1. PROBLEM IN EPIDEMIOLOGIJA

Melanom je tumor melanocitnih celic in redkeje retinalnih pigmentnih epitelnih celic. Je eden izmed najbolj malignih tumorjev v človeškem telesu. Kljub temu, da je med kožnimi tumorji precej redek, je vzrok za večino smrti, povezanih s kožnim rakom.

Čeprav melanom ni nova bolezen, so dokazi za njegov obstoj v preteklosti precej redki. V letu 1960 so v Peruju ob pregledu Inkovskih mumij (starih približno 2400 let) odkrili očitne znake melanoma: melanomske mase v koži in difuzne metastaze v kosteh. V letu 1840 je Samuel Cooper prvič postavil hipotezo, da je napredovali melanom neozdravljiv, saj je ugodna prognoza mogoča le ob zgodnji odstranitvi tumorja. Stoletje in pol kasneje stvari niso znatno drugačne.

V zadnjih dvajsetih letih se incidenca v svetu povečuje, podvoji se vsakih šest do deset let, raste pa tudi umrljivost. V Sloveniji letna incidenca MM narašča (pri ženskah nekoliko bolj kot pri moških).

Leta 2003 je v Sloveniji incidenca znašala pri moških 129 in pri ženskah 143. Prognoza za leto 2006 je 142 in 150 novih primerov letno. Najvišjo incidenco melanoma imajo v Avstraliji in najnižjo v Afriki ter Aziji. Na splošno je višja v obmorskih deželah. Melanom se pojavlja najpogosteje v srednjem starostnem obdobju, v otroški dobi in adolescenci pa je redek. Obolevanje je različno glede na spol, lokacijo primarnega tumorja in barvo kože. Najpogosteje se pojavi na koži, pojavi pa se lahko tudi v očesu in v vseh drugih predelih, kjer so melanociti. Pri temnopoltih ljudeh ga je na splošno manj (pojavlja se predvsem na podplatih). Hitro zaseva, predvsem v področne bezgavke, hematogeno pa najpogosteje v pljuča, jetra in možgane.

Število umrlih za melanomom v Sloveniji leta 2003 je bilo 48 moških in 38 žensk.



2. ETIOLOGIJA

Pri razvoju melanoma gre za soigro med genetskimi faktorji, določenimi prirojenimi značilnostmi posameznika, ekspozicijo različnim dejavnikom okolja in nenazadnje mikrookoljem, v katerem se melanociti nahajajo.

2.1. Kožna oblika

Nekdaj domneve, da je najpomembnejši dejavnik v razvoju melanoma UV svetloba, so danes splošno sprejete. Dejstvo podpirajo tako epidemiološki podatki, kot tudi raziskave na živalskih modelih (med drugim s človeškimi kožnimi transplantati). UV svetloba, še posebej UVB valovnih dolžin 260-320nm in v manjši meri UVA spekter, sta verjetno primarni iniciacijski dogodek v večini melanomov. Učinki sevanja so preko poškodbe DNA z nastajanjem pirimidinskih dimerov, delovanja kromatofor in tvorbe prostih radikalov mutageni (predvsem točkaste mutacije), obenem pa tudi akceleracijski (vpliv na mikrookolje) ter imunosupresivni.
Visoka doza žarčenja povzroči v melanocitih obsežno poškodbo, ki je reparacijski mehanizmi ne zmorejo odpraviti, vendar raziskave kažejo, da za razliko od drugih celic v koži, tudi obsežna poškodba ne sproža vedno apoptoze. Ta hipoteza razlaga epidemiološko korelacijo med intermitentnimi visoko-doznimi (in ne kumulativnimi nizko-doznimi) ekspozicijami (opeklinami, predvsem pred 18. letom) in izrazito povečanim tveganjem za maligno transformacijo melanocitov.

Genetski prispevek prav tako ni zanemarljiv. Prav posebno pozornost je potrebno posvetiti bolnikom z okvaro DNA popravljalnih mehanizmov (npr. Xeroderma pigmentosum). Tveganje je večje pri ljudeh s svetlo poltjo in lasmi, pri posameznikih, ki imajo 5 ali več nevusov večjih od 6mm in pri tistih z več kot 50 nevusi večjimi od 3mm, ob prisotnosti atipičnih nevusov ter v primeru t.i. gigantnih nevusov. Večina melanomov se tudi ob teh dejavnikih tveganja kljub temu razvije na predhodno nespremenjeni koži.

Še pomembnejša je družinska pojavnost, ki predstavlja kar 8-10\% vseh primerov. V velikem deležu gre za mutacijo na mestu 9p21 (mutacija značilna tudi v atipičnih nevusih), kjer je lociran gen za CDKN2A/p16/INK4A tumor supresorski protein. Omeniti velja še polimorfizem melanokortinskega receptorja (MC1R), ki uravnava odgovor celotne kože na UV sevanje, hipermutabilnost n-Ras onkogena in mutacijo gena cdk4, ki pa je bila doslej odkrita le pri manjšem številu družin.

Dodatni dejavniki, ki povečujejo verjetnost bolezni so pozitivna bolnikova anamneza rakave bolezni, imunosupresija, starost, PUVA terapija in nosečnost (povečanje mase tumorja, domnevno je ta estrogensko pogojena).

2.2. Očesna oblika

Etiologija očesnega melanoma ostaja v veliki meri neraziskana. Obstajajo opisi povezav uvealnega melanoma s sindromom displastičnega nevusa, nevrofibromatozo tipa 1, okularno melanocitozo (naevus Ota) in svetlo kožno konstitucijo. Nekatere razlage predvidevajo, da je izvor melanoma v nevusih kože, spet druge zagovarjajo lokalni nastanek, morda celo v obliki paraneoplastičnega pojava (prisotnost antigena Ki-67).

Možni onkogeni stimuli vključujejo solarno ekspozicijo (ni dokazane povezave), poklicno ekspozicijo intenzivni UV svetlobi (varilci) in kemičnim kancerogenom ter nosečnost ali nadomestno hormonsko terapijo (estrogenska odvisnost).



3. PATOGENEZA

Naravni potek bolezni obsega iniciacijo, promocijo in nazadnje maligno transformacijo. Vsaka populacija malignih celic ima značilnosti samozadostnosti, insenzitivnosti na dejavnike iz okolja, izmikanja apoptozi, neskončnega replikativnega potenciala, angiogeneze, tkivne invazije in metastaziranja. Omenjene značilnosti pridobi s spremembami na celičnem, molekularnem nivoju. In prav to je področje najbolj intenzivnih raziskav, ne le zaradi želje po razumevanju bolezni, temveč tudi zaradi odpiranja novih možnosti za tarčne terapije.

3.1. Kožna oblika

V približno 50\% vseh melanomov lahko najdemo mutacijo in posledično pomanjkanje delovanja tumor supresorske beljakovine p16, odgovorne za hipofosforilacijo Rb proteina (prek inhibicije CDK4/6-ciklinD1 fosforilacije) ter za končno represijo EF2 transkripcije. Drugi faktor, ki prek taiste poti omogoča povečanje replikativnega potenciala in pojav nekontroliranih mitoz, je hiperekspresija CDK4 beljakovine ter z njo povezanega ciklina D1 (slednjega v akralnih oblikah). V nekaterih sporadičnih melanomih je bila opisana izguba tumor supresorske aktivnosti PTEN (v do 60\%). Po drugi strani pa je p53 pot v večini kožnih melanomov neprizadeta.

Aktivirana mutagena kaskada Ras-Raf-Map in z njo povezane mutacije so pogoste v številnih malignih spremembah in celicam omogočajo deljenje, neodvisno od signalov iz njihovega okolja. V melanomu lahko odkrijemo n-Ras anomalijo v 5-33\% primerov (neposredna povezava z UV sevanjem še ni jasna). Še pogostejše in v obratnem sorazmerju z Ras so, v do 66\%, prisotne spremembe B-Raf (drugi korak Ras-Raf-MEK-(MAPk)ERK signalne kaskade), med katerimi izstopa enojna substitucija V599E, ki povzroča konstitutivno aktivacijo beljakovine. Zaradi izjemne pogostosti te mutacije (80\% primarnih melanomov) se ji pripisuje poglavitna vloga v iniciaciji maligne transformacije. Zadostno količino onkogenih dejavnikov naj bi dodatno omogočala tudi neučinkovita ubikvitinska razgradnja omenjenih dejavnikov.

Za preživetje malignih celic je potrebna sposobnost inhibicije apoptoze (evasion of apoptosis). Ta se kaže tako v zmanjšanem številu spontanih apoptoz zaradi obilice antiapoptotičnih proteinov (npr. Melanoma inhibitor of apoptosis protein oz. ML-IAP, ki bi obenem lahko bil ena izmed tarč imunskega odziva na tumor) in nižje aktivnosti Fas inducirane apoptotske poti, kot tudi v rezistenci na z zdravili inducirano apoptozo.

V procesu razvoja in progresije melanoma so nadalje prisotne alteracije v odnosu melanocita do mikrookolja. Te obsegajo preklop s površinskega E v N kadherin (, ki zmanjšuje povezavo s keratinociti in omogoča homotropno agregacijo melanocitov ter heterotropno adhezijo na dermalne fibroblaste), povečano izražanje površinskih MCAM molekul in β3 integrina (, kar predstavlja pozitivno korelacijo s sposobnostjo metastaziranja) ter ekspresijo WNT5A glikoproteina z vplivom na invazivno sposobnost melanomskih celic. (S tem v zvezi je dejavnost PKC kaskade, v katero se, in to je prvi opis glutamatnega signaliziranja v onkogenezi, vključuje tudi glutamatni metabotropni receptor 1.) Omeniti veelja še pozitivni rastni vpliv s strani IGF-1, ki ga proizvajajo fibroblasti. Predstavlja tudi morebiten angiogeni signal v interakciji z IL-8 in VEGF.

3.2 Očesna oblika

O specifičnih spremembah v procesu razvoja uvealnega melanoma je znano bore malo. B-Raf spremembe so praktično odsotne, potencialne mutacije pa se nahajajo na kromosomih 1 (izguba p regije), 2, 3 (monosomija), 6, 8 (multiplikacija q področja), 10 in 16. Citogenetske in imunohistokemične študije še najbolj podpirajo vlogo c-myc onkogena (8q), v povezavi s spremembami v aktivnosti p53. Zaradi sopojavnosti očesne in kožne oblike je možna p16, v primerih konkomitance s karcinomom dojke BRCA2 ter v obliki paraneoplastične rasti povzročena kancerogeneza.



4. ZGODNJE ODKRIVANJE BOLEZNI IN DIAGNOZA

4.1 Zgodnje odkrivanje

(Maligni) Melanom je rakasto obolenje, ki zelo hitro razseva, zato je zelo pomembno, da ga odkrijemo dovolj zgodaj. Če je melanom v zgodnji fazi razvoja, ko je tanjši od 0.75mm, je preživetje skoraj 100\% (90\% desetletno preživetje). Melanom je malignom, ki se različno kaže, saj lahko posnema številne druge kožne bolezni. Včasih je tako značilen, da ga zdravnik ugotovi na prvi pogled, v nekaterih primerih pa niti pogled pod mikroskopom ne potrdi diagnoze. Raziskave so pokazale, da samo 25\% melanomov odkrijejo zdravniki, veliko večino jih odkrijejo bolniki sami, ki opazijo, da se nekaj dogaja, ponavadi je to spreminjanje znamenja (nevusa) ali pojav novega. Pojavljajo se tudi krvavitve, občutljivost ali bolečina in srbenje, ponavadi pri bolj invazivnih oblikah. Težava pa je v tem, da je, ko bolniki ugotovijo da je nekaj narobe, bolezen že napredovala.

Eno prvih navodil za zdravnike in bolnike pri odkrivanju melanoma je ABCDE sistem opazovanja pigmentnih sprememb:
• A (asymmetry): Melanomske lezije so tipično nepravilnih oblik.
• B (border): Melanomske lezije imajo pogosto nejasne robove (nepravilni ali nazobčani).
• C (colour): Ni pomembna sama barva znamenja ampak enakomernost obarvanja (pri melanomskih lezijah je obarvanje neenakomerno).
• D (diameter): Melanomske lezije so navadno večje od 5 mm.
• E (elevacija): Melanomske lezije so dvignjene nad nivo kože.

Če pri diagnosticiranju upoštevamo le ta merila, zgrešimo približno 25\% melanomov.







Tabela 1: ABCDE sistem

Opis Primer melanoma

A (assymetry) asimetričnost Melanom je nepravilnih oblik (asimetričen), benigna
znamenja pa so simetrična.









B (borders)
robovi
Melanom ima nejasne robove
(nazobčani robovi), benigna znamenja
imajo gladke, enakomerne robove.



C (colour)
barva
Melanom ima mnogo odtenkov
rjave ali črne barve, benigna znamenja imajo
običajno le en odtenek rjave barve.






D (diameter)
premer
Melanom ima premer več kot
5 milimetrov in se podvoji v 3-8 mesecih. Benigna znamenja imajo običajno
manjši premer.



E (elevation) elevacija Melanom je pogosto dvignjen nad raven
okolne kože.



4.2 Diagnoza

Za postavitev diagnoze malignega melanoma je še vedno zlati standard histopatološka potrditev v biopsijskem vzorcu. Osnova je kljub temu anamneza. V njej upoštevamo že omenjene dejavnike tveganja pri bolniku:
• rasa (pri belcih je melanom pogostejši),
• tip kože (v večji nevarnosti so ljudje s svetlejšim tipom kože),
• število pigmentnih znamenj (melanom pogostejši pri tistih z več znamenji),
• displastični nevusi (še posebej, če so veliki),
• rezultati prejšnjih biopsij kože.

Anamnezi sledita inspekcija in klinični pregled, pri čemer so pomembne izkušnje zdravnika. Pregledati je potrebno celotno telesno površino in ne samo sumljivega znamenja! Melanom se lahko pojavi tudi na ustni sluznici, na predelih okoli spolovila, pod nohti,…

Na voljo je tudi dermaskopija oz. dermatoskopija, pri kateri se uporabljajo posebna povečala (ročni dermaskop ali epilumescenčni mikroskop) za pregled kožnih sprememb. Z njimi povečamo sliko znamenja od 10 do 40 krat (z epilumescenčnim mikroskopom tudi do 100 krat). Z dermaskopom preiskovalec pritisne na znamenje, da se ustvari slika, ki se nato poveča in površinsko osvetli. S to tehniko se lahko zelo natančno določi, ali je sprememba melanocitna ali ne.

Biopsija je največkrat ekscizijska, ki je obenem tudi terapevtska in pri kateri odstranimo celotno znamenje. Tako ob straneh, kot tudi v globino je pomembno upoštevati varnostni rob. Možni sta še incizijska biopsija, kjer zajamemo samo delček najbolj spremenjene in del zdrave kože, ter tangencialna biopsija, kjer odvzamemo samo povrhnji sloj (lezijo “obrijemo”). Zadnji dve metodi se v praksi ne uporabljata pogosto.

Z analizo določimo globino invazije po Clarku in debelino po Breslowu, popolnost odstranitve in invazijo v žilje. Za ugotavljanje sistemskega razsoja malignih celic uporabljamo biopsijo prve drenažne, takoimenovane varovalne bezgavke (sentinel node). Ob ekscizijski rani vbrizgamo modrilo in radioaktivni označevalec, ki se nato drenirata iz tumorja v prvo drenažno bezgavko, ki se obarva modro in je radioaktivna. To bezgavko najdemo z limfoscintigrafijo, jo odstranimo, pregledamo pod mikroskopom in tako ugotovimo, ali so v njej melanomske celice. Navzočnost melanomskih celic v pregledani drenažni bezgavki avtomatično pomeni, da spada melanom v III. stadij in je potrebno odstraniti vse bezgavke na tem območju.

Za izključitev morebitnih metastaz ali primarnih melanomov drugje po telesu naredimo pregled krvne slike in jetrnih testov, UZ ali CT trebuha, slikovne preiskave pljuč, kosti, jeter, MRI možgan, …

Diferencialna diagnoza: benigni nevus, blue nevus, navadni lentigo in povrhnji bazalnocelični karcinom



5. VRSTE MELANOMA:

Melanome razlikujemo glede na to, kako rastejo na koži:

1. POVRHNJE RASTOČI MELANOM (60-70\% vseh melanomov): Precej časa se širi po zgornji plasti kože, preden prodre v globlje plasti. Običajno je videti kot ploščata ali nekoliko nabrekla razbarvana lisa z nejasnimi robovi. Lahko je črn, moder, rjav, rumenorjav, rdeč ali bel. Pri moških se pogosteje pojavlja na trupu, pri ženskah pa po nogah, najdemo ga tudi na zgornjem delu hrbta.
2. NODUARLNI MELANOM (15-30\% vseh oblik melanoma): Pojavi se kot črna bulica, lahko pa je tudi modre, sive,rjave, rumenorjave, rdeče, bele barve ali barve kože. Pogosto ga najdemo na rokah, nogah, trupu, predvsem pri starejših ljudeh, pri moških tudi na lasišču.
3. LENTIGINOZNI MELANOM (5\% vseh vrst melanoma): Po obliki je podoben povrhnje rastočemu tipu, običajno je rumenorjave, rjave ali temnorjave barve. Najpogosteje se pojavlja pri starejših ljudeh in na predelih kože, ki so izpostavljeni soncu (roke, obraz, ušesa).
4. AKROLENTIGINOZNI MELANOM (5\% vseh vrst melanoma): Rjave ali črne barve, pojavlja se pod nohti ali na petah, oziroma dlaneh. Pogostejši je pri Azijcih in Afroameričanih, redkejši pri belcih.
5. DEZMOPLASTIČNI MELANOM (izredno redek 1,7\%): Je zelo agresiven, težko ga je odkriti tako klinično kot mikroskopsko, običajno se pojavi pri starejših na koži glave ali vratu.




6. KLASIFIKACIJA MELANOMA

Klasifikacija melanoma je pomembna, ker nudi:
• nomenklaturo na osnovi prognoze,
• razdelitev pacientov glede na tveganje za metastaze in možnost preživetja,
• možnost primerjave rezultatov zdravljenja,
• orodje za klinične odločitve.

6.1 Lokalna ocena rasti

Za prognozo bolezni se je izkazalo uporabno lokalno ocenjevanje rasti tumorja. Na podlagi meritev debeline tumorja in stopnje lokalne invazije sta se razvili klasifikacija po Breslowu in klasifikacija po Clarku. Za obe je potrebna histopatološka analiza vzorca, Breslowa ocena pa se je izkazala kot bolj natančen napovedni dejavnik, predvsem pri spremembah tretje in četrte stopnje, ki imata znatno manj ugodno prognozo. Klasifikacija po Clarku ostaja uporabna kot napovedni dejavnik le pri izredno tankih, površinskih melanomih.

a.) Breslow: Prva stopnja obsega tumorje debeline do 0.75mm, druga med 0.76-1.50mm, tretja do 4.0mm in zadnja spremembe, katerih debelina presega 4.0mm.
b.) Clark: Prva stopnja je omejena na epidermis. Druga vdira v papilarni dermis, vendar ne dosega retikularnega dermisa. V tretji stopnji je papilarni dermis izpolnjen s tumorskimi celicami, vendar še vedno ne sega v retikularni dermis. K četrti stopnji štejemo invazijo v retikularni dermis, peta stopnja pa opisuje stanje, ko melanocite najdemo tudi v podkožnem tkivu.

6.2 TNM klasifikacija

Nova klasifikacija (2002) se od prejšnje (1997) razlikuje v določenih kriterijih. Nova klasifikacija anatomsko razdeli melanome na lokalizirane (stadij I in II), na tiste z regionalnimi metastazami (stadij III) in tiste z oddaljenimi metastazami(stadij IV). V T kategoriji se razdeli melanome glede na njihovo debelino in prisotnost ulceracij, ne pa glede na stopnjo invazije. Pri razdelitvi se uporablja število metastaziranih bezgavk, raje kot samo dimenzijo le-teh. V M kategoriji se klasificira melanome glede na mesto oddaljene metastaze in povišano koncentracijo LDH v serumu. Če je melanom ulceriran, se ocena prestavi v en stadij višje (npr. iz stadija II v stadij III).

Obenem se upošteva klinična klasifikacija, pri kateri se pridobijo informacije po kompletni eksciziji melanoma (microstaging) in klinični ocenitvi regionalnih bezgavk. Nova tehnika klasificiranja z varovalno bezgavko je povzročila številne spremembe v sistemu. Pripeljala je tudi do bolj izrazite razdelitve na klinično in patološko klasifikacijo. Za patološko opredelitev se ob eksciziji opravi selektivna ali kompletna limfadenektomija.

TNM klasifikacija melanoma upošteva podatke o primarnem tumorju (T), področnih bezgavkah (N) in oddaljenih bezgavkah (M):
• Kategorija T: Primarni kriterij je debelina tumorja v mm in prisotnost/odsotnost ulceracij. Tis (atipična hiperplazija melanocitov, neinvazivna melanocitna lezija), T1 (debelina pod 1 mm), T2 (debelina med 1,01 in 2 mm), T3 (debelina med 2,01 in 4 mm), T4 (debelina nad 4 mm). Vsaka skupina se razdeli še na podskupino a in b, pri čemer pomeni a tumor brez ulceracij, b pa tumor z ulceracijami. Ulceracija melanoma poveča tveganje za metastaze in daje slabšo prognozo.
• Kategorija N: Razdeljena je v skupine od N0 do N3, pri čemer pomeni N0, da melanom ni metastaziral v področne bezgavke, N1, da je metastaza v 1 bezgavki, N2, da so metastaze v 2 ali 3 bezgavkah in N3, da so metastaze v 4 ali več bezgavkah. Skupine se razdelijo še na podskupine a (mikrometastaza), b (makrometastaza) in c (satelitske metastaze brez metastaz v bezgavkah).
• Kategorija M: Mesto oddaljene metastaze in povišane koncentracije LDH v serumu razdelijo M kategorijo v 4 skupine. M1a pomeni, da je metastaza v koži, podkožju ali oddaljenih bezgavkah. Pri M1b so metastaze v pljučih, pri M1c pa v ostalih organih. Če oddaljenih metastaz ni, je to skupina M0. Kadar pa je koncentracija LDH nad zgornjo mejo v času klasificiranja, se postavi melanom v skupino M1c ne glede ne mesto metastaze.

Glede na te tri kategorije, se melanom razvršča v 4 stadije. Stadij I in II vsebujeta lokalizirane melanome, stadij III melanome z regionalnimi metastazami, stadij IV pa melanome z oddaljenimi metastazami. Vsak stadij (razen stadija IV) se razdeli še v podstadije (IA, IB, IIA, IIB, IIC, IIIA, IIIB, IIIC).

Tabela 2: Klasifikacije melanoma

Patološka klasifikacija Klinična klasifikacija
0 Tis N0 M0 Tis N0 M0
IA T1a N0 M0 T1a N0 M0
IB T1b N0 M0 T1b N0 M0
T2a N0 M0 T2a N0 M0
IIA T2b N0 M0 T2b N0 M0
T3a N0 M0 T3a N0 M0
IIB T3b N0 M0 T3b N0 M0
T4a N0 M0 T4a N0 M0
IIC T4b N0 M0 T4b N0 M0
IIIA T1 – T4a N1a M0 Katerikoli T Katerikoli N M0
T1 – T4a N2a M0
IIIB T1 – T4b N1a M0
T1 – T4b N2a M0
T1 – T4a N1b M0
T1 – T4a N2b M0
T1 – T4a,b N2c M0
IIIC T1 – T4b N1b M0
T1 – T4b N2b M0
Katerikoli T N3 M0
IV Katerikoli T Katerikoli N Katerikoli M Katerikoli T Katerikoli N Katerikoli M




7. ZDRAVLJENJE

Zdravljenje primarnega melanoma je po večini še vedno kirurško. Ker pa je bolezen razmeroma razširjena in ima nezdravljena izredno slabo prognozo, je vsaka nova metoda, ki bi izboljšala dosedanje rezultate zdravljenja, več kot dobrodošla.

7.1. Kirurško zdravljenje

Kirurško zdravljenje te bolezni je bilo predlagano in izvajano že pred več kot 180 leti. Do srede sedemdesetih let prejšnjega stoletja je veljalo pravilo odstranitve melanoma s širokim varnostnim robom tkiva in spodaj ležečo fascijo. Ob tem je nastala velika rana, ki je ni bilo mogoče neposredno zapreti. Te tkivne vrzeli so po večini zapirali s prostimi kožnimi presadki celotne ali delne debeline kože. Posledica teh operacij so bile estetsko moteče brazgotine ter motnje limfne drenaže.

Sodobni principi zdravljenja so drugačni. Temeljijo pa na številnih študijah. Tako danes velja pravilo, da je priporočeni varnostni rob pri tankih lezijah (Breslow <0,75 mm) 0,5 do 1 cm, pri debelejših melanomih (Breslow med 0,75 in 4 mm) 1-2 cm in le pri debelih tumorjih (Breslow >4 mm) varnostni rob razširimo do 3 cm. V globino naj sega izrez, če je to mogoče, vsaj toliko, kolikor je priporočena širina varnostnega roba. Fascije ni potrebno odstranjevati.
Za področno limfadenektomijo se odločamo racionalno in ne več elektivno. Upošteva se klinična slika področnih bezgavk (otip, UZ, velikost), njihova citološka punkcija ali pozitivnost varovalne bezgavke. V primeru pozitivnega izvida varovalne bezgavke se opravlja radikalna disekcija bezgavk prizadete lože. V primeru širjenja izven meja bezgavk se odločamo tudi za regionalno obsevanje.
Osnovno pravilo je enako kot pri vseh ostalih malignih tumorjih, in sicer histološko potrjen izrez tumorja v zdravo.

Pri izrezu tumorja je nujno upoštevati zakonitosti plastične in rekonstrukcijske kirurgije, saj je pomembna tudi kvaliteta bolnikovega življenja. Kljub maligni bolezni bolnikom ni vseeno za izgled brazgotin po zdravljenju, še posebej ne tistih na izpostavljenih mestih.
Večino bolnikov lahko operiramo ambulantno, v lokalni ali prevodni anesteziji. Splošna anestezija je večinoma potrebna le, ko sočasno odstranimo tudi povečane regionalne bezgavke, oz. ko je se tkivno vrzel zapira z režnji.

Potrebno je imeti v mislih, da se, ne glede na to, da je izrez melanoma opravljen z zadovoljivim varnostnim robom, lahko pojavijo ponovni vzniki tumorja v brazgotini ter zasevki v koži, regionalnih limfnih poteh in področnih bezgavkah ter tudi v oddaljenih notranjih organih.

Melanom zaseva limfogeno (tanjši) in hematogeno (debelejši tumorji). Pogostnost istočasnih zasevkov v področnih bezgavkah je v povezavi z debelino tumorja (glej tabelo 1). Na tem mestu se zdi smiselno poudariti, da so zasevki v področnih bezgavkah pomemben prognostični dejavnik (glej tabelo 2), pomembno pa je tudi število pozitivnih bezgavk. Kadar ni oddaljenih zasevkov, področne bezgavke pa so povečane, imajo s citološko punkcijo dokazane zasevke ali pa je pozitivna varovalna bezgavka, je zdravljenje izbire področna limfadenektomija.

Kirurgija pride v poštev tudi pri lokalnih ponovitvah in pri pojavu oddaljenih metastaz, vendar ima takšen poseg pri slednjih po večini le omejen pomen (večinoma paliativni).

7.1.1 Povzetek zdravljenja posebnih tipov melanoma:
a.) lentigo maligna melanom: Pravila zdravljenja so enaka kot pri ostalih melanomih. Ker so po navadi na obrazu, se zaradi estetskih razlogov zadovoljimo z 1 cm širokim varnostnim robom ter lokalnim režnjem.
b.) dezmoplastični melanom: Ker so ponovitve pogoste, je smiselno odstraniti tumor z 2-3 cm širokim varnostnim robom. Potrebna je pogosta kontrola bolnika.
c.) melanom pod nohtom: Amputacija končnega členka nohta ali žarkasta amputacija prizadetega prsta.
d.) melanom na podplatu: Odstranitev tumorja z rekonstrukcijo z lokalnim režnjem iz neobremenjene površine podplata ali prostim prenosom oživčenega režnja.
e.) melanom na uhlju: Pri manjših tumorjih je dovolj klinasta ekscizija, pri večjih pa je potrebno uhelj odstraniti v celoti.
f.) okularni: terapija z obsevanjem se je izkazala za najbolj uspešno pri tej vrsti melanoma.

Pri hematogenem razsoju je smiselno le adjuvantno zdravljenje z modulatorji biološkega odgovora, kemoterapijo ter redkeje radioterapijo.

Tabela 3: pogostnost sinhronih metastaz v področnih bezgavkah glede na debelino tumorja

Debelina tumorja (mm) Pogostnost sinhronih metastaz
<1 2-10
1-4 20-25
>4 50-60


Tabela 4: 5-letno preživetje glede na prisotnost zasevkov v področnih bezgavkah

Klinično + bezgavke Mikroskopsko + bezgavke 5-letno preživetje
- - 90
- + 50-60
+ + 15-20



7.3 Adjuvantno in drugo zdravljenje

Zaradi naraščajoče incidence in slabe prognoze napredovale bolezni potekajo številne raziskave o pomenu dodatnega zdravljenja po odstranitvi primarnega tumorja.

7.3.1 Zdravljenje z interferonom
Interferoni so glikoproteini z različnimi imunomodulatornimi učinki na tumorske celice. Najbolj obetavne rezultate kaže uporaba interferona alfa2a. Mehanizmi vključujejo tako direktno antiproliferativno delovanje, kot tudi imunomodulacijo ter antiangiogeni učinek.

7.3.2 Tumorska cepiva
Melanom sicer spada med tumorje, ki so rezistentni na konvencionalne načine zdravljenja, ki vključujejo kemo- in radioterapijo. Obstaja pa nekaj podatkov, ki kažejo na imunski odgovor organizma na celice melanoma (imunogeni tumorji). V glavni vlogi nastopajo citotoksični limfociti T in tumor-infiltrirajoči limfociti. V povezavi z njimi so odkrili številne imunomodulatorne peptide, s pomočjo katerih so sestavili cepiva, ki so že v kliničnih raziskavah.

7.3.3 Elektrokemoterapija
Ta metoda zdravljenja združuje uporabo standardnih kemoterapevtikov in aplikacijo električnih impulzov na področje tumorja. Električni impulzi prehodno destabilizirajo celične membrane in tako omogočijo lažji prehod citostatikov (najučinkovitejša sta se pokazala bleomicin in cisplatin) v citosol. Terapija se zaenkrat uporablja predvsem pri zdravljenju kožnih zasevkov melanoma.

7.3.4. Radioterapija
Zdravljenje melanoma z obsevanjem ne daje posebno dobrih učinkov, kljub temu pa vloge radioterapije pri melanomu ne gre povsem zanemariti. Uporabna je pri zdravljenju tumorjev, katerih lega ali druge značilnosti onemogočajo standardni kirurški pristop.

7.3.5 Kemoterapija
Uspehi zdravljenja melanoma s kemoterapevtiki so v primerjavi z ostalimi malignimi tumorji nezadovoljivi. Delež odgovora na zdravljenje znaša le med 20-30\%. V večini so odgovori le delni in kratkotrajni. V grobem se uporabljajo 3 skupine kemoterapevtikov: prva skupina je DTIC (dimetil-triazen-imidazol-karboksamid), kombinacije drugih kemoterapevtikov z ali brez DTIC pa predstavljajo drugi dve skupini. Kljub majhnemu odstotku odgovorov pa ima kemoterapija pomembno vlogo pri zdravljenju primarnih tumorjev na udih.

7.3.6 Novejši obetajoči pristopi k zdravljenju melanoma
Med novejšimi pristopi, ki bi v prihodnosti lahko pripomogli k uspešnejšemu spoprijemanju z napredovalimi stopnjami te bolezni, se omenjajo predvsem antiangiogena terapija in terapije, ki bi temeljile na molekularnem nivoju bolezni, na osnovi natančnega razumevanja mehanizmov nastanka bolezni.



8. SPREMLJANJE IN PROGNOZA

Ko se zaključi onkološko zdravljenje bolnika z melanomom, ga je potrebno še naprej spremljati. Bolnik naj redno hodi na kontrole, pa tudi sam naj pregleduje sumljive lezije na koži in opazuje morebitna povečanja bezgavk. Sicer tudi na ta način ne moremo preprečiti novih lezij, lahko pa jih odkrijemo dovolj zgodaj, da je še možna dodatna kirurška odstranitev.
Paziti je treba na lokalno ponovitev bolezni in na pojav metastatskih lezij. Metastaze se najprej pojavijo v področnih bezgavkah, kasneje pa lahko hematogeno zasevajo tudi v pljuča, jetra, možgane in kosti.

8.1 Lokalna ponovitev bolezni

Po nepopolni odstranitvi lezije je ponovitev pogosta. Prognoza (verjetnost pojava metastaz in smrti) je enaka kot pri primarnih lezijah. Če se bolezen ponovi na istem mestu, čeprav je bila (histološko dokazano) lezija v celoti odstranjena, obstaja velika verjetnost, da so se že pojavile oddaljene metastaze, ki jih je potrebno poiskati. Priporoča se tudi odstranitev varovalne bezgavke.

8.2 Prognoza

Zanimiva je primerjava podatkov o prognozi med Slovenijo in Avstralijo, kjer je incidenca MM največja. Njihovo petletno preživetje je 89\%, pri nas pa le 76\%. Razlike lahko povežemo s stanjem osveščenosti prebivalstva o zaščiti pred nastankom bolezni. Posledica tega je tudi zgodnje odkrivanje, saj je v Avstraliji mediana debelina tumorjev ob diagnozi le 0,75 mm.

8.2.1 Dejavniki, ki vplivajo na prognozo:
Na razplet bolezni vplivajo številni faktorji, neodvisni so ulceracija, debelina tumorja po Breslowu in pri tankih lezijah globina invazije po Clarku.

a.)Tabela 5: Globina invazije po Clarku:

Stadij 10-letno preživetje v \% (+/- SE)
IA 87,9 +- 1,0
IB 83,1 +- 1,5
IIA 64,4 +- 2,2
IIB 50,8 +- 1,7
IIC 32,3 +- 2,1
IIIB 37,8 +- 4,8
IIIC 18,4 +- 2,5
IV 6,0 +- 0,9

Bolnike s primarnim melanomom lahko na podlagi te razdelitve razvrstimo v tri skupine:
• LR (low risk) – stadij IA; dobra prognoza;
• IR (intermediate risk) – stadiji IB, IIA; vmesna prognoza;
• HR (high risk) – stadiji IIB, IIC, III; slaba prognoza.

b.)Tabela 6: Debelina primarnega tumorja po Breslowu:

DEBELINA (mm) 8-LETNO PREŽIVETJE (\%)
≤0.76 93.2
0.76 - 1.69 85.6
1.70 – 3.60 59.8
≥3.60 33.3

Bolnikom z debelino tumorja <0,76 mm se po odstranitvi primarnega tumorja navadno ne razvijejo metastaze, pri debelini >1,5 mm pa so metastaze zelo pogoste.

c.) Ostali dejavniki:
• ulceracija
• hitrost mitotskih delitev (več ko je mitoz, slabša je prognoza)
• tip melanoma
o lentigo (maligni) melanom (dobra prognoza)
o pagetoidni melanom (vmesna prognoza)
o nodularni MM (najslabša prognoza)
• pigmentacija tumorja,
• velikost lezije (meja ~ 2 cm)
• trajanje simptomov pred diagnozo (če trajajo več kot dve leti, je prognoza znatno slabša)
• invazija v krvne in limfatične žile ter v bezgavke
• dobra ožiljenost tumorja
• vnetni odgovor: Limfocitni infiltrati so pogosti pri povrhnjih melanomih, pri globoko invazivnih pa se sploh ne pojavljajo. Prisotnost plazmatk v teh infiltratih je slab prognostični znak. Sicer pa je bilo ugotovljeno, da se verjetnost za smrtni izid bolezni manjša z naraščanjem intenzvnosti limfocintega infiltrata.
• spol (moški imajo slabšo prognozo kot ženske)
• starost bolnika
• tip celic v tumorju (vretenaste celice A in B, mešani tumorji)
• lokalizacija tumorja (tumorji na udih imajo boljšo prognozo od tistih na glavi, vratu ali trupu)
• izpostavljenost sevanju