Definicija:

ML so novotvorbe, ki nastanejo zaradi trajnega, samostojnega razraščanja celic limfatičnega tkiva. So praviloma monoklonske limfoidne lezije, kar pomeni, da imajo po delitvi ene same neoplastične celice njeni hčerinski celici in po delitvah, ki sledijo, vse celice potomke enake funkcionalne in morfološke lastnosti.
Nastanejo z maligno preobrazbo ene celice limfatične vrste T, B ali NK.


Delitev:

Glede na izvor maligne celice, histologijo, klinično sliko, potek in prognozo SZO deli vse maligne limfome na:

1.Ne-Hodgkinove limfome (NHL):
Nezreli limfom B
-limfoblastni limfom B

Periferni limfom B
-drobnocelični limfocitni limfom
-limfoplazmocelični limfom
-ekstranodalni limfom marginalne cone
-plazmocitom
-folikularni limfom
-limfom plaščnih celic
-difuzni velikocelični limfom B
-Burkittov limfom

Nezreli limfom T
-limfoblastni limfom T

Zreli (periferni) limfomi T /NK
-levkemični: limfomi T odraslih
-ekstranodalni: fungoidna mukoza/Sezory-jev sindrom
-nodalni: periferni limfom T, brez oznak

2.Hodgkinov limfom/bolezen (HB):
-nodularna oblika limfocitne predominance
-klasičen Hodgkinov limfom:-z limfociti bogat tip
- mešanocelični tip
-tip nodularne skleroze
-tip limfocitne deplecije

3.Neklasificirani limfomi




Epidemiologija:

ML predstavljajo približno 2,5 do 5 vseh malignomov. Nekoliko pogostejši so pri moških.
NHL: Predstavljajo do 5 vseh novonastalih malignomov pri moških in do 4 vseh nastalih pri ženskah in so odgovorni za 5 smrti. 1997 leta so bili vodilni vzrok smrti pri moških med 20 in 39 letom v ZDA. Največja incidenca je v ZDA, Evropi in Avstraliji, najmanjša pa v Aziji. V svetu incidenca NHL variira med 3,7 do 15,5 na 100.000 prebivalcev glede na geografsko razporeditev (Pri nas odkrijemo do 200 novih bolnikov letno). Narašča eksponencialno s starostjo med 20. in 79. letom starosti.
Folikularni limfom: Je med najpogostejšimi olikami (40 vseh). Praviloma se pojavlja pri odraslih v srednjih letih, pri obeh spolih enako.
Difuzni velikocelični limfom B: Tudi ta je med najpogostejšimi (40 vseh limfomov odraslih). Pojavlja se od zgodnjega otroštva do pozne starosti. Srednja starost bolnikov je 60 let.

HB: V ZDA diagnosticirajo približno 7500 novih primerov letno. Zboli malo več moških kot žensk (1,4:1). V svetu variira incidenca HB od 0,4 do 3,7 na 100.000 prebivalcev glede na geografsko razporeditev (pri nas odkrijemo približno 50 novih primerov letno). Pogostost pojavljanja je bimodalna z vrhovoma v tretji in šesti dekadi.

Letno se pri nas zdravi okoli 250 novih bolnikov z ML (NHL+HL).

Etiologija:

NHL: Vzrok je večinoma neznan, vendar pa nastanek nekaterih limfomov povezujejo z genetskimi napakami, dejavniki okolja in infekcijskimi agensi. Ljudje s pomanjklivim imunskim sistemom imajo 25 tveganje za nastanek limfoma. Med infekcijskimi agensi so znani EBV,HTLV-1 virus, HHV-8, HCV in Helicobacter pylori. Incidenca NHL je večja pri kmetih, izpostavljenim herbicidom in ljudeh, čigar hrana je bogata z mesom in maščobami.
HB: Študije kažejo, da obstaja genetska predispozicija za nastanek HB. Povečana incidenca je med Židi in med sorodniki. Infekcija z EBV je verjetno sodeluje pri nastanku HB (2 do 3-krat vecja incidenca pri predhodni mononukleozi v anamnezi).

Diagnostika:

Laboratorijske preiskave:
• hemogram, DKS, SR (prizadetost kostnega mozga lahko povzroča ↓ št. vseh treh vrst perifernih krvnih celic in zato znake anemije, krvavitev, okužb; v kri se izplavljajo limfomske celice)
• dušični retenti
• jetrni testi
• LDH
• proteinogram
• imunoelektroforeza seruma in urina (samo NHL)

Rtg prsnega koša v dveh projekcijah, Rtg obnosnih votlin
UZ trebuha
CT prsnega koša in trebuha (po potrebi)

Citološka in histološka preiskava bezgavk ali obolelih tkiv in kostnega mozga (citološka preiskava bezgavk lahko poda sum na maligno bolezen, loči limfom od karcinoma in omogoči orientacisko določitev tipa limfoma; za natančno opredelitev mal. limfoma je potrebna biopsija bezgavk)

Scintigrafija telesa z galijem, nožna limfografija (samo HB)
Gastroskopija, Rtg skeleta, punkcija likvorja (po potrebi)


Klinična slika:

Splošni znaki: dolgotrajna ↑T nad 38˚C brez jasnega razloga, nočno potenje, izguba več kot 10 tel. teže v zadnjih 6 mesecih

Povečane bezgavke: najprej so pogosto↑ periferne bezgavke (neboleče, čvrste, premakljive); ↑ se tudi bezgavke v mediastinumu (asimptomatske / pritisk na dihalne poti / pritisk na zgornjo veno kavo) in retroperitonealno (asimptomatske / pritisk na spodnjo veno kavo, limfne poti, sečevod)

Povečanje vranice in jeter: bolečine po levim in desnim rebrnim lokom

Znaki prizadetosti nelimfatičnih organov: nevrološki izpadi zaradi pritiska ↑ mediastinalnih ali retroperitonealnih bezgavk na korenine hrbtenjačnih živcev, okužbe, avtoimunski pojavi; NHL se v 1/3 primerov pokaže s prizadetostjo kože (vnetja, nekroze..), prebavil, ščitnice, Waldeyerjevega obroča



Klinični stadiji:

Stadij I:
• I = prizadeto eno področje bezgavk (I.E)
• I.E = omejeno prizadet en nelimfatičen organ oz. tkivo
Stadij II:
• II = prizadeti dve ali več skupin bezgavk na isti strani prepone
• II.E = omejeno prizadet en nelimfatičen organ oz. tkivo in ena ali več skupin bezgavk na isti strani prepone
Stadij III:
• III = prizadete bezgavke nad in pod prepono
• III.E = sočasno omejeno prizadet še en nelimfatičen organ oz. tkivo
• III.S = sočasno prizadeta še vranica
• III.E.S = sočasno omejeno prizadet še en nelimfatičen organ oz. tkivo in tudi vranica
Stadij IV: difuzno ali diseminirano prizadet en ali več nelimfatičnih organov samostojno ali skupaj z bezgavkami

Dodatne oznake:
A = brez simptomov B
B = prisotni splošni simptomi
X = velika tumorska masa

Terapija:

Smernice prvega zdravljenja bolnika z malignim limfomom:
(navajamo poenostavljene sheme zdravljenja, dejansko pa se pri vsakem pacientu določi shema individualno glede na histološki tip bolezni, njeno razširjenost in prognostične dejavnike)

→Bolnik z nehodgkinovim limfomom:

-indolentni limfomi in kronične levkemije:
klinični stadij I ali II
operacija in/ali obsevanje
klinični stadij III ali IV
opazovanje-dokler je bolezen stabilna
monokemoterapija (Levkeran, Fludarabin)
polikemoterapija brez antraciklinov (COP, FC)
polikemoterapija z antraciklini (CHOP, FM)
imunoterapija s ali brez kemoterapije (Rituximab s ali brez CHOP)
-agresivni limfomi
Burkittovi limfomi, Burkittovemu podobni limfomi, T in B celični limfoblastni limfomi oz. levkemije
po BMF protokolu
velikocelični anaplastični limfomi, B celični velikocelični limfomi s presežkom T limfocitov, primarni mediastinalni limfomi s sklerozo
ACVBP s ali brez obsevanj prizadetih regij
Ostali agresivni limfomi
CHOP s ali brez obsevanj prizadetih regij

→Bolnik s Hodgkinovo boleznijo:

klinični stadij I ali II + ugodni napovedni dejavniki
ABVDx4 + obsevanje prizadetih regij (24 Gy-če dosežemo popolni odgovor po kemoterapiji ali 30 Gy – če dosežemo delni odgovor po kemoterapiji)
klinični stadij I ali II + neugodni napovedni dejavniki
BEACOPP v bazalnih odmerkih x 4 + obsevanje prizadetih regij
klinični stadij III ali IV
BEACOPP v eskaliranih odmerkih x 4 in BEACOPP v bazalnih odmerkih x 4 +/- obsevanje ostanka bolezni ali prizadetih regij, kjer je bila izhodiščna bolezen zelo obsežna

Učinkovitost zdravljenja ocenjujemo tako, da ponovimo preiskave, ki so bile izhodiščno patološke, ultrazvočno preiskavo trebuha pa ponavljamo enkrat do dvakrat tedensko med prvim zdravljenjem in po zaključku prvega zdravljenja.

Pri določenih podtipih malignih limfomov se (seveda če bolnik izpolnjuje splošne pogoje za visokodozno terapijo) odločimo za nadaljevanje konvencionalnega zdravljenja z visokodozno terapijo s presaditvijo perifernih matičnih celic ali kostnega mozga.
Tega se poslužujemo, da utrdimo popolni ali delni odgovor pri velikem tveganju za ponovitev, če pride do prvega ali drugega kemosenzitivnega relapsa, ter če se bolezen na prvo zdravljenje ne odziva.

Zdavljenje recidivov malignih limfomov:

- pojavijo se pri približno 100 predhodno zdravljenih bolnikih letno
- verjetnost ponovitve je največja v prvih dveh letih

Izbor sheme je odvisen od:
- dosedanjega zdravljenja
- obsega in lokacije ponovitve
- bolnikovega splošnega stanja
*(po doseženem popolnem ali delnem odgovoru s konvencionalno terapijo prihaja v poštev tudi visokodozno zdravljenje)

a) Indolentni limfomi in kronične levkemije:
- Levkeran / kortikosteroidi
- COP
- CHOP
- FC
- FM
- VACPE
- VIM

b) Agresivni NHL:
- VIM
- VACPE
- CBV
- MVBPP
- DICEP
- Gemcitabin v monoterapiji ali kombinaciji

c) HB
- CAV
- ABVD
- MOPP
- MOPP/AVB
- ChlVPP
- VIM
- DICEP
- CBV
- Gemcitabin v monoterapiji ali kombinaciji


Sledenje bolnikov:

a) Agresivni NHL, HB:
1-2 leti - kontrolni klinični pregled
- osnovne laboratorijske preiskave
- Rtg PC v dveh projekcijah (občasno CT prsnega koša)
- UZ trebuha (v štirimesečnih razmikih)
3-4 leta – kontrolni pregled in preiskave v šestmesečnih razmikih
5 leto - kontrolni pregled in preiskave enkrat na leto

*(sledenje prvih pet let na Onkološkem inštitutu, nato pri izbranem zdravniku po priporočilih tima za limfome)

b) Indolentni limfomi in kronične levkemije:
- kontrolni pergled, osnovne preiskave krvi, Rtg PC v dveh projekcijah, UZ trebuha (v štiri- do šestmesečnih razmikih pri majhni verjetnosti za napredovanje bolezni)
- kontrole na dva meseca (obsežna bolezen pri kateri pa uvedba zdravljenja še ni potrebna)
*(sledenje je doživljensko na Onkološkem inštitutu)

Sledenje bolnikov- sodelovanje domačega zdravnika
(po 5 letih v katerih nismo dokazali ponovitve bolezni)

1.Klinični pregled enkrat letno: a)natančna anamneza o B simptomih
b)status –tipne periferne bezgavke
-prsnih organov
-tipne rezistence v trebuhu
c)Hmg (trombociti, bela KS), AF, gama-GT, LDH
d)UZ trebuha 1 x letno, Rtg p.c. na dve leti
2.Pregled ščitničnih hormonov, če je bil bolnik obsevan na vratu, mamografija in samopregled dojk ob obsevanju na prsnemu košu
3.Določitev folne kisline in vitamina B12, endoskopski pregled po limfomu želodca



Zgodnji in pozni zapleti zdravljenja limfomov


1.CITOSTATIKI
A)GIT:-slabost in bruhanje zaradi delovanja citostatika na sluznico in centralno na kemoreceptorsko cono in center za bruhanje
-stomatitis-rdečina, razjede, infekcije, lahko izvor sistemske okužbe
-ezofagitis-disfagija pri požiranju, bolečina
diareja-zaradi zdravljenja z antibiotiki, citostatiki, okužbe
B)KOSTNI MOZEG
-mielosupresija (zmanjšana tvorba in dozorevanje vseh vrst celic zaradi citostatikov in/ali infiltracije)
ANEMIJA-simptomi pri Hb 70g/l
-srce in ožilje:palpitacije, dispnoe, stenokardija, hipotenzija
-CŽS:zaspanost, glavobol, vrtoglavica, šumenje v ušesih
TROMBOCITOPENIJA-Tr <20.109/l
-vzrok:citostatik, infiltracija KM, splenomegalija
-posledica: krvavitve
NEVTROPENIJA-Ne<2.109/l
-okužbe!-eksogene, endogene bakterije, glive, virusi-intersticijska pljučnica s CMV, febrilna nevtropenija(ARDS, septični šok)
C)SEČILA- slabša funkcija ledvic zaradi dehidracije, prej obstoječih ledvičnih obolenj, pri starejših, sočasni uporabi nefrotoksičnih antibiotikov
-metotreksat-povzroča obstrukcijsko uropatijo s kristalizacijo v tubulih in izvodilih
SINDROM HITREGA RAZPADA TUMORSKIH CELIC
-pri obsežnih tumorskih masah
-elektrolitske motnje z motnjami srčnega ritma, odpovedjo ledvic
HEMORAGIČNI CISTITIS
-ifosfamid, ciklofosfamid-metaboliti dražijo mehur
D)SRCE
-akutni: motnje ritma, ishemična bolečina, hipotenzija
reverzibilni ob pravilnem ukrepanju
-kronični-ireverzibilni
-najbolj toksični so antaciklini, pomemben je kumulativen odmerek
-dodatnidejavniki tveganja: starost, obsevanje mediastinuma, arterijska hipertenzija, druge bolezni srca
E)PLJUČA
-pnevmonitis, pljučna fibroza
-znaki:suh kašelj, dispnea ob naporu, zmanjšana difuzijska kapaciteta za CO2, napredujejo do dispnee v mirovanju, thipnoa, zvišana temperatura, hipoksemija, Rtg. Infiltrati
-bleomicin-kumulativna doza, način aplikacije, starost,prredhodno obsevanje pljuč, kajenje...
F)JETRA
-akutna/kronična toksičnost
- zvišane jetrne transaminaze, bilirubin, AF, LDH
-venookluzivna bolezen jeter:po terapiji z zelo visokimi odmerki citostatikov in presaditvi KM ali obsevanju
jeter
-znaki:bolečina v zgornjem delu trebuha, ascites, povečana jetra, povišana telesna teža, ikterus
G)ŽIVČEVJE
-CŽS-akutna/kronična encefalopatija
-PŽS-polinevropatija (parestezije rok in nog,mišična bolečina, težave pri hoji, senzorične motnje, izguba globokih kitnih refleksov...)
H)GONADE
-ireverzibilna sterilnost,začasna amenoreja ali trajna okvara jajčnikov s predčasno menopavzo,teratogenost
I)KOŽA
-splošno: preobčutljivostni izpuščaj, hiperpigmentacije, fotosenzibilizacija, spremembe nohtov, alopecija,...
-na mestu aplikacije: ekstravazacija citostatika, flebitis, lokalna urtika, pekoča bolečina v poteku vene, oteklina, hiperpigmentacije,...
J)SINDROM SPLOŠNE UTRUJENOSTI
-utrujenost, motnje spanja, pomanjkanje energije, depresija, slabša potrpežljivost, slabo počutje,...

2.OBSEVANJE
a)AKUTNA TOKSIČNOST:
-odvisno od obsevalnega polja:
-plaščno polje:blag faringitis, izguba ali spremeba okusa, suha usta, blag eritem, splošna utrujenost
-paraaortne bezgavke: slabost, bruhanje
-mala medenica: dizurija, diareja
b)POZNI ZAPLETI:
-moteno delovanje organov, ki so bili v obsevalnemu polju


3.PRESADITEV KOSTNEGA MOZGA
-krvavitve, virusne, bakterijske in glivične okužbe, venookluzivna bolezen jeter, ledvična odpoved,akutne/kronične zavrnitvene reakcije, endokrine motnje, katarakta, ...


4.SEKUNDARNI RAKI
-akutna levkemija, NHL, solidni raki(dojke, ščitnice, pljuč, želodca...)


Literatura:

Cancer : principles & practice of oncology, pog. 45, De Vita, Vincent T., Philadelphia, New York : Lippincott-Raven, cop. 1997

Doktrini zdravljenja bolnikov z malignimi limfomi in bolnic z rakom rodil. Zbornik 16. Onkološkega vikenda; 22-23. 11. 2002; Laško, Slovenija. Ljubljana: Slovensko zdravniško društvo, Kancerološko združenje, Onkološki inštitut Ljubljana in Zveza slovenskih društev za boj proti raku; 2002.

Novosti v onkologiji, mag. Simona Borštnar, dr. med., dr. Barbara Jezeršek Novaković, dr.med. Glasilo društva onkoloških bolnikov Slovenije, letnik 16, št.1, 2002