UVOD


Maligne tumorje kože lahko razdelimo na:
1. melanom
2. nemelanomski rak kože:
epitelijske oblike kožnega raka – karcinom kože
ostale, redkejše oblike kožnega raka (kožni limfom, karcinom Merklovih celic, Kaposijev sarkom, dermatofibrosarkom…)
3. metastatske karcinome kože

V našem seminarju obravnavamo karcinome kože, ki predstavljajo 16 vseh malignih novotvorb. So druga najpogostejša maligna novotvorba, pri moških za pljučnim in pri ženskah za rakom dojke. Posvetili se bomo predvsem spinocelularnemu in bazocelularnemu karcinomu, ki sta v tej skupini daleč najpogostejša.
Na kratko bomo prestavili tudi metastatske karcinome kože.


ETIOLOGIJA

Karcinogeneza je zelo zapleten večstopenjski proces, ki še ni dokončno pojasnjen.
Pri nastanku malignih tumorjev ločimo tri faze: iniciacijo, promocijo ter maligno transformacijo.
• Pri ljudeh sproži iniciacijo kožnih karcinomov najpogosteje UV sevanje, ki neposredno okvarja DNA in aktivira nekatere encime, ter poškoduje celične membrane, kar vodi v nastanek kisikovih radikalov. Med končnimi fotobiološkimi produkti so najpomembnejše mutacije.
• Promocijo vzdržujejo večinoma snovi, ki povzročajo predvsem vnetje: tobak, organski peroksidi in tudi UVB sevanje.
• Maligna transformacija se razvije postopoma, vzrok je selektivna proliferacija določenih klonov malignih celic. Na dogajanja vpliva še vrsta dodatnih dejavnikov: onkogeni, protoonkogeni in antionkogeni (p53, Rb).
Povečano tveganje za razvoj epitelijskih kožnih karcinomov se pojavlja pri ljudeh z rdečkasto in svetlo pigmentirano kožo in lasmi ter modrimi očmi kot tudi pri tistih s pegasto kožo.
Obstajajo etiološke razlike pri razvoju ploščatoceličnih in bazocelularnih karcinomv. Razmerje med njimi je 3:1 v korist bazocelularnih. Pri čemer obstajajo izjeme.
Bolniki obsevani s PUVA žarki: imajo v odvisnosti od doze povečano tveganje za nastanek ploščatoceličnih karcinom, ne pa tudi bazaliomov. Ta ugotovitev se ujema z rezultati kanadske raziskave o dejavnikih tveganja pri epitelijskih karcinomih, po kateri je za nastanek bazocelularnih karcinomov pri mladini in otrocih odgovorno zlasti sončno obsevanje, medtem ko je pri ploščatoceličnem karcinomu pomembna kronična izpostavljenost UV žarkom v preteklih desetletjih.
Bolniki z oslabljeno imunostjo: pri njeh pride do močnega relatvinega povečanja razmerja v korist ploščatoceličnih karcinomov. Pomemben iniciator so UV žarki ( imajo tudi zaviralni učinek na imunski sistem), važno vlogo pa igra tudi okužba s humanimi papiloma virusi.



PREKANCEROZE

Med prekanceroze štejemo bolezni, pri katerih se lahko ščasoma pojavijo maligne spremembe. Poznamo:
• PRAVE PREKANCEROZE
- aktinične keratoze ali morbus Bowen-kjer je tak razvoj pravilo
- nekatere dedne bolezni (sindrom bazalnoceličnih nevusov), kseroderma pigmentosum,
kjer se malignomi redko pojavijo
• FAKULTATIVNE PREKANCEROZE
- levkoplakije, cornu cutaneum-kjer je možen prehod v maligne tvorbe
- izrazito kronične vnetne dermatoze (kožna TBC, lihen sclerosus, hipertrofične brazgotine, golenje razjedi) – kjer včasih nastane SCC


1. KERATOSIS ACTINICA (KERATOSIS SOLARIS, AK)

Pojavi se na koži, ki je več let izpostavljena UV sevanju, predvsem pri ljudeh, ki so več časa preživeli na prostem. Pogosteje prizadene svetlopolte in rdečelasce.
Lahko so hipertrofične, atrofične ali lihenoidne. Mnogi jih obravnavajo kot začetne karcinome.

Dermatološki status
Predilekcijska mesta so: sence, čelo, okolica nosa, lica, uhlji, tilnik in hrbtne strani podlahti, zapestij in rok.
Vidni so okrogli ali ovalni, dokaj ostro omejeni rdeči madeži. Površina je hrapava (zaradi motene keratinizacije) in jo delno ali v celoti prekrivajo hiperkeratotične luske. Pod luskami je pordela rahlo erodirana roseča površina. Luske so ponekod debele.

Diagnozo določimo na osnovi klinične slike, za izključitev karcinoma pa naredimo biopsijo.

DD: seboreična keratoza, začetni ploščatocelični karcinom, Mb. Bowen

Zdravljenje: krioterapija, lokalni retinoidi, citostatik, lahko tudi laser, elektrokoagulacija, kiretaža, ekscizija, retinoidi oralno (pri zelo razširjeni obliki), varovati pred UV sevanjem.


2. CHEILITIS ACTINICA

To je aktinična keratoza večinoma na spodnji ustnici in pogosteje kot AK kjerkoli drugje preide v SCC. Nastane zaradi dolgotrajne izpostavljenosti UV sevanju in pogosteje pri moških po 50. letu.

Dermatološki status
Pojavi se blag edem in eritem, sledi izsušitev in drobno luščenje, kasneje pa se pojavijo erozije, ragade in keratoze. Epitelij je gladek in tanek, z majhnimi belkasto sivimi predeli.

Zdravimo z ekscizijo in zaščito pred soncem.



3. CORNU CUTANEUM

Pojavi se na soncu izpostavljeni koži pri starejši osebah. Pogojno sodi med benigne tumorje.

Dermatološki status
Najprej se na vneti podlagi pojavi trda bradavičasta papula, ki sčasoma postane kožne ali rumeno-rjave barve in iz nje zraste več centimetrov dolg rožiček.

Zdravimo s kirurško ekscizijo.

4. Mb. BOWEN

Mb. Bowen je prava prekanceroza, nekateri ga že prištevajo med intraepidermalne karcinome.


Dermatološki status
Predilekcijska mesta so obraz, trup, lahko pa se pojavi kjerkoli na koži. Večinoma so lezije solitarne.
Vidna je ostro omejena, rahlo dvignjena ploščata papula/plak, pokrit(a) s sivo belo lusko ali krasto, pod katero je erodirana površina.

Zdravimo z ekscizijo, laserjem ali kriokavstiko in rentgenskim obsevanjem z mehkimi žarki.

5. ERYTHROPLASIA QUEYRAT

Pojavi se na prehodnih sluznicah na glansu penisa, v koronarnem žlebu, na prepuciju in vulvi.

Dermatološki status
Pojavi se pogosto erodirana, okrogla, rdeča plošča, na površini drobnozrnata. Histološko je podobna Bowenovi bolezni, vendar se od nje razlikuje po lokalizaciji.
Pojavi se pri starosti 50 let.

Zdravimo z ekscizijo, laserjem, kriokavstiko, lokalno s citostatikom in obsevanjem z mehkimi UV žarki.

6. LEVKOPLAKIJE

Dermatološki status
Gre za sivo modrikaste obloge na ustni sluznici, jeziku ali pogosteje na spodnji ustnici. Lahko je prizadeta sluznica tudi na drugih mestih ust, na glasilkah, glansu penisa, prepuciju, vulvi. Predvsem se pojavi pri kadilcih (30 – 60 let).
Če so spremembe prisotne dlje časa, postanejo sivkasto bele in rahlo ploščate. Na površini se lahko pojavijo hiperkeratoza in fisure, kar je lahko znak začetne maligne alteracije.

Zdravimo s krioterapijo, laserji, najpogosteje z ekscizijo. Pomembni pa so tudi preventivni ukrepi (odstranitev karioznih zob in opustitev kajenja).




PLOŠČATO CELIČNI KARCINOM


PLOŠČATOCELIČNI KARCINOM KOŽE

Ploščatocelični karcinom (spinocelularni karcinom, SCC) je definiran kot maligni tumor keratinocitov.

EP: Po pogostosti je na drugem mestu za bazaliomom. Pojavlja se pri starejših (60-70 let), nekoliko pogosteje pri moških. Največkrat vznikne na spodnji tretjini obraza.

ET: Najpomembnejši dejavnik za razvoj SCC je UV sevanje, saj se 90 vseh pojavi na soncu izpostavljeni koži (glava, vrat, spodnja ustnica). K razvoju SCC prispevajo tudi rentgenska in ionizirajoča sevanja, preparati iz katrana in anorganske arzenove spojine. Vloga humanih papiloma virusov v etiopatogenezi SCC še ni dokazana.

KLINIČNA SLIKA: Barva tumorja je različna (kožna, siva, rjavkasta), prav tako oblika in velikost. Lahko so hiperkeratotični, erozivni, ulcerirani ali prekriti s krastami. Robovi sprememb so čvrsti.
Praviloma bolniku ne povzročajo težav. Če pride do invazije v bližino živca, so prvi znak parestezije, anestetična področja ali ostre bolečine. Čeprav metastazira pozno, je potrebno pregledati regionalne bezgavke. Te so ob prisotnosti zasevkov povečane, trde in neboleče.
Posebni tipi SCC:
• keratoakantom
• Bowenov karcinom
Večina SCC nastane iz prekanceroz, od katerih je najpogostejša aktinična keratoza.

DG: klinična slika in histološka preiskava, posebno če načrtujemo alternativne oblike zdravljenja kot so rtg obsevanje, krioterapija, laserska terapija, lokalno dajanje interferona.
Mikroskopska slika pokaže eozinofilne skupke tumorskih celic, ki imajo v sredini značilne rožene bisere. Normalna slojevitost epidermisa je porušena, število keratinocitov je povečano. Pri bolje diferenciranih tumorjih najdemo med njimi več dezmosomov. Atipične mitoze so različno pogoste. Viden je vnetni infiltrat limfocitov in plazmatk. Posebnost malignih tumorjev kože je relativno pogosta (5-14) prizadetost obživčnega tkiva, ki kaže na neugodno prognozo.
Imunohistokemična preiskava je v veliko pomoč pri diagnozi, zlasti pri nediferenciranih, anaplastičnih karcinomih. Uporabljajo se metode s citokeratinskimi protitelesi.

DD: bazaliom, aktinična keratoza, keratoakantom, seboroična veruka, kronična piodermija, ...

TH: Pri zgodnji diagnozi ekscizija, lahko tudi odstranitev z laserjem. Pri obsežnejših procesih rentgensko obsevanje (gama žarki z energijo do 80 kV) z večkratnimi manjšimi odmerki po 3-5 Gy do skupnega odmerka pribl. 50 Gy (frakcionirana rentgenska terapija).

KARCINOM USTNIC
predstavlja 60 vseh ploščatocel. karcinomov, ki jih diagnosticirajo dermatologi. Večinoma je na spodnji ustnici v obliki neboleče erozije, okolno tkivo pa je trdo zaradi obilne celične infiltracije.
KARCINOM JEZIKA
se pojavi največkrat na robu jezika kot majhna rana ali vozlič. Navadno nastane na predhodni levkoplakiji, lahko hitro metastazira.
VERUKOZNI KARCINOM
(oralna floridna papilomatoza) je manj maligen. Na kozi je redek, najdemo ga predvsem na ustni sluznici kadilcev. Na začetku je podoben levkoplakiji, kasneje ima bradavičasto rast.
KARCINOM PENISA
se pojavlja na glansu penisa v sulcus coronarius, lahko tudi na prepuciju, na predhodni levkoplakiji, eritroplaziji Queyrat ali ob kroničnem balanitisu. Ima različne oblike, od plitve ulceracije do bradavičastih vzbrsti. Lahko hitro metastazira.
KARCINOM VULVE
se pojavi pri ženskah po menopavzi na not. strani velikih sramnih ustnic, na prehodu v male, ali na klitorisu. Ima lahko različne oblike, nastane pa lahko na predhodni levkoplakiji ali kravrozi. Nevarnost metastaziranja je velika, potrebna je zgodnja diagnoza in ekscizija, če ga hočemo uspešno zdraviti.

BAZALNOCELIČNI KARCINOM

Je epitelni tumor, ki raste počasi, a destruktivno in redko metastazira. Predilekcijsko mesto je koža zgornjih dveh tretjin obraza. Nastane ne koži, ki je kronično prizadeta zaradi UV sevanja, verjetno pa so vpleteni tudi genetski, kemični dejavniki ter kronična vnetja.
Tumor se sprva kaže kot vozlič, krastica, ranica, ki lahko vztrajajo mesece dolgo, potem pa se razvije v katero od številnih pojavnih oblik: Carcinoma basocellulare nodulare: gladek, voščen, s teleangiektazijami prepreden vozlič, ki ima na sredini plitko erozijo; Ulcus durum- basalioma exulcerans:večja ulceracija, ki se pojavi na vozliču; Basalioma terebrans: uničenje tkiva večjih razsežnosti, ki sega tudi v globino; Basalioma pagetoides: rdečerjavi, nekaj mm do cm veliki tumorji, lahko številni, ki se pojavijo na zakriti koži- trupu.
Diferencialna diagnoza je lahko seboroična keratoza, keratoakantom, Mb. Bowen, trihoepiteliom, maligni melanom.
Najpogostejše, pa tudi najučinkovitejše zdravljenje je ekscizija z 0,5 cm širokim varnostnim robom, možna pa je tudi uporaba laserjev, citostatikov za lokalno uporabo, obsevanje z mehkimi -žarki.

SINDROM BAZOCELULARNIH NEVUSOV

(Basal cell nevus syndrome, naevobasalioma, sindrom Goltz-Gorlin)

Je redka bolezen, ki se deduje avtosomno dominantno.

V otroški dobi se začnejo na čelu, nosu in vekah (pa tudi drugje) pojavljati rahlo ploščati do kopasti rjavkasti tumorji z gladko površino, ki merijo v premeru od nekaj mm do nekaj cm. Približno pri starosti 20 let se začnejo postopno maligno spreminjati.

Prisotne so tudi druge nepravilnosti: Značilne so točkaste vdolbinice na dlaneh in podplatih, prisotne pa so lahko še: ciste v spodnji čeljusti, epidermoidne ciste, papilomi, lipomi, dispigmentacije in atrofije kože, spremembe na kosteh in zobeh, hipertelorizem (povečan razmak med očesoma), duševne motnje itd.

Histopatološko so maligno spremenjene vzbrsti zelo podobne BCC. Tudi zdravljenje je podobno, toda ker si maligne alteracije sledijo, je dolgotrajnejše.

Nekateri jih prištevajo k fakomatozam (nevro-kutane tumoroidne displazije), ki so posledica embrionalnih motenj (sem sodijo še: Mb. Recklinghausen, Syndroma Hippel-Lindau, Syndroma Peutz-Jeghers…).

METASTATSKI KARCINOM KOŽE

Različni malignomi notranjih organov v 1-5 metastazirajo (hematogeno, limfogeno ali per continuitatem) v kožo, pogosteje v kožo blizu primarnega tumorja.
Na koži se pojavijo solitarni ali multipli trdi kutani in subkutani noduli, redkeje nodusi, rožnate ali rdečkaste barve, pogosto eksulcerirajo. Celice kožnih metastaz so histološko podobne celicam primarnega tumorja.

Pri moških so verjetne kožne metastaze karcinoma pljuč, pri ženskah pa metastaze karcinoma dojke. Oba karcinoma metastazirata, pogosto v kožo prsnega koša. Pri metastatskem karcinomu dojke včasih metastatski proces zajame večjo površino kože in se razvije slika, ki je podobna erizipelu (carcinoma erysipeloides). Redko nastanejo tudi obsežne, trde, oklepu podobne metastatske infiltracije z ulceracijami ter nekrozami (cancer en cuirasse). Hematogene metastaze v lasišču se kažejo kot atrofična alopecična žarišča (alopecia neoplastica).
Manj pogoste so metastaze karcinoma kolona (praviloma se pojavijo v trebušni steni, značilno v predelu popka), malignega melanoma in karcinoma genitourinarnega trakta (pojavljajo se pogosto v ingvinalni regiji in na spodnji polovici trebuha).

Pojav kožnih metastaz je slab prognostičen znak.

ZGODNJE ODKRIVANJE KOŽNEGA RAKA

Screening testiranje za zgodnje okrivanje kožnega raka je posebej pomembno pri malignem melanomu, manj pa pri bazalnoceličnem karcinomu in ploščatoceličnem karcinomu, ki redko metastazirajo. Mark Helfand et al. so analizirali literaturo izdano med leta 1994 in 1999 o screening-u za kožni rak. Med rezultate teh študiji omenjajo dejstvo, da so dermatologi dosegli boljše rezultate pri ocenjevanju kožnih leziji, kot zdravniki v splošni praksi. Študije so tudi izpostavle pomembno vlogo pacientov, ki bi morali biti pozorni na nenavadne lezije na koži, in iskati zdravniško pomoč, če se te pojavijo.
Najpomembnejše vprašanje pa je vsekakor ali screening preglede zmanjšajo morbidnost in mortaliteto za nemelanomske kožne rake: do sedaj študije niso dokazale koristnost screening testiranja v tem smislu.

Literatura:

Kansky A.in sod. Kožne in spolne bolezni, 2002; Fras A. Onkologija, 1994; Rudolf Z. Onkologija, 1986