1.1 INCIDENCA

V obdobju 1963-90 je zbolelo v Sloveniji za pljučnim rakom 14725 moških in 2465 žensk. V opazovanem obdobju je incidenca pljučnega raka pri moških strmo naraščala do leta 1980, kasneje bolj zmerno, pri ženskah strmejše v 80. letih. V Sloveniji je pojavnost pljučnega raka danes približno 1000 primerov letno. Porast mikroskopsko potrjenih primerov sovpada predvsem s širjenjem uporabe fiberbronhoskopa po letu 1975.
Med vsemi rakavimi obolenji v zahodnem svetu je pljučni rak prepoznan v približno 16 (20 moški, 12 ženske). Tako je pljučni rak med pogostejšimi malignimi obolenji in je pomemben vzrok smrtnosti. Incidenca pri moških počasi pada, vendar pri ženskah še vedno narašča, se približuje po vzroku smrtnosti raku na dojki.
Relativno petletno preživetje se pri moških v opazovanem obdobju ni spremenilo, pri ženskah se je v zadnjem obdobju celo statistično poslabšalo. Pri mlajših bolnikih obeh spolov je bilo preživetje boljše kot pri starejših. V Sloveniji je leta 1995 bila umrljivost za pljučnim rakom približno 80/100.000 pri moških in 40/100.000 pri ženskah.
Kljub temu, da je srednje preživetje zelo nizko pri približno 4 mesecih, se lahko pomembna manjšina bodisi ozdravi bodisi se lahko podaljša doba preživetja ob ustrezni terapiji. Dejstvo pa ostaja, da tri leta preživi okoli 10 moških in žensk. To potrjuje pravilnost prepričanja tistih, ki trdijo, da sedanji načini zdravljenja vplivajo le na kakovost in na kratkoročno preživetje.


1.2 KLINIČNE ZNAČILNOSTI

1.2.1 RIZIČNI FAKTORJI:
Tudi do 90 primerov pljučnega raka je povezanih s kajenjem, s tem je kajenje jasno prepoznan kot glavni vzrok nastanka pljučnega raka in tudi najpomembnejši faktor v njegovi prevenciji.
Med rizične faktorje nastanka pljučnega raka spadajo:
-kajenje (do 90 primerov ima v anamnezi kot razvado navedeno kajenje; rizik se veča z trajanjem in količino; cigaretni papir omogoča izgorevanje pri visoki temperaturi, pri tem se sprošča znatno več škodljivih snovi)
-starost (pljučni rak je neobičajen pred 50 letom starosti, pojavnost se poveča pri 75+ let)
-KOPB (kronična obstrukcija povečuje nevarnost pojavnosti pljučnega raka 4 do 6-krat, neodvisno od kajenja)
-delo (azbest je pogostejši rizični faktor)
-izpostavljenost radonu
Zanimivo je, da v zahodnem svetu moški spol ne predstavlja več rizičnega faktorja, medtem ko v Sloveniji moški še vedno sodijo v to skupino.

1.2.2 SIMPTOMI IN ZNAKI

Pri postopku odkrivanja verjetnosti pljučnega raka je potrebno opredeliti rizične faktorje, sledi anamneza, klinični pregled in rentgenski posnetek prsnega koša. V anamnezi moramo biti pozorni na razvade – kajenje, izpostavljenost na delu in okolju ter relevantna družinska anamneza.

Pogostejši simptomi pljučnega raka:
-kašelj
-hemoptysis
-zadihanost(breathlessness)
-bolečina v prsih
-izguba telesne mase

Pogostejši znaki pljučnega raka:
-finger clubbing(betičasti prsti)
-piski, stridor

Med lokaliziranimi znaki se pojavlja plevralna efuzija

Znaki napredovane bolezni:
-spremenjene/povečane bezgavke v vratu in pazduhi
-hoarsness
-hepatomegalija
-Hornerjev sindrom
-obstrukcija VCS
-bolečina v kosteh
-večja izguba telesne mase v krajšem času

Pogosti sindromi ob predstavitvi:
(-kadilec ali ki je prenehal)
-perzistentni kašelj, z/brez sputuma, neodziven na antibiotike, pri splošnem zdravniku več kot 2-krat
-hemoptysis, kri v sputumu/izkašljevanju, pogoste slabše zjutraj
-napredovanje dispneje, bolečina v prsih, izguba telesne mase
-poznana KOPB z poslabšanjem, neodzivna na zdravljenje
-nespecifična bolezen z anoreksijo, slabim počutjem in kašljem, +/- izguba telesne mase


Nerespiratorni sindromi povezani z pljučnim rakom:
-anemija(normo/normo)
-hiperkalcemija
-hiperkoagulabilnost
-SIADHS(hiponatremija)
-ektopični ACTH, nevrološki sindromi, kožne spremembe, hipertrofična pulmonalna osteoartropatija so redkejši
-paraneoplastični sindrom

Dokazi metastatičnega širjenja so SVC, bolečine v kosteh, metastaze v jetrih, metastaze v nadledvičnicah, metastaze v CŽS, spremembe na koži, perzistentna cervikalna/supraklavikularna limfadenopatija.

1.2.3 DIAGNOSTIKA

Celostni fizikalni pregled vključuje ugotavljanje pacientovih pulmonalnih simptomov/znakov, ki lahko opredelijo naravo, razsežnost in lokacijo intratorakalne spremembe/razširjenost pljučnega raka.
Klinični staging pljučnega raka pomaga opredeliti razširjenost bolezni in omogoča razporeditev pacientov v podobne terapevtske in prognostične skupine. Zavoljo diagnoze pri vsakem pacientu naredimo PA in lateralno pregledno rentgensko sliko, nato tudi CT prsnega koša in zgornjega abdomna, ki vključuje tudi jetra in nadledvičnici.
Pregledna rentgenska slika prsnega koša je klinično najuporabnejši test za pljučni rak, čeprav morajo biti tumorske mase velike 1-2 cm, da jih lahko prepoznamo. Ob klinični prezentaciji bomo z rentgensko sliko prepoznali čez 90 pacientov s bronhialnim karcinomom. Obstaja velika raznolikost izgleda rentgenske slike pljučnega raka, nekateri vzorci so tesneje povezani z določenimi celičnimi tipi.
Za najboljšo metodo velja CT, ta nam omogoča tudi staging in prikaz metastaz v drugih organih. Prikažemo lahko tudi mediastinalno, plevralno invazijo, povečane mediastinalne bezgavke. CT je pomemben pri načrtovanju terapije, možnosti kirurške resektabilnosti, vendar ni nujno zadostna metoda. Druge preiskovalne metode vključujejo MRI, PET, bronhoskopijo (omogoča odvzem bioptičnega materiala), slikovne metode pregleda kosti, ultrazvok (pregled abdomna, metastaze v jetrih).
Ker lahko plučni rak pri kliničnem in radiološkem pregledu zavaja, se poslužujemo tudi histoloških/citoloških preiskovalnih metod. Metode so esencialne pri postavitvi diagnoze, glavni aspekt je diferenciacija med SCLC (drobnocelični pljučni rak) in NSCLC (nedrobnocelični pljučni rak). Med te metode štejemo citološki pregled sputuma, histološki pregled bronhoskopkega materiala(navadno prva metoda), CT-usmerjena biopsija(periferni tumorji), torakotomija za odvzem vzorca, torakocenteza (plevrale efuzije).



Histološka klasifikacija pljučnega raka in vodila za njegovo tipizacijo je objavila/revidirala WHO 1981.
Večina bronhialnih tumorjev (>95) je prepoznanih kot štirje glavni tipi:
-skvamozni karcinom
-adenokarcinom
-velikocelični karcinom
-drobnocelični karcinom
Preostalih 5 vključuje bronhoalveolarni karcinom, mezoteliom, karcinoid in muko-epidermoidni tumor.
Opravljamo tudi hematološke preiskave in številni arzenal biokemičnih preiskav, ki imajo svoj pomen pri ustvarjanju celostne slike in omogočajo nekoliko bolje ciljane prognostične napovedi.

1.2.4 DIFERENCIALNA DIAGNOSTIKA

Večina pacientov z pljučnim rakom je simptomatskih ob času postavitve diagnoze. Vendar se simptomi in izgled pljučnega raka lahko kažejo tudi pri drugih pljučnih patoloških stanjih:
-pulmonalne infekcije
-tuberkuloza, sarkoidoza in druga granulomatozna vnetja
-metastatske bolezni
-limfom

Številna druga stanja lahko prikažejo radiološke značilnosti konsistentne z bronhialnim karcinomom, predvidevanja samo na podlagi rentgenske slike prsnega koša niso ustrezna, pacienti naj se napotijo k ustreznemu specialistu.

Pogostejše diferencialne diagnoze obsegajo:
-kronična pljučnica, počasno potekajoča ozdravitev(slowly resolving)
-kriptogeni pnevmonitis
-aktivna tuberkuloza
-pljučni absces
-vaskulitis
-pulmonalna embolija
-pnevmokonioza





Diferencialna diagnoza intratorakalne malignosti:
-bronhialni karcinom(NSCLC ali SCLC)
-karcinoid
-karcinom thymusa
-metastatska malignost
-limfom
-mezoteliom
-drugo

Diferencialna diagnoza solitarnega pulmonalnega nodula:
-bronhialni karcinom
-infektivni granulom
-tuberkuloza
-histoplazmoza
-kokoidomikoza
-metastaza
-karcinoid
-revmatski nodul
-pnevmonia (organising)
-pljučni absces
-hamartom
-vaskulitis(Wegener)
-pulmonalni infarkt
-drugo

Diferencialna diagnoza plevralne efuzije je pravtako široka in nikakor ni vzrok zanjo vedno maligni proces. Večje enostranske efuzije so najpogosteje posledica malignosti, pacienta je potrebno napotiti k specialistu.

1.2.5 ZNAČILNOSTI

SCLC:
Drobnocelični pljučni rak izhaja iz nevroendokrinih celic. Incidenca pada. SCLC se predstavlja z zelo agresivno patologijo, z pogostimi in razširjenimi metastazami, ter posledično slabšo prognozo. Difuzna narava SCLC predstavlja problem za kirurško zdravljene (5-8 kandidatov), vendar je v nasprotju z NSCLC zelo dovzeten za kemoterapijo.






NSCLC:
Ga lahko subklasificiramo v skvamozni, velikocelični in adenokarcinom.
Skvamozni:
Predstavla 1/3 pljučnega raka. Običajno izhaja iz centralnega bronhusa, klinično se izraža z znaki obstrukcije. Celice so dobro diferencirane; pogoste so nekroze in kavitacije. Lokano se širi počasi in pozno metastazira.
Velikocelični:
Je slabše diferenciran in metastazira hitreje. Predstavlja do 1/4 pljučnega raka.
Adenokarcinom:
Predstavlja do 2/5 pljučnega raka, incidenca narašča. Najpogosteje se pojavlja periferno.

1.3 STAGING AND PROGNOZA

Razdelitev razširjenosti bolezni na lokalizirano, regionalno razširjeno in z oddaljenimi zasevki je groba in zato neprimerna za primerjavo z drugimi klasifkacijami. Temelji predvsem na rentgenski sliki hilusnih in mediastinalnih bezgavk, ki je brez CT nezanesljiva. Spreminja se tudi TNM klasifikacija.
Z razvrščanjem pljučnega raka je po TNM sistemu lahko izpeljemo ustrezne prognostične podatke.

Klinično relevantni staging NSCLC:
-operabilni (kirurgija je potencialna ozdravitev)
-neoperabilni (lokalno napredovani)

Klinično relevantni staging SCLC:
TNM sistem ni relevanten, grobo ga razdelimo na omejenega in razširjenega.


Glavni prognostični faktorji za pacienta :
-staging
-performance(zmožnosti pacienta)
-drugi (izguba telesne mase, spol, serumski LDH, metastaze, hemoglobin <11.0, komorbiteta
-histologija

Kljub razvoju in raziskavam je izhod pacientov z pljučnim rakom zelo slab. Povprečna doba preživetja v 5-letih je manjša od 14. V nasprotju z rakom dojk 50, rakom materničnega vratu 70.




1.4 PREVENTIVA

Kajenje je največji posamezni vzrok za nastanek pljučnega raka, ki je predmet prevencije.
Slovenski kodeks boja proti raku podarja pet zlatih pravil:
-ne kadite in ne pijte alkohola,
-uživajte sadje/zelenjavo, pazite na telesno maso,
-izogibajte se prekomernemu sončenju,
-ustrezna varnost pri delu,
-prisluhnite svojemu telesu

Pravila so namenjena prevenciji vseh rakavih obolenj!

Karkoli naj storimo v preventivi in v zdravljenju, bo pljučni rak vodilni vzrok smrtnosti za rakom vsaj še nekaj desetletij. Tudi če bi incidenca ne naraščala več in bi delež ozdravljenih dvignili za 10, bodo naši bolniški oddelki pod nenehnim bremenom težkih bolnikov z napredovalim pljučnim rakom.



1.5 ZDRAVLJENJE

Protikadilske akcije so pripeljale do splošno sprejete povezave med kajenjem, pljučnim rakom, srčnimi in žilnimi boleznimi ter zgodnjo smrtjo. Bolniki s pljučnim rakom so žrtve teh sporočil. Z boleznijo, ki so si jo sami nakopali in s slabo prognozo v očeh javnosti niso vredni dragega zdravljenja ali dostojne nege. Takšno razmišljanje je vsekakor napačno in tudi nemoralno. Žal je zaenkrat zdravljenje pljučnega raka neuspešno, kratko in relativno poceni. Prispevek pacientov v državno blagajno in zavarovalnicam presega stroške zdravljenja za velik faktor.

V glavnem je zdravljenje pljučnega raka odvisno od številnih faktorjev:
-tipa pljučnega raka
-velikosti, lokalizacije in obsežnosti(STAGE)
-splošnega stanja pacienta, komorbiditeta

Danes so na voljo različne vrste zdravljenja in kombinacije teh zdravljenj. Namen je ozdravitev in/ali izboljšanje kvalitete življenja ter preživetja.




Zdravljenje NSCLC:
Je heterogena skupina tumorjev, ki je ob zgodnjem odkritju še lahko predmet kirurške resekcije. Preživetje po kirurški intervenciji je močno odvisna od stadija(stage). Radioterapija se lahko uporabi za radikalno ozdravitev, boljšo kirurško zdravljenje, lahko samo paliativno. Vloga kemoterapije je predmet debate. Uporabljajo se lahko ustrezne kombinacije zdravljenja, ki imajo določeno shemo, katere učinkovitost je odvisna od le-te.

V Sloveniji se NSCLC zdravi s kombinacijo radio- in kemoterapije. Pri radioterapiji je prišlo do spoznanja, da je najučinkovitejša metoda razdelitve odmerkov, ki se aplicirajo v čim krajšem času (primer: doza je razdeljena tako, da prejme pacient tri odmerke dnevno, 12 dni zapored). Kratki presledki imajo namen onemogočanja okrevanja rakavih celic. Pri nas se obsevajo 2-krat dnevno. Dodatno se uporabljajo citostatiki, ki naj bi preprečevali nastanek metastaz, ali te uničili(primer:gemcitabin v ½ urni infuziji).

Zdravljenje SCLC:
Kemoterapija ostaja glavna metoda zdravljenja, citostatike menjujemo/kombiniramo v upanju, da se ne razvija rezistenca. Boljšo prognozo nudi zgodnje/preventivno obsevanje, predvsem CŽS, saj se po začetni remisiji velikokrat pojavijo metastaze v možganih. Majhen del lahko zdravimo tudi kirurško.

Kirurgija:
Najboljše zdravljenje NSCLC (stage I, II, IIIa) je kirurška resekcija. Je omejena metoda za majhno število pacientov. Izbor postopka je odvisen od mesta in narave tumorja, ter drugih faktorjev (splošno zdravje,..) Številni klinične preiskave so nujne pri načrtovanju operacije. Rezultat je lahko ozdravitev, zdravljenje je lahko samo paliativno.

Radioterapija:
Je lahko namenjena ozdravitvi, lajšanju simptomov. Pri NSCLC je metoda izbora, kadar je tumor neoperabilen. Pri SCLC je kombinacija kemoterapije z radioterapijo standardna metoda zdravljenja.

Podporno zdravljenje:
Je širokega obsega in ga prilagajmo individualno. Med pomembnejše štejemo analgetike, antiemetike, NSAID, kortikosteroide.
Navzeja in bruhanje sta pogosto prisotni pri kemoterapiji; pri uporabi različnih citotoksičnih zdravil so indicirani določeni antiemetiki. Pomembno je tudi ohranjane ustreznega elektrolitskeg ravnotežja.
Kortikosteroidi so zelo uprabni pri metastazah v možganih.
Neopoidni analgetiki kontrolirajo blago in zmerno bolečino, uporabljamo jih kontrolirano in regularno.
NSAID se uporabljajo pri paliativnem zdravljenju bolečin v kosteh.
Opoidni analgetiki se uporabljajo pri zdravljenju srednje in hude bolečine, običajno v terminalni fazi bolezni.
Pri zdravljenju s citotoksičnimi zdravili smo pozorni na njihove stranske učinke!

Pri zdravljenju pljučnega raka se torej poslužujemo vseh treh metod; kirurgija, radioterapija, kemoterapija. Velikokrat ima prednost kombinacija teh treh metod. Številne klinične študije dokazujejo učinkovitost specifičnih algoritmov zdravljenja pljučnega raka. Dimenzije teh algoritmov obsegajo kvalitativne in kvantitativne faktorje, zelo pomemben pa je tudi čas in zaporedje. Pomembno je tudi podporno zdravljenje.