Sarkomi so maligni tumorji, ki izvirajo iz mehkih tkiv, kosti ali strome visceralnih organov. So redki tumorji različnih histoloških tipov, ki jih v grobem razdelimo v 3 skupine:
- sarkomi mehkih tkiv(v nadaljevanju SMT),
- kostni sarkomi ( osteosarkom in Ewingov sarkom),
- gastrointestinalni stromalni tumorji(GIST).




1. Sarkomi mehkih tkiv


Epidemiologija. Sarkomi mehkih tkiv pri odraslih predstavljajo manj kot 1 vseh malignih tumorjev.Precej višji je njihov delež med raki v otroštvu (7).


Etiologija in patogeneza. Vzniknejo iz tkiva mezodermalnega izvora - veziva, mišic, sten krvnih žil in Schwannovih celic. Tumorje mehkih tkiv WHO razvršča v naslednje skupine:vezivni, fibrohistiocitni, maščobni, gladkomišični, skeletnomišični, endotelni, perivaskularni, sinovijski, mezotelni, živčni, paraganglijski, hrustančni in kostni, pluripotentni ter razni drugi tumorji.
Najpogostejše anatomsko mesto, v katerem se pojavljajo SMT, je spodnja ekstremiteta - tu zraste več kot 40 vseh SMT. Sledijo mehka tkiva trupa in retroperitoneja, zgornje ekstremitete in področje glave in vratu. SMT se pogosteje pojavljajo pri bolnikih z nevrofibromatozo, tuberozno sklerozo, Gardnerjevim sindr.,Wernerjevim sindr., sindr. bazalnoceličnega nevusa in med LiFraumeni podobnimi mutacijami(p53).


Zgodnje odkrivanje in osnove diagnostike: S kliničnim pregledom je razlikovanje med benignimi in malignimi lezijami nezanesljivo. Natančneje lahko proces opredelimo s tankoigelno aspiracijsko biopsijo (citološko punkcijo). Kadar s tem tumorja ni mogoče opredeliti, pride v poštev igelna biopsija. Lahko se odločimo tudi za takojšen dokončni kirurški poseg ali za incizijsko biopsijo.


Prognoza: Odvisna je od različnih faktorjev, kot so pacientova starost ter velikost, gradus in stadij tumorja.Med slabe prognostične znake spadajo starost več kot 60 let, tumor večji od 5 cm ali visok histološki gradus.


Klasifikacija: Novejše klasifikacije(WHO 1994) uvrščajo SMT glede na dejansko smer njihove diferenciacije oz. glede na njihovo podobnost z normalnimi tkivi.



HISTOLOŠKI TIP BOLNIKOV
Maligni fibrozni histiocitom 41
Leiomiosarkom 13
Liposarkom 10
Sinovijski sarkom 7
Maligni schwannom 5
Hemangiopericitom 4
Fibrosarkom 3
Rabdomiosarkom 3
Ostali tipi 8
Neklasificirani 6


Stadij: Za razliko od večine malignih epitelnih tumorjev, kjer stadij določimo na osnovi TNM, pri določanju stadija SMT upoštevamo tudi stopnjo malignosti(G) in globino tumorja. Čeprav je prizadetost bezgavk pri SMT redka, je prognostično skoraj enako neugodna kot prisotnost metastaz.


STADIJ STOPNJA MALIGNOSTI VELIKOST GLOBINA ZASEVKI
IA nizka <5cm -
IB nizka >5cm povrhnji -
IIA nizka <5cm globok -
IIB visoka <5cm -
IIC visoka >5cm povrhnji -
III visoka >5cm globok -
IVA v bezgavkah
IVB oddaljeni


Principi zdravljenja: Ključno mesto v zdravljenju SMT zavzema kirurgija. Pri nizko malignih tumorjih je to običajno edina oblika zdravljenja, pri visoko malignih pa jo pogosto kombiniramo z obsevanjem in kemoterapijo ( doxorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, aktinomicin D, ifosfamid, etoposide, carboplatin, m itomicin C).
Zdravljenje SMT je najuspešnejše, če diagnostika in zdravljenje že od vsega začetka potekata v ustreznem specialističnem centru. Ker benigne lezije mehkih tkiv po številu daleč prekašajo sarkome, razlikovanje med njimi pa je težko, se postavlja vprašanje, katere bolnike napotiti v tak center. Tja napotimo vsakega bolnika z mehkotkivno bulo, ki je bodisi a) večja od 5 cm, b) leži v globokih mehkih tkivih ali c) zanjo iz drugih razlogov sumimo, da je maligna.

Spremljava oz. eventuelne kasne posledice: 5-letno preživetje bolnikov z lokaliziranim SMT je okrog 50. Skupna lastnost skoraj vseh SMT je njihova nagnjenost k lokalnemu recidiviranju. Najpogosteje zasevajo hematogeno, predvsem v pljuča. Kadar se bolezen ponovi, je potrebna agresivnejša lokalna terapija ali amputacija.




2. Kostni sarkomi ( osteosarkom in Ewingov sarkom)

Kostni sarkomi so relativno redki, prestavljajo le 0,2 vseh malignih tumorjev. Najpogostejša kostna sarkoma sta osteosarkom in Ewingov sarkom. Ostali tumorji kot so: fibrosarkom, hondrosarkom in maligni fibrozni histiocitom so redki.


Osteosarkom
Je primarni maligni tumor, ki vznikne iz primitivnega mezenhima, ki formira kost. Njegova osnovna značilnost je tvorba osteoidov ali nezrele kosti. Histološko je sestavljen iz malignih vretenastih celic. Ponavadi je visoko maligen.


Epidemiologija. V Sloveniji je ta bolezen pri nas zelo redka, saj je bilo leta 2002 pri nas na novo odkritih in histološko potrjenih le 7 primerov (vir: Register raka za Slovenijo, 2002).
Klinično se lahko pojavijo v katerikoli starosti, vendar pa največkrat pred 20 letom.
Pri starejših se pojavljajo kot zaplet Pagetove bolezni. Moški zbolijo pogosteje kot ženske.
Najpogosteje se osteosarkom pojavi v metafizni regiji dolgih kosti, najpogosteje stegnenice (natančneje okoli kolena). Druga primarna mesta izvora so po pogostosti: tibija, proximalni humerus, pelvis, čeljustnici in fibula.


Etiologija in patogeneza. Povečana incidenca osteosarkoma v fazi aktivne kostne rasti je verjetno odraz povečane dovzetnosti za mutacijske dogodke med fazo pospešene celične rasti. Natančnega vzroka za nastanek osteosarkoma še niso odkrili, v 3 primerov pa ga povezujejo s predhodno izpostavljenostjo ionizirajočemu sevanju. Večina osteosarkomov se pojavlja sporadično, v povezavi z mutacijami tumor supresorskih genov kot sta p 53 in RB-1.
Makroskopsko so tumorji belkaste barve in vsebujejo ciste in področja krvavitev. Pogosto uničujejo korteks kosti in se širijo v okoliška mehka tkiva, medularni kanal, redko pa penetrirajo v epifizo ali sklepni prostor. Histološko osteosarkom sestavljajo visoko maligne vretenaste celice in osteoblastom podobne celice, ki proizvajajo osteoid ali nezrelo kostnino. Obstaja več vrst osteosarkomov glede na histološko in klinično sliko. Visoko maligni osteosarkomi ponavadi vzniknejo v prostoru, kjer se nahaja kostni mozeg in jih histološko delimo na osteoblastične, hondroblastične, fibroblastične in teleangiektatične tipe. Obstaja pa še ena delitev in sicer glede na lego sarkoma (parostealni ali periostealni osteosarkom).



Klinična slika in diagnoza. Večino pacientov z osteosarkomom mučijo progresivne bolečine v predelu prizadetega območja, kjer lahko tudi otipamo mehko tumorsko maso. Za diagnostiko in oceno razširjenosti tumorja uporabimo RTG, CT, MR, angiografijo in dinamično scintigrafijo kosti. V serumu opazimo pri 40 pacientov povečano raven serumske alkalne fosfataze. Za končno diagnozo je vedno potrebna biopsija.


Klasifikacija.
Stadij I A: Nizko maligni omejen tumor, brez metastaz
Stadij IB: Nizko maligni razširjeni tumor, brez metastaz
Stadij IIA: Visoko maligni omejeni tumor, brez metastaz
Stadij IIB: Visoko maligni razširjeni tumor, brez metastaz
Stadij IIIA: Omejeni tumor z nizko/visoko malignostjo, z metastazami
Stadij IIIB: Razširjeni tumor z nizko/visoko mailgnostjo, z metastazami


Prognoza. Pacienti z lokaliziranim tumorjem imajo veliko boljšo prognozo, kot tisti z metastazami. Prognoza pa je odvisna tudi od mesta primarnega tumorja. Bolj nevarni so tumorji aksialnega skeleta. Osteosarkomi slabo reagirajo na radioterapijo, zato je resektabilnost tumorjev zelo pomemben prognostični dejavnik. Ostali dejavniki so še: starost pacienta, velikost tumorja, skip metastaze (ločeni tumorski vozliči znotraj istega prostora kostnega mozga, ki pa so oddaljeni od primarnega tumorja), patološke frakture pri diagnozi ali po kemoterapiji, nivoji laktatne dehidrogenaze, alkalne fosfataze in histološki tip tumorja. Pacienti, ki imajo več kot 95 nekroze v primarnem tumorju po kemoterapiji, imajo boljšo prognozo. Prognoza pacientov z metastazami pa je v veliki meri odvisna od mesta in števila metastaz, pa tudi od kirurške dostopnosti metastaz. Po statistiki le 20 pacientov, ki so bili deležni le kirurške terapije, preživi več kot 5 let, od tega večina razvije kasneje metastaze v 2 letih. Metastaze so najpogosteje v pljučih, sledijo plevra, perikard, ledvice in možgani.


Principi zdravljenja: Zaradi visokega števila metastaz pri visoko malignih osteosarkomih, je radikalno zdravljenje tumorjev brez dodatnih terapevtskih metod malo učinkovito. Zadnje čase se za zdravljenje osteosarkomov uporablja kombinacijska kemoterapija. Zdravljenje je najbolj učinkovito, če ga začnemo čimbolj zgodaj. Torej, današnji pristop k zdravljenju osteosarkomov temelji na kirurški odstranitvi tumorja kombinirani s pre- in postoperativno kemoterapijo.

a) Kemoterapija
Najpogosteje se uporabljajo kombinacije metotreksata, doksorubicina, cisplatina in ifosfamida. Kombinacije teh kemoterapevtikov dajejo dobre rezultate in sicer 5 letno preživetje brez metastaz pri 50 – 75 obolelih. Preoperativno kemoterapijo začnemo čimbolj zgodaj, v času ko je razsežnost metastatičnih tumorjev minimalna. Histološki odgovor tumorja na preoperativno kemoterapijo je glavni prognostični faktor. Dodatna prednost preoperativne kemoterapije je ta, da z njeno pomočjo lahko omejimo kirurški poseg in tako ohranimo ud. Postoperativna kemoterapija pa preprečuje ponovitev bolezni pri lokaliziranem primarnem tumorju, ki je kirurško resektabilen. Postoperativna kemoterapija je enaka preoperativni, če se tumor na le-to dobro odziva, v drugem primeru jo moramo spremeniti.

b) Kirurgija
Z uporabo preoperativne kemoterapije se je bistveno zmanjšalo število amputacijskih posegov. Kirurški posegi so postali omejeni, brez odstranitve uda. Seveda je odločitev o amputaciji odvisna od histološkega odgovora tumorja na kemoterapevtsko zdravljenje. Maligni tumor lahko odstranimo brez amputacije, če stanje po preoperativni kemoterapiji kaže na to, da je mogoče doseči širok varnostni rob. V primeru, ko patološki pregled kaže na to, da varnostni rob ne bo dosežen, se moramo odločiti za takojšnjo amputacijo uda, predvsem če je odgovor na preoperativno kemoterapijo slab. Pacienti s primarnim tumorjem femurja imajo pogoste lokalne ponovitve, zato ne preseneča, da imajo boljšo prognozo pacienti, ki jim amputirajo ud. Na srečo pa lahko več kot 80 osteosarkomov na ekstremitetah operiramo z ohranitvijo uda.
Pri zdravljenju metastatskega osteosarkoma imajo boljšo prognozo pacienti z enostranskimi pljučnimi metastazami, ki obsegajo manjši del pljuč. Najpomembnejši prognostični faktor je odstranitev vseh identificiranih metastaz. Drugi ugodni faktorji so še: manjše število metastaz (< 2-4), agresivna preoperativna kemoterapija, interval med recidivi večji od 1 – 1,5 let. Pri pacientih z neoperativnimi metastazami je prognoza zelo slaba: smrt ponavadi nastopi v 2 letih. Na žalost ostaja preživetje bolnikov s prisotnimi metastazami majhno (20 – 25 ), ne glede na vrsto uporabljene kemoterapije.




Družina Ewingovih sarkomov

V družino Ewingovih tumorjev prištevamo: Ewingov sarkom kosti, ekstraosalni Ewingov tumor, primitivne nevroektodermalne tumorje (periferni nevroepiteliom) in Askinov tumor (periferni nevroepiteliom prsne stene). Študije so pokazale, da vsi ti tumorji izvirajo iz iste primordialne celice (iz primitivnega nevralnega tkiva). Najpogostejši je Ewingov sarkom kosti, ki predstavlja 60 teh tumorjev.


Epidemiologija.V Sloveniji sta bila leta 2002 odkrita 2 nova primera Ewingovega sarkoma (vir: Register raka za Slovenijo, 2002). Najpogosteje se pojavljajo v drugi dekadi življenja in so redki pri pacientih mlajših od 5 let in starejših od 30 let. Ti tumorji predstavljajo 4 vseh malignih tumorjev otrok in mladostnikov.


Etiologija in patogeneza. Ewingov sarkom kosti je kostni tumor, ki za razliko od osteosarkoma vznikne v osrednjem delu dolgih kosti ali ploščatih kosteh skeleta in je povezan z difuznimi osteolitičnimi spremembami kostne strukture.
Kosti, ki so pogosto prizadete so: femur, humerus in pelvis. Za razliko od osteosarkoma zajame Ewingov sarkom ponavadi aksialni skelet. To je verjetno odraz izvora tumorja iz primitivnih celic, ki sestavljajo nevroektodermalne elemente kostnega mozga.
Ekstraosalni Ewingov tumor najpogosteje najdemo v izvenkostnih mehkih tkivih trupa ali okončin. Primitivni nevroektodermalni tumor pa se najpogosteje pojavi v prsnem košu, trebuhu, okončinah pa tudi na glavi in vratu. Ewingovi sarkomi so heterogena skupina tumorjev sestavljeni iz majhnih okroglih celic. Celice so nediferencirane z majhnim mitotskim indeksom.


Klinična slika in diagnoza. Klinične značilnosti Ewingovih sarkomov so bolj variabilne kot tiste pri osteosarkomih. Najpogostejši simptomi so: bolečina in otekanje prizadete kosti. Pri lokalizirani prizadetosti splošnih simptomov ponavadi ni. Čeprav lahko Ewingov sarkom kosti prizadane katerokoli kost skeleta, ga ponavadi najdemo v kosteh spodnjih okončin (v 50) in kosteh medenice (20). Z RTG slikanjem lahko vidimo prodirajoči medularni tumor, ki se širi v mehka tkiva in oblikuje čebulnate tvorbe okrog kosti. Za diagnostiko uporabimo tudi CT in MR slikanje. Za dokončno diagnozo je vedno potrebna biopsija. Celice primitivnih nevroektodermalnih tumorjev vsebujejo nevrosekretorne granule, dokaz le teh z elektronskim mikroskopom omogoča patologom lažjo postavitev diagnoze. Celice Ewingovega sarkoma kosti in mehkih tkiv pa vsebujejo PAS pozitivne glikogenske granule, kar pomaga pri razlikovanju le teh od ostalih tumorjev. Končna diagnoza ponavadi temelji na kombinaciji kliničnih, radioloških, histoloških in imunohistokemičnih lastnosti tumorjev.


Prognoza. Glavni prognostični faktorji so: velikost tumorja, mesto nastanka in prisotnost metastaz ob diagnozi. Pri Ewingovem sarkomu kosti so najugodnejša mesta nastanka tumorja distalne ekstremitete. Manj ugodna je centralna lokacija (ključnica, rebra) kjer navadno zraste večji tumor. Prognostično neugodna je velikost tumorja, ki je večja od 8-10 cm. Približno 20-30 pacientov z Ewingovem sarkomom kosti ima že metastaze ob postavitvi diagnoze. Paciente z metastazami lahko razdelimo v dve skupini: tiste z izoliranimi metastazami v pljučih, ki imajo boljšo prognozo in tiste z ekstrapulmonalnimi metastazimi, ki imajo slabšo prognozo. Drugi prognostični faktorji so: prisotnost anemije, zvišana telesna temperatura in zvišane vrednosti LDH. Pri napovedovanju prognoze igrata pomembno vlogo tudi pacientova starost in spol. Mlajši otroci imajo večjo verjetnost preživetja kot starejši mladostniki. Prav tako imajo dekleta, ki so zbolela za Ewingovem sarkomom kosti boljšo prognozo kot dečki.


Klasifikacija. Ewingovi sarkomi so razdeljeni na podlagi histološke slike in lokalizacije na:
1. Ewingov sarkom kosti
2. Ekstraosalni Ewingov tumor
3. Primitivne nevroektodermalne tumorje (periferni nevroepiteliom)
4. Askinov tumor (periferni nevroepiteliom prsne stene)


Zdravljenje. Ewingov sarkom je bolj agresiven malignom kot osteosarkom. Le 5-15 pacientov preživi brez agresivnega sistemskega zdravljenja. Tumor je ponavadi občutljiv na kemoterapijo. Zato za zdravljenje najpogosteje uporabimo agresivno preoperacijsko kemoterapijo, kombinirano s kirurško ekscizijo. Ewingov sarkom je tudi zelo občutljiv na obsevanje, zato je bila dolga leta radioterapija osnovno zdravljenje tega tumorja.
a) Zdravljenje lokaliziranega Ewingovega sarkoma: Prednost ima kirurško zdravljenje, saj je lahko radiološko zdravljenje povezano z nastankom sekundarnih metastaz. Vendar pa se radiološko zdravljenje pogosteje uporablja v primeru globljih, večjih tumorjev ter za odstranjevanje rezidualnih tumorjev. Zaradi velike verjetnosti metastaz se uporablja tudi kemoterapevtsko zdravljenje. Standardna kemoterapija vključuje: Vincristine, Dactinomycin, Cyclophosphamide, adriamicin.
b) Zdravljenje Ewingovega sarkoma z metastazami: Tak tumor ima dosti slabšo prognozo. Ob kemoterapiji, radiološki terapiji in tudi kirurški eksciziji nekaterih lezij je pri pacientih s kostno in mehkim tkivnim Ewingovim sarkomom prognoza ozdravitve 20, pri bolnikih z metastazami samo v pljučih in plevri pa 30. Kemoterapija je sestavljena iz enakih zdravil kot pri lokaliziranem.


Spremljanje: Zaradi možne ponovitve Ewingovih sarkomov je potrebno redno spremljati pacienta. Možne so tudi sekundarne metastaze, ki so najpogosteje osteosarkomi na območjih, ki so bila obsevana.


3. Gastrointestinalni mezenhimski tumorji

Epidemiologija. Gastrointestinalni mezenhimski tumorji predstavljajo 0.1-3 vseh gastrointestinalnih rakavih obolenj in 5 vseh sarkomov mehkega tkiva. Večinoma so diagnosticirani med 40. in 80. letom starosti; pogosteje obolevajo moški.
V Sloveniji predstavljajo 0,5 vseh novo odkritih rakavih obolenj.


Etiologija in patogeneza. Vzniknejo iz Cajal-ovih intersticijskih celic, ki jih najdemo v steni gastrointestinalnega trakta. Celice naj bi služile kot pace-maker za kontrolo kontraktilnosti črevesja. Med rizične faktorje uvrščamo predvsem prisotnost nevrofibromatoze in mutacije gena c-kit (familiarni GIST).
Simptomi so nespecifični in odvisni predvsem od lokacije in velikosti tumorja. Najpogosteje se kaže kot krvavitev iz prebavil (50), prisotnost bolečine (20-50) ali kot obstrukcija (10-30. Kar 20 primerov je asimptomatskih. Približno polovica primerov se razvije v želodcu, 30 v malem črevesju, malo manj kot 20 jih najdemo v požiralniku, debelem črevesju in tudi izven prebavnega trakta.


Zgodnje odkrivanje in osnove diagnostike: Presejalnih testov se zaradi redke pojavnosti tumorjev skoraj ne uporablja. Zgodnje odkritje je največkrat naključno pri preiskavah in kirurških posegih zaradi drugih težav. Tumor se diagnosticira s CT, endoskopsko preiskavo, biopsijo in z dokazovanjem mutiranega gena.
V skoraj polovici primerov so ob tumorju odkrite metastaze.


Prognoza: Prognoza je odvisna od stadija in gradusa tumorja. Ker za tovrstni tumor ni standardnega sistema, je ocena prepuščena zdravniku.
Najpogosteje metastazira v abdominalno votlino, še posebej v jetra. V manjšem odstotku metastazira tudi v pljuča, kosti, medtem ko metastaze v bezgavkah niso značilne.
5-letno preživetje: pacienti z majhnim tveganjem (tumor < 2 cm; malo mitoz) večinoma ozdravijo, pacienti s srednjim tveganjem (tumor < 2 cm, veliko mitoz) imajo 75 preživetje, pacienti z visokim tveganjem (tumor > 2 cm, veliko mitoz) pa 25 preživetje.


Klasifikacija: Klasične klasifikacije za gastrointestinalne mezenhimske tumorje ni. Pomembna je velikost tumorja in njegova mitotska aktivnost. Zato je za postavitev diagnoze potrebna imunohistokemična preiskava.


Principi zdravljenja: Kirurško zdravljenje je prva izbira. Majhni tumorji so odstranjeni v celoti, pri večjih je cilj kirurškega posega odstraniti večino tumorja, tudi za ceno delne resekcije določenih trebušnih organov.
Kemoterapevtsko zdravljenje se v preteklosti ni izkazalo za uspešno, saj so bili pogosti recidivi in posledično smrt (»multidrug resistance« geni).
Zdravljenje z obsevanjem je pogosto kontraindicirano zaradi možnosti okvar okoliških organov.
Zelo dobre rezultate daje tarčna terapija z imatinib mesilatom (Glivec®), ki se že uporablja pri zdravljenju kronične mieloične levkemije. Zdravilo se veže na tirozin kinazo tarčnega proteina KIT in blokira njegovo proliferacijsko aktivnost. Stranski učinki terapije so minimalni. Pri dveh tretjinah pacientov se je tumor zmanjšal vsaj na polovico, pri ostalih pa zdravilo prepreči napredovanje tumorja. Samo pri 15 pacientov se je stanje poslabšalo. To pripisujemo predvsem variacijam tarčnega proteina KIT. Srednje trajanje učinkovitosti terapije z imatinib mesilatom je 3 leta. Odgovor in trajanje odgovora je odvisno od mutacije gena za KIT. Tumorji z določenimi mutacijami se odzovejo na dvojno dozo imatinib mesilata.
Potekajo raziskave še drugih zaviralcev tarčnega proteina KIT. Dobre obete kaže predvsem SU11248, ki se je pokazal kot zelo očinkovito zdravilo pri pacientih neodzivnih na imatinib mesilat.