PROBLEM IN EPIDEMIOLOGIJA

Maligni melanom (MM) je eden najbolj malignih tumorjev v človeškem telesu. V zadnjih dvajsetih letih se incidenca v svetu povečuje, podvoji se vsakih šest do deset let, raste pa tudi umrljivost. V Sloveniji letna incidenca MM narašča (pri ženskah bolj kot pri moških). Leta 2001 je incidenca znašala pri moških 122 in pri ženskah 141. Najvišjo incidenco melanoma imajo v Avstraliji in najnižjo v Afriki in Aziji. Na splošno je višja v obmorskih deželah (večja izpostavljenost sončnim žarkom). MM se pojavlja najpogosteje v srednjem starostnem obdobju, v otroški dobi in adolescenci je redek. Obolevanje je različno glede na spol, lokacijo primarnega tumorja in barvo kože. Najpogosteje se pojavi na koži, pojavi pa se lahko tudi v očesu in v vseh drugih predelih, kjer so melanociti. Pri temnopoltih ljudeh ga je na splošno manj (pojavlja se predvsem na podplatih). MM hitro zaseva, predvsem v področne bezgavke, hematogeno pa najpogosteje v pljuča, jetra in možgane. Število umrlih leta 2001 je bilo 40 moških in 35 žensk.


ETIOLOGIJA IN PATOGENEZA

MM nastane z maligno preobrazbo melanocitov. Melanociti so pigmentne celice nevroektodermalnega izvora, ki jih najdemo v bazalni plasti epidermisa, v nekaterih sluznicah (usta, spolovila, analno področje, požiralnik), v bazalni plasti očesne mrežnice in na možganskih ovojnicah (leptomeningah). MM običajno izhaja iz melanocitov bazalne plasti kože. Navadno se pojavi na zdravi koži, lahko pa pride do maligane alteracije melanocitnih nevusov (prirojenih ali pridobljenih) ali malignega lentiga (prekanceroza, je neenakomerno pigmentiran, nepravilne oblike, neeleviran, različnih barv).
Vzroki za nastanek MM so genetski in biološki, a še niso znani.

Med dejavnike tveganja sodijo:
• Genetična občutljivost je zelo pomembna pri bolnikih s familiarno obliko MM. Za bolezen naj bi bil odgovoren avtosomnodominanten gen (AD) ali celo več alelov na različni kromosomih. Familiarni kožni MM so odkrili pri 5-8 bolnikov. Za to obliko je značilno, da se pojavlja pri več članih družine, ali da imajo posamezniki multiple melanome.

• Pigmentna znamenja (nevusi) so za razvoj MM pomembna pri ljudeh srednjih let, če jih je več kot 50. Močan dejavnik tveganja je atipični pigmentni nevus (Clarkov nevus, displastični nevus), ki meri več kot 6 mm v premeru, je nehomogeno pigmentiran, neostro ali policiklično omejen, nesimetričen in nepravilno oblikovan.
Z razvojem povezujejo tudi kongenitalna pigmentna znamenja, ki so opazna že ob rojstvu ali pa se pojavijo v prvih tednih življenja. Rastejo skladno z rastjo organizma in jih najdemo v koži pri 1 – 2 novorojenčkov. Delimo jih v male, srednje in velike kongenitalne nevuse. Malih ni mogoče ločiti od drugih pigmentnih znamenj. Veliki pa so ponavadi verukoidne površine, nepravilno oblikovani in porasli z dlakami.
Melanom nastane v srednje velikem kongenitalnem nevusu, navadno po puberteti, v velikem kongenitalnem nevusu pa lahko že v zgodnjem otroštvu. Bolnike s temi nevusi je potrebno redno kontrolirati.

• UV sevanje in tip polti: MM je več pri pegastih rdečelasih ljudeh, ljudeh s svetlo barvo kože (albini) ter pri ljudeh v krajih z velikim številom sončnih dni v letu in z intenzivnim UV sevanjem. Pojav MM je verjetno povezan z večkratnimi sončnimi opeklinami v mladosti kot pa s kumulativnim odmerkom sončnih žarkov.

• Nekatere druge bolezni oz. stanja: Luskavica, kseroderma pigmentoza (motnja encima endonukleaze, ki popravlja poškodbe DNA, povzročene z UV žarki), bolniki s presajeno ledvico (zaradi jemanja imunosupresivnih zdravil).


KLINIČNA SLIKA

Ločimo:
• Lentigo maligni melanom (LMM) je edini tip, ki ima prekancerozo in sicer maligni lentigo. Pojavi se v nivoju kože, in sicer na soncu izpostavljenih delih kože po 40 letu starosti, največkrat na obrazu. Je do otroške dlani velika, nepravilno oblikovana, neenakomerno pigmentirana, ostro omejena lisa, ki se počasi veča. Ima dvostopenjski razvoj, s tem da se vertikalna faza rasti pojavi šele po desetletju ali kasneje, kar ob pravočasnem odkritju pomeni najboljšo prognozo.
• Povrhnje rastoči melanom (superficial spreading melanoma - SSM) je v svetu najpogostejši tip melanoma, ki se pri ženskah pojavlja predvsem na spodnjih okončinah, pri moških pa na zgornjem delu hrbta. Tumor raste radialno od 1 do12 let, nakar ga po hitri vertikalni rasti v obliki eleviranih vozličev praktično ni več mogoče ločiti od nodularnega tipa melanoma.
• Akrolentiginozni melanom (ALM) je soroden povrhnje rastočemu melanomu, ima pa določene posebnosti zaradi lokalizacije na akrah (pod nohti, na sluznicah, dlaneh in podplatih). V radialni fazi je v obliki rjavočrne ploščate lezije, ki jo je težko ločiti od hematoma. Pri temnopoltih je predominantna lokalizacija melanoma na zadebeljeni koži podlatov in dlani.
• Nodularni melanom (NM) je najbolj maligna oblika, ki zelo pogosto zaseva in ima od vseh najslabšo prognozo. Zanj je najznačilnejša takojšna hitra vertikalna rast (brez radialne faze) v globino in višino. V začetku je temnosive barve, kasneje se spremeni v temnomodro (podoben borovnici). Kot podskupino nodularnega se uvršča tudi amelanotični tip, ki ima prav tako le vertikalno fazo rasti, njegove melanomske celice pa ne vsebujejo melanina.
• Redkejše oblike melanoma: mukozni, subungualni, dezmoplastični, multipli primarni melanom ter melanom v otroštvu in nosečnosti.

KLINIČNO IN PATOLOŠKO OVREDNOTENJE

Najširše uporabljeni sta metodi po Clarku in Breslowu:

Clarkov sistem: klasifikacija primarnega melanoma glede na mikroanatomsko globino invazije v dermis. Clark je opažal, da globlja invazija v dermis pomeni slabšo prognozo, to je dejstvo, ki se je stalno potrjevalo. Razdelitev, ki jo je opisal:

Clarkov nivo Mikroanatomska globina
I Vse celice melanoma se nahajajo v epidermisu nad bazalno lamino, ki je lahko intaktna ali poškodovana. To je ekvivalent in situ melanoma. Takšen tumor nima metastatskega potenciala.
II Vdor melanomskih celic v papilarni dermis. V začetni fazi vdora II nivoja, ko so tu le posamezne melanomske celice, tumor še nima metastatskega potenciala. Ko pa celice pridobijo sposobnost pomnoževanja in se začno oblikovati večcelične kolonije, je tudi tumor II nivoja sposoben metastaz.
III Tumor doseže mejo med papilarnim in retikularnim dermisom.
IV Invazija tumorja v retikularni dermis.
V Tumor penetrira v pod dermisom ležeče podkožno maščevje.

Debelina po Breslowu: je najenostavnejša in najbolj natančna metoda napovedovanja prognoze primarnega melanoma. Pri tej metodi z okularnim mikrometrom izmerimo debelino primarnega tumorja od zrnate (granularne) plasti epidermisa oziroma od dna razjede do najgloblje melanomske celice, ki se še drži glavnine tumorja. Nekateri patologi vključujejo v meritev tudi globoke satelite, vendar je to potrebno posebej omeniti v poročilu. Debelejši kot je melanom, večja je verjetnost metastaziranja: tumorji <0,76 mm redko metastazirajo, medtem ko >1,7 mm pogosto metastazirajo.

Najnovejše, lani tudi pri nas sprejeto, je razvrščanje bolnikov z malignim melanomom po TNM klasifikaciji, povzeti po American Joint Committee on Cancer (AJCC), ki upošteva tako modificirano klasifikacijo glede debeline primarnega tumorja (po Breslowu) kot tudi Clarkove stopnje invazije.
V primeru neujemanja debeline tumorja (podatek pT) in stopnje invazije, se upošteva stadij na osnovi manj ugodnega podatka.

stadij 0 pTis N0 M0 Clark I
stadij IA pT1 N0 M0 Clark II
stadij IB pT2 N0 M0 Clark III
stadij IIA pT3 N0 M0 Clark IV
stadij IIB pT4 N0 M0 Clark V
stadij III katerikoli pT N1 M0
stadij IV katerikoli pT N2 M0
katerikoli pT katerikoli N M1



DIAGNOSTIKA

Večino primarnih MM je možno identificirati že z inspekcijo, pri čemer pa je potrebno dobro poznati anamnezo, imeti nekaj prakse in precejšno mero sumničavosti. Anamneza nam daje zlasti podatke o razvoju sumljivega znamenja. Navadno pride do podvojitve premera v 3 - 8 mesecih, pacienti pa navajajo tudi spremembe oblike, obarvanosti in površine znamenja (neravna površina, centralna atrofija).

V klinični diagnostiki kožnega malignega melanoma je splošno sprejet ABCDE-sistem:
A – asimetrija (asymetry)
B – robovi (borders)
C – barva (colour)
D – premer (diameter)
E – dvignjenost (elevation)

Važne so:sprememba barve kožnega znamenja, nedavno povečanje višine ali globine znamenja, pojav nodularnosti, pruritusa, ulceracije ali krvavitve. Premer ponavadi presega 5 mm.
Ko naletimo na sumljivo znamenje, je potrebno razmišljati o biopsiji. V praksi se izvaja samo ekscizijska biopsija: pri tej izrežemo lezijo v celoti (to je v bistvu že terapija lezije), priporočeno pa je, da jo odstranimo skupaj z nekaj podkožnega tkiva, tako da omogočimo natančno določitev globine in s tem pravilno patohistološko ovrednotenje ter klasifikacijo.

Pri biopsiji je potrebno pod mikroskopom oceniti globino ulceracij, debelino po Breslowu in Clarku ter stopnjo mitoz, limfatične in žilne invazije, poleg tega pa tudi popolnost ekscizije (kadar gre za terapevtski poseg).
Po postavitvi diagnoze malignega melanoma je potreben temeljit kliničen pregled celega pacienta, da lahko ugotovimo morebiten sindrom displastičnih nevusov, prizadetost regionalnih bezgavk, druge primarne melanome ali oddaljene metastaze. V ta namen se opravljajo tudi številne preiskave:
- pregled krvne slike in jetrnih testov
- rtg prsnega koša
- UZ abdomna
- CT in MRI, zlasti jeter, kosti in možganov
- limfatična scintigrafija za določitev drenažnih bezgavk za področje, kjer se nahaja melanom (koristno pri kirurškem posegu)
Prve tri od teh preiskav izvajamo standardno, ostale pa vključimo po potrebi.

Diferencialna diagnoza: benigni nevusi, blue nevusi, navadni lentigo in povrhnji bazalnocelični karcinom.


ZDRAVLJENJE

1. Primarni tumor: Pri primarnem tumorju je zdravljenje radikalna ekscizija kožnega tumorja. Eksciziji sledi histopatološka opredelitev globine invazije, debeline tumorja in radikalnost posega. Sam obseg operativnega posega pa je določen z globino invazije. Pri Clark I oziroma in situ karcinom izrežemo z varnostnim robom 5 mm. Maksimalno odrežemo z varnostnim robom 2-3 cm. Rutinsko pregledujemo še najbljižjo bezgavko (sentinel node). Včasih je lahko uspešno dodatno (adjuvantno) zdravljenje s preoblikovalci biološkega odgovora. Raziskave so pokazale, da aplikacija interferona alfa (humanega ali rekombinantnega) podaljša interval brez bolezni v primerjavi s kontrolno skupino bolnikov.

2. Področni zasevki: Če gre za limfogen razsoj melanoma na koži glave ali udov je praviloma prizadeta homolateralna drenažna regija, če pa gre za tumorje na trupu, pa je zaradi prepletene limfne drenaže možno zasevanje v različne drenažne regije. Pri odsotosti oddaljenih zasevkov je terapija izbora kirurška – radikalna odstranitev odgovarjajoče regije (izpraznitev pazduhe, ingvinoretroperitonealna disekcija, radikalna disekcija vratu z modifikacijami). Dodatno zdravljenje z interferonom po kirurškem posegu pa še raziskujejo.

3. Radioterapija: V preteklosti so mislili, da je MM povsem radiorezistenten; danes vemo, da to ni res, kljub temu pa ne pričakujemo posebno dobrih učinkov obsevanja. Radioterapija je predvsem pomembna v primerih melanomov, ki niso primerni za operacijo in je lahko celo uspešna zamenjava za kirurški poseg. Radioterapija se ni uveljavila v postoperativnem obsevanju bezgavčnih lož po radikalni limfadenektomiji, saj ne vpliva bistveno na preživetje bolnikov. Glavna vloga radioterapije je v lajšanju težav, posebno ob slabšem odgovoru na sistemsko zdravljenje.

4. Kemoterapija: Učinki kemoterapije pri zdravljenju diseminiranega MM so nezadovoljivi. Odstotek odgovora malignih melanomov na sistemsko kemoterapijo je med 10 in 30 . Običajno gre za delne odgovore, ki tudi ne trajajo dolgo. Najučinkovitejši citostatik je še vedno DTIC (dimetil-triazenoimidazol-karboksamid). Klinične raziskave so pokazale povprečni odstotek odgovorov v približno 23 , odstotek popolnega odgovora pa 5 do 10 . Danes poskušamo različne načine aplikacije DTIC in v kombinaciji z drugimi zdravili. Na učinkovitost DTIC ne vplivajo načini odmerkov (enkraten velik odmerek /800 mg/m2/ je približno enako učinkovit kot 5 dni majhen odmerek /5 krat po 200 mg/m2/). To je pomembno zaradi zmanjševanja toksičnih stranskih učinkov pa tudi zaradi možnosti ambulantnega zdravljenja. S kombinacijo DTIC in interferona lahko dosežemo pri nekoliko višjem odstotku bolnikov tudi daljše trajanje odgovora.

5. Imunoterapija: Veliko kliničnih raziskav poteka v smeri zdravljenja MM z imunoterapijo, saj je melanom »imunogen tumor« (t.j. tumor, ki lahko izzove obrambni odgovor organizma). Problem je v tem, da so dozdaj imeli uspehe pri teh terapijah le pri podaljševanju obdobja bolezni, ne pa celokupnega preživetja.

• Intralezijska aplikacija BCG (Bacillus Calmette-Guerin): Dandanes je to terapijo nadomestil interferon. Z aplikacijo so dosegli povečan imunski odziv, kar je privedlo do regresa v 65 – 90 primerov.
• Interferon: Uporablja se ali humani ali rekombinatni alfa interferon. Podaljša interval brez bolezni, ne pa celotnega preživetja. Stranski učinki so le začasna povišana telesna temperatura in gripozni sindrom, zaradi tega lahko izvajamo to zdravljenje ambulantno. Dandanes se dobijo tudi peresa (kot za diabetike na insulinu), s pomočjo katerih si pacient sam lahko inicira interferon. Zdravljanje traja najmanj dve leti (najbolj kritično obdobje za ponovitev bolezni).

6. Ostale terapije so še v fazi raziskovanja:

• TNF (Tumor-necrosis factor): Je zelo toksičen, zaradi tega naj bi bil uporaben le v lokalni terapiji. Zaustavi angiogenezo tumorja in povzroči hipoksijo tumornega tkiva s posledičnim odmrtjem. Predlagana je uporaba v kombinaciji s kemoterapevtikom in interferonom v zelo velikih dozah, vendar samo skozi lokalni perfuzijski sistem.
• Cepljenje: Tako kot obstaja cepivo proti ošpicam (Oncophage), naj bi v prihodnosti obstajalo tudi cepivo proti melanomu. Razlika je le v tem, da proti raku cepimo ko smo že zboleli. V cepivu so haptensko (dinitrofenol) obdelane rakaste celice in BCG. Razvije se buren imunski odziv, pri katerem se stvorijo IgM namerjena proti antigenom tumorja. Podaljša se obdobje brez bolezni in preživetje. Po ponovnem pojavu bolezni naj bi pomagalo ponovno cepljenje (revakcinacija) z istim cepivom. S tem bi se izognili neprijetnim stranskim učinkom kemoterapije in radioterapije. Cepivo je v tretji fazi klinične raziskave.
• Perfuzijska kemoterapija izoliranega uda: preprečimo odtok krvi proti srcu in s pomočjo cevke vzpostavimo umetni krvotok. Medtem ko kri kroži znotraj uda, dodajamo kemoterapijo.

7. Genska terapija: Ta je od vseh terapij še najbolj v povojih. Obstajajo tri glavne strategije:

• Jačanje imunskega odziva pacienta: V poskusih na psih so tumorski celici in vivo inicirali gen za superantigen in gene za citokine. Na mestu iniciranja so našli močno infiltracijo s CD4 in CD8 T celicami in makrofagi. V periferni krvi so našli antitumorske citotoksične T celice. Prišlo je do močnega podaljšanja obdobja brez bolezni v primerjavi s kontrolno skupino.
• Manipuliranje s signalnimi kaskadami tumorskih celic: V tumor iniciramo gen za ekpresijo interlevkina-18, ki stimulira sintezo in izločanje TNF. Ta povzroči lokalno ishemijo in deluje toksično na tumorske celice. Za razliko od terapije s TNF naj ne bi bilo sistemske toksičnosti.
• Aktivacija samomorilnih genov tumorja
Pri zdravljenju malignega melanoma ni adjuvantne terapije. Vse razen interferona se uporabljajo izključno v študijske namene.

KLINIČNI POTEK IN PROGNOZA

MM je zelo nepredvidljiva bolezen, saj lahko klinična slika variira od spontane remisije do metastaziranja in hitre smrti. MM je tumor, katerega zdravljenje je še vedno dokaj neuspešno in smrtnost velika. Zato so raziskave poteka bolezni in patohistoloških značilnosti pomembne za napoved bolezni.
Retrospektivna študija na Onkološkem inštitutu v Ljubljani je pokazala, da je bilo povprečno 5-letno preživetje pri ženskah 66.4, pri moških pa 38.5 (starejši podatki iz leta 1983). Pri novejših podatkih pa se 5-letno preživetje že približuje 80. Število umrlih leta 2001 je bilo 40 moških in 35 žensk. Izboljšanje je posledica večje osveščenosti prebivalstva in s tem tudi boljše zgodnje diagnostike.
Na potek in zaključek bolezni vpliva veliko prognostičnih dejavnikov: debelina tumorja, globina invazije, faza rasti, št. mitoz, limfocitna infiltracija, ulceracija,...

SPREMLJAVA IN MOREBITNE KASNE POSLEDICE

Kasne posledice MM so njegove metastaze. MM zaseva najprej limfogeno v področne bezgavke, nato pa hematogeno na oddaljena mesta, predvsem v pljuča, jetra, možgane in kosti.
Glede na visoko umrljivost bolnikov z metastatsko boleznijo je v teh primerih skoraj nemogoče govoriti o spremljavi bolnikov v smislu preventive novih lezij oz. napredovanja bolezni. Vendar pa se poudarja pomen zgodnjega odkrivanja te bolezni z nepredvidljivim potekom in tako tudi zgodnjega zdravljenja – po možnosti pred zasevanjem v regionalne bezgavke, zato je tudi spremljava bolnikov smiselna (redne kontrole, redno samopregledovanje sumljivih lezij, opazovanje bezgavk…).
Prognoza bolnikov, katerim so že ugotovili zasevke v regionalnih bezgavkah, je statisično neugodna. Zmotno pa bi bilo prenašati statistične podatke s populacije bolnikov na posameznika, kajti na nivoju posameznika ne znamo zanesljivo predvideti poteka bolezni. Ravno iz tega razloga je potrebno vsakega bolnika z MM spremljati do konca (ozdravitve ali pa ev. smrti).
Nove raziskave iz prejšnjega leta kažejo na povezavo med arzenom, rakom na dojkah in malignim melanomom. Do sedaj so dokazali, da visoka koncentracija arzena v telesu več kot podvoji tveganje za maligni melanom.
Raziskovalci so prav tako povezali nastanek raka dojke in malignega melanoma, in sicer naj bi preživeli bolniki imeli 11 povečano tveganje za razvoj raka na dojki.


VLOGA SPLOŠNEGA ZDRAVNIKA PRI OBRAVNAVI MM

• Presejanje, zgodnje odkrivanje in preventivno svetovanje
Splošni zdravnik ima odločilno vlogo pri svetovanju in napotitvah za odkrivanje zgodnjih oblik raka. Natančna družinska anamneza je odlična, enostavna in uspešna metoda, ki omogoča da testiramo ali natančneje pregledujemo bolnike z večjim tveganjem za posamezno obliko.
Ne obstaja presejana metoda za odkrivanje kožnega raka. Pogosteje se pojavlja v srednjem življenjskem obdobju. Tveganje za nastanek MM je večje pri prirojenih pigmentnih znamenjih kot pri pridobljenih, kar velja tako za velika kot majhna. Posebno veliko tveganje pomenijo veliki, multipli in nepravilno oblikovani nevusi. Pri pregledu mora zdravnik povprašati o znamenjih, ki so se v zadnjih mesecih spremenila: po spremembi velikosti, oblike, obarvanosti ali površine. Poseben nadzor zahtevajo nevusi, ki so nepravilne in nesimetrične oblike, imajo nehomogeno razporejen pigment in nepravilne robove. V zdravstveno dokumentacijo je treba natančno zabeležiti vsako tako sumljivo ležijo (v centimetrih, s čim bolj natančnim opisom, lokacijo) in bolnika v dveh do štirih mesecih naročiti na kontrolo. Če se nevusi spreminjajo, je treba bolnika napotiti k dermatologu oziroma onkologu.
Splošni zdravnik mora svetovati preventivne ukrepe (zaščito od sonca izpostavljenih delov kože, izogibanje pretiranemu sončenju, tudi solarijem,… in odsvetovati samo zdravljenje z raznimi zdravili).

• Kako sporočiti neugodno diagnozo
Neugodno novico je treba sporočiti obzirno, razumljivo, ne smemo olepševati. Izogibajmo se dajanju prognoze. Svojce je treba pritegniti že na začetku zdravljenja in pri tem upoštevati bolnikovo voljo.

• Vodenje bolnika v času specifičnega onkološkega zdravljenja
Bolnika z malignim melanomom lahko zdravimo kirurško, z radio terapijo, kemoterapijo in imunoterapijo, kirurške rane do zacelitve prevezujemo; če se pojavijo zapleti, ustrezno ukrepamo (damo antibiotik, pogosteje prevezujemo, po potrebi napotimo k operaterju). Po obsevanju zdravimo zgodnje posledice in nadzorujemo morebitni pojav poznih. Zdravimo simptomatsko. Če prejema kemoterapevtike, moramo bolniku Čim bolje pojasniti način in namen zdravljenja, omiliti posledice (izguba las) in stranske pojave (bruhanje, inapetenco, splošno slabo počutje..). Če se bolnikovo stanje kljub ukrepanju ne izboljšuje, naj se splošni zdravnik posvetuje z lečečim onkologom, preden ga predčasno napoti na pregled.

• Spremljanje bolnika po zaključenem onkološkem zdravljenju
Spremljanje uspešno ozdravljenih bolnikov po specifičnem onkološkem zdravljenju je individualno. V prvih mesecih po zaključku zdravljenja je praviloma odločitev onkologa, da naroči bolnika na kontrolo. Tudi v tem času mora splošni zdravnik spodbujati bolnika, da poroča o bolezenskih znamenjih, ki bi lahko pomenila ponovitev ali novo rakavo bolezen.

• Bolnica z MM in nosečnost
Nosečnost sicer ne vpliva na potek bolezni, vendar pa se po odstranitvi tumorja odsvetuje za določen čas (odvisno od stadija). To pa zato, ker bi v primeru ponovitve bolezni, nosečnost onemogočala zdravljenje.