Nefrotski sindrom je močno povečana prepustnost glomerulne bazalne membrane za plazemske beljakovine.

Do nastanka hiperlipoproteinemije pri nefrotskem sindromu pride zaradi:

- povečana tvorba VLDL in LDL v jetrih
- manjši onkotski tlak
- manjša viskoznost krvi - zmanjšano odstranjevanje lipoproteinov iz krvi
- izguba liporegulatornih snovi s sečem


7.2 Zdravljenje hiperlipoproteinemij

Zdravimo ljudi z visokimi TG in ljudi z LDL-C ≥160mg/dl ali nižjim, odvisno od števila dejavnikov tveganja za koronarne arterijske bolezni (CAD). Ti so: starost >45 za moške in >55 za ženske, prezgodnja menopavza brez nadomestne estrogenske terapije, kajenje, hipertenzija, nizek HDL-C, diabetes, CAD v družini. Visoko-rizični so pacienti z vsaj dvema dejavnikoma tveganja.
Glavni namen zdravljenja je zmanjšati nivo TC, LDL-holesterola, TG in zvišati nivo HDL-holesterola. S tem bi zmanjšali možnost razvoja ateroskleroze in akutnega pankreatitisa, ter znižali verjetnost za razvoj CAD in miokardnega infarkta.

*Zdravljenje z dieto
Je vedno prva izbira, skupaj z povečano aerobno vadbo, opuščanjem kajenja in zmanjšanjem pitja alkohola.
Pred pričetkom zdravljenja z zdravili bolnikom predpišemo 6 mesečno dieto z nizkimi količinami nasičenih maščob in holesterola. Ločimo dieto 1. in 2. stopnje, ki se razlikujeta le v priporočenih količinah nasičenih maščob in holesterola. Predvsem pri starejših ljudeh je potrebno paziti, da ne bi prišlo do pomanjkljive prehrane.

*Zdravljenje z zdravili
Če po 6 mesecih zdravljenja z dieto hiperlipoproteinemija ostaja, je treba preiti na zdravljenje z zdravili. To terapijo mora spremljati ustrezna dieta, predvsem pri starejših ljudeh, kateri jemljejo več različnih zdravil, pa je potrebno upoštevati rizičnost interakcij med zdravili.

Prijemališča različnih zdravil:
• V prebavnem sistemu preprečujejo absorbcijo in reabsorbcijo maščob.
• V jetrih blokirajo encimske sisteme in s tem zavirajo sintezo ali pospešujejo razgradnjo lipoproteinov.
• V krvi preprečujejo vezavo na apoproteine, spodbujajo lipoproteinsko lipazo ali zavirajo prenos lipidov.
• V maščevju zavirajo lipolizo.




*Terapija nadomeščanja estrogena
Ženske, ki v obdobju po menopavzi prejemajo estrogen, imajo nižji nivo LDL-holesterola (15-20) in višji nivo HDL-holesterola (16-21) kot tiste, ki ga ne prejemajo. Takšna terapija tudi zniža nivo lipoproteinov, sam estrogen pa tudi zmanjša tveganje za smrt zaradi kardiovaskularnih obolenj.
Estrogen bistveno zviša nivo trigliceridov pri ženskah s hipertrigliceridemijo, včasih tudi do vrednosti, ki lahko povzročajo smrtno nevaren pankreatitis. Zato je pred morebitno terapijo potrebno zmeriti nivo TG na tešče. Ta terapija je odsvetovana ženskam z družinsko hipertrigliceridemijo in tistim z nivojem TG >300mg/dl (po strogi dieti in omejenem pitju alkohola).

*Antioksidantna terapija
Toksičnost LDL-C lahko zmanjšamo z uporabo antioksidantov. Toksičen LDL nastane, ko endotelijske in gladko-mišične celice s proizvodnjo prostih radikalov (superoksidni anion, vodikov peroksid) povzročijo oksidacijo lipidnih delov lipoproteina. Tako oksidirani LDL deluje kot kemotaktični agens za monocite kateri se preobrazijo v makrofage, ki stimulirajo esterifikacijo holesterola in formacijo penastih celic (pri aterosklerozi). Antioksidanti so: vitamin E (dolgoročno zmanjša tveganje za CAD), vitamin A, vitamin C ( deluje sinergistično z vit. E, pospešuje tudi pretvorbo holesterola v žolčne kisline).


8. Lipidi in prehrana


Priporočeno je uživati hrano, ki ima malo holesterola in ima čim bolj pozitivno razmerje nenasičenih proti nasičenim maščobam. To pa zato, ker nasičene maščobe dvigujejo raven holesterola v krvi, zvišujejo LDL in trigliceride, ob tem pa še celo znižujejo HDL. Prav zaradi tega naj naša hrana vsebuje raje čim več mono- ali poli-nenasičenih maščob, ki znižujejo raven holesterola v krvi in izboljšajo razmerje HDL: LDL.



Maslo
Rdeče meso
Bel riž, bel kruh
Krompir, testenine

Mleko in
mlečni izdelki
jajca, ribe, lešniki

sadje in zelenjava
(sveže, zamrznjeno, konzervirano)


polnozrnata hrana in rastlinska olja: olivno,
sončnično, sojino

redna telesna vadba in normalna telesna teža




9. Literatura


1. Beers M. H., Berkow R., The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th edition, 1999, Merck Research Laboratories: 200-211
2. Beers M. H., Berkow R., The Merck Manual of Geriatrics, 3rd edition, 2000, Merck Research Laboratories: 606-624
3. Devlin T. M., Textbook of Biochemistry with Clinical Corelations, 4th edition, 1997, Willey-Liss, Inc., New York: 361-390
4. Gamulin S., Marušić M., Patofiziologija, četvrto izdanje, Medicinska naklada Zagreb, 1998: 123-134
5. Kumar V., Cotran A. S., Robbins S.L., Basic Pathology, 6th edition, 1997, W. B. Saunders Company, U.S.A.: 446-451, 558-561
6. Mrevlje F., Kocijančič A.. Interna medicina, EWO Ljubljana, 1998: 588-603
7. Wilson, Braunwald, Isselbacher, Petersdorf, Martin, Fauci, Root; Harrisons Principles of Internal Medicine, 12th edition, 1991, McGraw-Hill, Inc: 1814-1825