KALCIJ IN FOSFAT V ORGANIZMU

KALCIJ FOSFAT
DN. POTREBE 0,8 g (otroci in nosečnice 1,2 g) 0,8 g (otroci in nosečnice 1,2 g)
VIRI • mleko in mlečni izdelki, listnata zelena zelenjava (špinača), trda voda
• mešana hrana in vsaj 0,5 L mleka oz. mlečnih izdelkov zadovolji dn. potrebe • mleko, žita, stročnice, jajca, meso, orehi, umetne pijače…
• mešana hrana zadovolji dn. potrebe
RAZPOREDITEV • 99 v kosti, zobeh (kalcijev hidroksiapatit: Ca10(PO4)6(OH)2)
• 0,1 v ECM (plazem.konc. 2,2-2,6 mmol/L):- prost, ioniziran 1,1-1,4 mmol/L (biološko aktiven, regulacija sekrecije PTH) - vezan na proteine (albumin, globulin), vezavna kapaciteta proteinov za Ca2+ je odvisna od pH, pri alkalozi se vezavna kapaciteta za kalcij poveča, pri acidozi se zmanjša - vezan na anionske molekule (citrat, fosfat, bikarbonat)
• celični sek. prenašalec (ioniziran) • 85 v kosti, zobeh (kalcijev hidroksiapatit: Ca10(PO4)6(OH)2).
• 14 v mehkih tkivih (fosfolipidi, fosfoproteini, nukleinske kisline, nukleotidi)
• 1 v ECM (plazem.konc. 0,8-1,5mmol/L): HPO42-, H2PO4 – (pufranje).
• ATP

Slika 1: Promet kalcija
Na absorpcijo vplivajo:
• vitamin D (poveča),
• veliko beljakovinske hrane (zmanjša)
• fosfati v hrani (zmanjšajo),
• vlaknine v hrani (zmanjšajo).
• alkohol, kofein (čaj, kava) (zmanjšajo)…

Starejši ljudje imajo zmanjšano sposobnost absorpcije kalcija, zato ga nadomeščajo na drug način (iz kosti → osteoporoza). Da to preprečijo, morajo dnevno zaužiti več kalcija.



Slika 2: Promet fosfata
Vitamin D pospeši absorpcijo fosfata, medtem ko velike količine le-tega zmanjšajo absorpcijo kalcija in ostalih ionov (železo, magnezij).







KOSTNINA – NAJPOMEMBNEJŠE TKIVO V PRESNOVI Ca in P

ZGRADBA IN NASTAJANJE KOSTNINE
Kostnina je sestavljena iz celic in medceličnine ter je specializirano vezivno tkivo. Sestavljena je iz organskega matriksa (30; večinoma kolagen tipa 1) in anorganskega dela (70; pretežno soli Ca2+, PO43- ioni in nekaj Mg2+, HCO3-, Na2+, citratnih ionov).
Kalcijevi in fosfatni ioni tvorijo kristale Ca10(PO4)6(OH)2, ki se povežejo s kolagenskimi vlakni, kar zagotavlja trdnost in odpornost kostnine. Pri demineralizaciji pa postane kostnina mehka in krhka, a ne spremeni oblike.

V razvoju, rasti in pregradnji sodelujejo tri vrste celic:
 osteoblasti tvorijo kostno medceličnino in sicer tako, da izločajo osteoid (organski nemineraliziran del, sestavljen iz kolagena in proteoglikanov), ki se kasneje mineralizira in tako nastane kost. Osteoblasti se nahajajo na zunanji površini kosti in v kostnih kavitetah.
 osteociti so spremenjeni osteoblasti, obdani z medceličnino v lakunah. Imajo manjšo sintetsko aktivnost, nahajajo se v mineralizirani kosti.
 osteoklasti so polimorfonuklearni fagociti, ki razgrajujejo kost z lizosomskimi encimi (kislo fosfatazo, kolagenazo…), ki topijo kost.

Kostnino makroskopsko razdelimo na:
- gosto, neporozno kompaktno kostnino (80), ki jo sestavljajo koncentrično urejene lamele, med katerimi so lakune z osteociti in Haversonovi kanali (z žilami in živci). Haversonov kanal in pripadajoče lamele tvorijo osteon, osnovno gradbeno in funkcionalno enoto kostnine.
- spongiozna kostnina (20), nima osteonov, ker je prehrana možna z difuzijo iz žil kostnega mozga med kostnimi trabekulami

KOSTNI MEMBRANSKI SISTEM IN IZMENJAVA KALCIJA IN FOSFATA
Osteoblasti in osteociti so v celotnem kostnem tkivu med seboj tesno povezani v sistem, ki ga imenujemo kostni membranski sistem. Med kostnim membranskim sistemom in kostnino je t.i. kostna tekočina. Del kalcija, ki se nahaja v kostni tekočini, je v taki obliki, da se lahko nenehno izmenjuje in je v ravnotežju z ECT. Če damo kalcij intravenozno, se dvigne njegova koncentracija v krvi, a se stanje hitro povrne na normalno. Enako se zgodi, če pade koncentracija kalcija.

ZOBOVINA
je prav tako kot kost pomembno tkivo v presnovi kalcija in fosfata, ki ju najdemo predvsem v kristalih Ca10(PO4)6(OH)2. Kristali so bistveni za ohranjanje zobne funkcije, saj omogočajo trdnost griza in izolacijo tkiva (pulpe) od okolja. Zobovino sestavljajo:
 sklenina je najbolj mineralizirano tkivo (vsebuje 95 kristalov kalcijevega hidroksiapatita). Ni tkivo v pravem pomenu besede, saj nima žil, živcev in celic.
 dentin je tkivo v pravem pomenu besede, saj vsebuje celice in živčna vlakna; sicer nima žil, a v dentinskih kanalih je krvni fitrat. Je manj mineraliziran od sklenine (70 kristalov).
 cement je najmanj mineraliziran (60) in najbolj podoben kosti, saj ima cementoblaste in cementocite (ležijo v lakunah); nima pa žil, živcev, osteoklastov in remodelacije.


URAVNAVANJE KONC. KALCIJA IN FOSFATA V KRVI
Uravnavanje koncentracije kalcija in fosfata v krvi poteka predvsem na ravni hormonov (parathormon, hormon D in kalcitonin) in njihovih učinkov na tkiva (kost, GIT in ledvica).

PARATHORMON (PTH);
izločajo glavne celice obščitničnih žlez kot odgovor na znižano raven Ca2+ v plazmi. Ko je plazemska koncentracija Ca2+ normalna, so receptorji v membranah glavnih celic zasedeni, kar vodi v inhibicijo transkripcije in izločanja PTH. Že ob majhnem padcu Ca2+ se inhibicija zavre in v nekaj sekundah se izločanje in raven PTH v plazmi poveča, kar prepreči hipokalciemijo.
Nastane iz 115 aminokislin dolgega prekurzorja (prepro PTH), ki se cepi tako, da dobimo zrel 84 aminokislin dolg peptid PTH. Tak se shrani v sekretorne granule in sprosti v cirkulacijo. Razpolovni čas PTH je okrog 10 min, razgradnja pa poteka v jetrih.
Hormon se veže na PTH-1 receptor (ledvice, kost in črevesna sluznica) s svojim amino koncem. V celici se poveča konc. cAMP, stimulirajo se fosfolipaze C, kar poveča raven IP3 (mobilizacija znotrajcelično konc. Ca2+) in DAG (aktivacija protein kinaze C).

Učinki PTH na:
- ledvice: v ledvicah se normalno reabsorbira 90 Ca2+ že v proksimalnih tubulih. Ob zmanjšani konc. Ca2+ PTH pospeši reabsorbcijo Ca2+ v distalnih tubulih. Vpliva tudi na zmanjšanje reabsorbcije fosfatnih ionov v proksimalnih in distalnih tubulih (zmanjša število prenašalcev). Tretji učinek je aktivacija 1α-hidroksilaze, kar pospeši sintezo 1,25- dihidroksiholekalciferola, torej aktivne oblike hormona D.
- kosti: v kosti hormon poveča izplavljanje kalcija iz kostne tekočine, hkrati pa poveča demineralizacijo kosti. Ločimo dve fazi delovanja PTH
 HITRA FAZA (nekaj minut do nekaj ur): PTH se veže na osteocite in osteoblaste v kostnem membranskem sistemu. Aktivira se Ca-črpalka v plazemski membrani osteocitov, kar pospeši prehod Ca2+ iz kostne tekočine v ECT.
 POČASNA FAZA (nekaj dni do nekaj tednov): hormon posredno sproži aktivacijo že obstoječih osteoklastov in kasneje tudi tvorbo novih osteoklastov. Aktivacija poteka prek osteoblastov, saj osteoklasti nimajo receptorja za hormon. Če je konc. PTH povečana več dni, opazimo močno razvit osteoklastni sistem.
- črevesno sluznico: učinek PTH na reabsorpcijo Ca2+ prek črevesne sluznice je posreden. V ledvicah stimulira nastanek hormona D, ta pa poveča reabsorpcijo Ca2+ in fosfata iz črevesa.

Poznamo tudi parathormonu soroden peptid (PTHrP), normalno ga izločajo mnoga tkiva, deluje pa kot lokalno delujoči rastni faktor. Nekateri tumorji lahko izločajo peptid v večjih količinah, takrat pa pridejo do izraza učinki enaki tistim ob delovanju parathormona.

VITAMIN D;
je le prekurzor, iz katerega nastane 1, 25-dihidroksiholekalciferol, ki deluje kot steroidni hormon (receptorje ima v jedru ali citosolu, deluje pa na ravni transkripcije) in ga zato imenujemo hormon D. Viri vitamina D so lastna sinteza, ki normalno zadostuje dnevnim potreba, in vnos s hrano (ribe).

Sinteza hormona D se vrši v treh organih:
- v koži se iz 7-dehidroholesterola neencimsko tvori holekalciferol (vitamin D3) pod vplivom UV žarkov. Vezan na vezavni protein se prenese do jeter.
- v jetrih se hidroksilira in nastane 25- hidroksiholekalciferol (v taki obliki se lahko shranjuje v jetrih)
- v proksimalnih tubulih ledvic se 25-hidroksiholekalciferol pretvori v 1,25-dihidroksiholekalciferol (encim 1α -hidroksilaza), ki je aktivna oblika hormona. Reakcijo regulira PTH in plazemska konc. Ca2+ (ob hipokalciemiji se sinteza poveča). Pri povišani konc. Ca2+, pa se 25-(OH) pretvori v neučinkoviti 24,25-di(OH)holekalciferol.

Vpliv hormona D na absorpcijo Ca2+ v celicah črevesne sluznice
Kompleks hormon-receptor vpliva na sintezo Ca2+ - vezavnega proteina in zmanjšano intracelularno konc. prostega kalcija, to pa omogoča prehod Ca2+ skozi apikalno membrano enterocita. Bazolateralno kalcij prehaja z olajšano difuzijo v kri. Manj pomemben pa je vpliv na pretok fosfatov, ki ga prav tako olajša (a je tudi brez hormona prehajanje zadostno).
Hormon D vpliva tudi na druge procese: v ledvicah poveča absorpcijo in zmanjša izločanje Ca2+ in fosfata z urinom, v kosti pa pri manjših količinah poveča mineralizacijo kosti (poveča absorpcijo Ca2+ in fosfata iz črevesja in s tem dvigne njuno koncentracijo v krvi), v zelo velikih koncentracijah pa povzroča resorpcijo kosti.

KALCITONIN;
je polipeptidni hormon, ki ga izločajo parafolikularne celice ščitnice (celice C) ob povišani koncentraciji Ca2+ v krvi (ima nasproten učinek kot PTH).
Deluje v ledvicah, v asc.del Henleyjeve zanke zmanjša reabsorbcijo Ca2+, v kosti pa zmanjša aktivnost osteoklastov.
 takojšen učinek: zmanjša se aktivnost osteoklastov. Tako je stimulirano nalaganje kalcija v kostnino, kar je še posebej pomembno v mladosti.
 počasnejši učinek: kalcitonin zmanjšuje tvorbo novih osteoklastov (posledično sledi znižanje števila osteoblastov). Po daljšem časovnem obdobju je zelo znižana osteoblastna in osteoklastna aktivnost (zato kalcitonin tudi nima pomembnega učinka na plazemsko koncentracijo Ca2+). Odstranitev ščitnice in s tem parafolikularnih celic nima nobenih posledic na ravni homeostaze Ca2+ (hormon lahko brez škode pogrešamo).

MOTNJE V PLAZEMSKI KONCENTRACIJI KALCIJA IN FOSFATA
Spremembe fosfata v ECT nimajo pomembnih učinkov na telo, že majhne spremembe koncentracije kalcija pa lahko povzročijo pomembne fiziološke učinke. Ločimo:

- hipokalciemija (konc. nižja od 2,1 mmol/l)
Pri zmanjšani konc. kalcija v ECT se mirovni membranski potencial približa pragu vzdražnosti, kar povzroča hitrejše proženje AP. Če konc. Ca pade 50 pod normalno, se periferna vlakna tako ekscitirajo, da prožijo spontane živčne impulze, kar povzroči krčenje mišic. Tetanija se najprej pojavi na distalnih delih okončin v obliki karpopedalnih spazmov. Če se tetanija razširi na laringealne mišice, je lahko to za bolnika usodno.
Za diagnosticiranje hipokalciemije se uporabljata dva refleksa:
- Chvostekov refleks (udarci po masetru)
- Trousseaujev refleks (povečanje pritiska sfingomanomtra nad sistolni tlak za 3 minute)

- hiperkalciemija (konc. višja od 2,9 mmol/l)
Zaradi povečane konc. kalcija je mirovni membranski potencial še bolj negativen in tako bolj oddaljen od praga (AP se težje sprožijo). Pride do depresije živčevja, kar se kaže kot zaspanost, upočasnjenost refleksov in v končni fazi lahko nastopi koma. Povečana koncentracija kalcija skrajša QT interval, posledica tega so aritmije. Povečana konc. kalcija povzroča tudi slabšo mobilnost črevesja.

BOLEZENSKA STANJA Z MOTNJAMI V PRESNOVI Ca in P

HIPERPARATIROIDIZEM
1.Primarni hiperparatiroidizem
Primarni hiperparatireoidizem je stanje, kjer gre za poveča učinke PTH. Vzroki so:
- povečano nastajanja in izločanja PTH iz obščitničnih žlez, te pa se ne odzivajo primerno na spremenjeno koncentracijo kalcija v plazmi. Vzroki za nastanek so adenom obščitnice (zviša nastavitveno točko občutljivosti za koncentracijo kalcija), karcinom obščitnice (posledica je močna hiperkalciemija), difuzna hiperplazija obščitnic.
- nekateri tumorji (ploščato celični karcinom, ledvični karcinom) izločajo PTHrP
Zaradi povečanih učinkov PTH se poveča resorbcija kosti (povečane aktivnosti osteoklastov), poveča konc. kalcija v ECT in zmanjša koncentracija fosfatov (povečano je izločanje preko ledvic). Obrambni mehanizem organizma je močno povečana aktivnost osteoblastov, ki pa ne dohiteva aktivnosti osteoklastov.

Pri bolniki lahko opazimo:
- patološke zlome, kostne ciste (RTG pokaže zmanjšano mineralizacijo in cistične prostore - osteitis fibroza cistis)
- hiperkalciemijo
- metastatične kalcifikacije (ledvici ne morejo dovolj hitro izločati fosfata, pride do odlaganja kristalov kalcijevega fosfata (CaHPO4) v pljučnih alveolih, ledvičnih tubulih, ščitnici, arterijski steni, želodčni sluznici)
- ledvični kamni (topnostni produkt Ca2+ in fosfata v urinu je presežen)
- bolniki pa so lahko tudi asimptomatski.

2. Sekundarni hiperparatiroidizem
Povečano izločanje PTH iz obščitnic se pojavi kot kompenzacija hipokalcemije. Vzroki zanjo so lahko zmanjšan vnosa kalcija, povečana poraba (npr. nosečnost, dojenje...), pomanjkanje vitamina D ali pa kronična ledvična bolezen (slednja se namreč odraža kot zmanjšana produkcija 1,25-dihidroksiholekalciferola)
Pri bolnikih s sek. hiperparatiroidizmom lahko odkrijemo osteomalacijo (pomanjkanje vitamina D) ali povečano absorpcijo kosti (zaradi povečane koncentracije PTH).

RAHITIS in OSTEOMALACIJA
Pomanjkanje učinkov vitamina D pri otrocih vodi v rahitis, pri odraslih pa v osteomalacijo. Vzroki za pomanjkanje učinkov vit.D so:
- pomanjkanje vit.D (premajhen vnos, zmanjšana absorpcija, motnje v presnovi vit.D),
- rezistenca na vit.D (genetske bolezni, npr. okvarjen receptor za vit.D...)

Rahitis je bolezen otrok, ki nastane zaradi nezadostne mineralizacije kosti kot posledica premajhne absorpcije kalcija in fosfata – najpogostejši vzrok zato je pomanjkanje vitamina D. Prizadeta je vzdolžna rast kosti. Dolgotrajni rahitis je posledica povečane osteoklastične absorpcije kosti, zato je kost šibkejša, osteoblasti pa izgubljeno kostno maso nadomestijo z osteoidom, ki pa se zaradi pomanjkanja kalcija in fosfata ne more mineralizirati ter zato pride do motenj razvoja in deformacij kosti. Kot preventiva se uporablja zadostna količina kalcija in fosfata v prehrani ter dajanje vitamina D.

Osteomalacija je rahitis odraslih, kjer je rast kosti že zaključena. Pride do mehčanja, slabljenja in demineralizacije kosti zaradi pomanjkanja vitamina D (nastopi zaradi resno motene absorpcije maščob - zato se vitamin D in kalcij izločata s fecesom). Kot vzrok zmanjšane absorpcije vitamina D so določena zdravila, kot vzrok motene GIT absorpcije ali ledvične reabsorpcije pa nastopajo toksične snovi, aluminij ali kadmij.

HIPOPARATIROIZEM
To je stanje, ko obščitnice ne izločajo zadostne količine PTH. Pomembnejši vzroki za to so kirurška odstranitev, genetske motnje, avtoimune bolezni. Osteoklasti postanejo skoraj povsem neaktivni, kar povzroča zmanjšano reabsorpcijo Ca2+ iz kosti in s tem znižanje konc. Ca2+ v telesnih tekočinah (hipokalciemija pa vodi v tetanijo). Kost pri tem ostaja trdna, saj Ca2+ in fosfat ostajajo v njej.
Do hipokalciemije pa lahko pride tudi ob zadostnem izločanju PTH, kadar je zmanjšana odzivnost tarčnih celic na ta hormon. V tem primeru govorimo o psevdohipoparatiroidizmu.
Hipoparatiroidizem bi v načelu lahko zdravili s PTH, vendar ta terapija ni učinkovita, saj ima PTH kratkotrajen učinek, telo pa lahko razvije tudi protitelesa proti PTH. Danes je zato v rabi zdravljenje s hormonom D in Ca2+.

DRUŽINSKA HIPOKALCIURIČNA HIPERKALCIEMIJA
Gre za avtosomno dominantno dedno bolezen, pri kateri je mutiran gen, ki nosi zapis za receptor, občutljiv na plazemsko konc. Ca2+. Ta receptor je izražen v številnih tkivih, predvsem ima pa pomembno vlogo v obščitnicah in ledvicah. V obščitnicah zazna plazemsko koncentracijo Ca2+ in določi stopnjo izločanja PTH. V ledvicah pa določi nivo ekskrecije Ca2+ z urinom.
Pri družinski hipokalciurični hiperkalciemiji je zmožnost receptorja za zaznavanje serumskega Ca2+ okvarjena, zato se kljub normalni serumski koncentraciji Ca2+ iz obščitnic izloča PTH, izločanje Ca2+ z urinom pa se zmanjša. Posledično je serumska koncentracija Ca2+ povišana, koncentracija Ca2+ v urinu pa znižana. Kljub temu bolniki normalno ne kažejo kliničnih znakov bolezni.

OSTEOPOROZA
Definirana je kot izguba kostne mase na volumsko enoto kosti (zmanjšanje kostne gostote). Kostnina se celo življenje nahaja v ravnotežju nenehne tvorbe in razgradnje. Kostna gostota se od rojstva pa do pubertete povečuje. Največjo kostno gostoto doseže kostnina po obdobju pubertete. V kasnejših življenjskih obdobjih se vzpostavi ravnotežje med razgradnjo in sintezo. Na to ravnotežje vplivajo številni dejavniki. Pri osteoporozi je aktivnost osteoblastov manjša kot normalno, kar ima za posledico moteno nastajanje organskega matriksa in zmanjšano nalaganje osteoida. Zaradi tega pa je, kot sekundarni učinek, zmanjšana tudi mineralizacija kosti, ker se ob izgubi kostnega matriksa kristali CaHa nimajo kam pričvrstiti.
Osteoporozo lahko opredelimo tudi kot primarno ali sekundarno. Primarna osteoporoza se lahko pojavi pri obeh spolih v kateri koli starosti, vendar pri ženskah pogosto sledi menopavzi, pri moških pa se pojavi kasneje v življenju. Vzrok je padec estrogenov, ki stimulirajo dejavnost osteoblastov, pri moških pa starostne spremembe, kot so zmanjšanje rastnega hormona in opešanost osteoblastov (prenehanje delitev in manjša učinkovitost sinteze organskega matriksa. Sekundarna osteoporoza je posledica zdravljenja z glukokortikoidi oziroma drugih stanj ali bolezni (Cushingov sindrom, hipogonadizem, zmanjšana telesna aktivnost, pomanjkanje vitamina C, celiakija). Kot primere lahko navedemo osteoporozo, povzročeno z glukokortikoidi, hipogonadizem.
Za diagnozo osteoporoze in oceno tveganja za zlome najpogosteje uporabljamo meritev MGK (mineralna kostna gostota), ki jo določa vsebnost mineralov v kosti. Kostna denzitometrija je kvantitativni način meritve, ki jo lahko izvajamo z ultrazvokom ali rentgenom.
Potek same osteoporoze ja asimptomatski. Problemi se pojavijo šele, ko pride do zlomov in deformacij. Tipične poškodbe so zlomi vretenc, kolka in zapestja. To pomeni ogromno tveganja za njihovo zdravje in obenem ogromne stroške za zdravstveno blagajno.
Preprečevanje in zdravljenje osteoporoze temelji na zadostnem vnosu Ca, vit. D in redni telesni vadbi. Danes poznamo več vrst terapij med katere sodijo antiresorbtivna zdravila in takšna, ki stimulirajo formacijo kosti. To so estrogeni, bifosfonati, tamoksifen in raloksifen (kemoth. raka dojk) in nenazadnje kalcitonin.