UVOD
Pojem raki ORL predstavlja heterogeno skupino malignih tumorjev. Mednje uvrščamo malignome nosu in obnosnih votlin, ustne votline, žrela, grla in žlez slinavk. Ti tumorji se medseboj razlikujejo ne le po mestu od koder izvirajo, temveč tudi po bolezenskih znakih, histološki sliki, načinu in pogostosti metastaziranja, hitrosti napredovanja ter ne nazadnje tudi po načinu zdravljenja in izidu bolezni. Resno ogrožajo bolnikovo življenje, hkrati pa prizadenejo del telesa z izredno pomembnimi fiziološkimi funkcijami, ki so bistvenega pomena v človekovem psihičnem, emocionalnem in socialnem življenju.

EPIDEMIOLOGIJA
Po podatkih Registra raka za Slovenijo je rak ustne votline, orofarinksa, hipofarinksa in larinksa pri moških v Sloveniji po pogostosti na 5. mest, za pljučnim, kožnim (nemelanomskim) rakom, rakom debelega črevesa in daneke ter rakom prostate. Dejanska incidenca skoraj ne narašča. Skupni etiološki faktor za nastanek raka sta kajenje in pitje alkoholnih pijač. Za raka ust in žrela je bila incidenca višja od slovenskega povprečja v vseh vinorodnih območjih Slovenije (v primorskih in obalnih občinah, v Beli Krajini, na Štajerskem), poleg tega pa še v rudarskem območju Trbovelj in Hrastnika ter v Idriji.

Maligni tumorji nosu in obnosnih votlin
Malignomi nosnih in obnosnih votlin predstavljajo 0,2-0,8 vseh malignomov in le 3 malignomov zgornjih dihal in prebavil. Najpogosteje, približno v 60 – 80 je prizadet maksilarni sinus, v 10-20 sluznica nosnih votlin, v 10-15 predel etmoida, le redko pa sfenoidni in frontalni sinus. Pri moških so tumorji dvakrat pogostejši kot pri ženskah. Največkrat se pojavijo v starosti med 50. in 70. letom. V otroštvu so redki.
Po histološki sliki so najpogostejši planocelularni karcinomi (60-80), za njimi so adenokarcinomi in adenoidno-cistični karcinom (10-15).

Rak zgornjega dela žrela (epifarinksa)
Maligni ttumorji epifarinksa sodijo v Sloveniji med redke tumorje. Letno registriramo okoli 10 obolelih. Razmerje moški:ženska je pri nas okoli 1,5:1, v svetu pa 3:1. Na svetu je najvišja incidenca obolevanja za to boleznijo na jugu Kitajske, kjer zboli letno 30-80 ljudi na 100.000 prebivalcev. V primerjavi z ostalimi raki v ORL področju obolevajo mlajši ljudje; med njimi jih je 15 – 20 pod 30. letom.
Histološki tip tumorje epifarinksa je v 85 karcinom, 10 je malignih limfomov.

Maligni tumorji ustne votline in ustnega žrela (orofarinksa)
Bolnikov z malignimi tumorji ustne votline in ustnega žrela odkrijemo v Sloveniji okoli 200 letno. Incidenca spada med višje v Evropi. Na svetu so ti tumorji posebno pogosti v Indiji, Braziliji in Franciji. Pri nas predstavljajo 5 vseh rakavih obolenj pri moških, medtem ko ženske za to obliko malignomov zbolevajo 10-krat redkeje.

Raki spodnjega dela žrela (hipofarinksa)
Po podatkih Registra raka za Slovenijo sodi rak hipofarinksa med tiste rakave bolezni, ki pri moških najbolj strmo narašča. Je značilna bolezen moških, pri nas povprečno obolita le dve ženski letno. V primerjavi s podatki o zbolevanju drugod po svetu sodimo Slovenci med narode z višjim obolevanjem pri moških. V slovenskem prostoru obolevanje za rakom spodnjega žrela ni enakomerno razporejeno. V vinorodnih območjih Novega mesta, Celja, Izole in Maribora je incidenca višja.

Rak grla
Po podatkih registra raka za Slovenijo zboli v naši državi za rakom grla vsako leto okoli 100 ljudi. Kot drugod po svetu, zbolevajo tudi pri nas moški pogosteje od žensk (razmerje je 8:1). Incidenca se zvišuje z enako stopnjo kot pri raku ustne votline in ustnega žrela.
Med malignimi tumorji grla prevladuje ploščatocelični karcinom, vse druge oblike malignomov v tem področju so redke in jih srečamo le izjemoma.

Rak žlez slinavk
Maligni tumorji slinavk so redki, približno 0,1 od vseh rakov in le 2-3 od rakov v področju glave in vratu. Najpogosteje se pojavijo v največji žlezi, obušesni slinavki, redkeje v podčeljustnici ter zelo redko v najmanjši, podjezičnici.

ETIOLOGIJA:
Pri večini rakov ORL sta glavna dejavnika tveganja tobak in alkohol. Metaboliti nikotina se vežejo na DNA in povzročajo mutacije, ki lahko aktivirajo proto-onkogene ali zavirajo tumor-supresorske gene. Mehanizem karcinogeneze etanola še ni docela pojasnjen, povzroča atrofijo sluznice in naj bi tako olajšal penetracijo drugih kancerogenih. Istočasno uživanje alkohola in tobaka tveganje multiplicira. Več študij potrjuje tudi vpliv prehranskih navad, predvsem nezadostnega vnosa vitaminov, na večjo incidenco rakov.

Rak nosu in obnosnih votlin
Karcinomi paranazalnih sinusov naj bi bili v vzročni povezavi z različnimi okoljskimi agensi. Ploščatocelični karcinom je pogostejši ob večji izpostavljenosti niklju, kromu, mezotoriju (kontrastno sredstvo), iperitu, aflatoksinom ter različnim organskim snovem, ki se uporabljajo v proizvodnih procesih. Adenokarcinom etmoidalnega sinusa je bolj povezan z vdihavanjem žagovine.

Rak nazofarinksa
Ploščatocelični karcinom nazofarinska je povezan s EBV okužbo, vdihavanjem žagovine, kancerogenih plinov, prehranjevanjem z ribami, konzerviranimi v soli. Obstaja genetska povezava z HLA-BW46, and HLA-B17 Pogost je v južnih delih Kitajske.

Rak ustne votline in orofarinksa
Najpogostejši karcinomi so ploščatocelični. Pred tem lahko opazimo prekancerozne lezije, pomembna je eritroplakija, ki v 50 napreduje v kancerozo. Dobro utemeljeni dejavniki nastanka raka v ustni votlini so tobak (žvečenje ali kajenje), alkohol in slaba ustna higiena. Nekatere študije tudi kažejo na vpliv HSV-1 in HPV-2,11 in16. Z višjo incidenco teh tumorjev so povezani tudi Plummer-Vinson sindrom (aklorhidrija), sifilis, dolgotrajna imunosupresija.

Rak grla in hipofarinksa
Ploščatocelični karcinom je prav tako povezan s kajenjem ter uživanjem alkohola. Kot možen dejavnik se omenja tudi alkalen refluks, pogost po resekciji želodca ali v sklopu Plummer-Vinson sindroma.

Rak slinavk
Dejavnika tveganja sta ionizirajoče sevanje in cigaretni dim, predvsem nitrozamini, ki nastajajo pri izgorevanju tobaka. Tem so izpostavljeni tudi delavci v proizvodnji gume. Ionizirajoče sevanje poveča tveganje tako benignih kot malignih tumorjev, kajenje pa je najbolj povezano z benignim Warthinovim tumorjem.
KLINIČNA SLIKA:
Lahko so prisotne splošne težave v obliki utrujenosti, slabosti, bruhanja, oslabelosti, pomankanja apetita in izgube teže. Značilne težave so povezane z mestom rasti tumorja v območju ORL. Pojavijo se spremembe glasu (hripavost), stalen občutek tujka v žrelu ali grlu, manjše motnje pri žvečenju, govoru in požiranju. Opazimo lahko krvavkast izcedek iz nosu, občutek zaprtega nosu, slabšega sluha, občutek pritiska v območju sinusov. Pozorni moramo biti tudi na povečane bezgavke v predelu glave in vratu. Izrazitejše težave nam žal nakazujejo na že napredovalo bolezen: krvavitve, težave z dihanjem in požiranjem, hude bolečine, zadah iz ust, okorelost žvekalnih mišic, nosljajoč govor.

Vsak posamezen tumor pa ima zanj značilne simptome in znake:
Rak nosu in obnosnih votlin
zamašen nos, oteklina lica, bolečina ali občutek pritiska v licu, kronični sinusitis, epistaksa, oftalmološki znaki (omejeno gibanje zrkla, dvojni vid, eksoftalmus), majavi in občutljivi zobje,… znaki so enostranski
Rak hipofarinksa
zg. simptomi so težave pri požiranju, kasneje dušenje, hripavost, disfagija, povečane bezgavke na vratu
Rak grla
draženje in občutek tujka v grlu, neboleča oteklina na vratu, težave pri dihanju, zadah in ust, krvav sputum, bolečine, hripavost, dispnea, v končnih fazah disfagija in odinofagija (bolečine pri požiranju)
Rak ustne votline in orofarinksa
asimptomatske lezije v obliki eritroplakije, ulceracij, globokih ulkusov, eksofitičnih tvorb;
Rak epifarinksa
povečane vratne bezgavke, zamašen nos, krvav in gnojen izcedek, bolečine v ušesih, šumenje, naglušnost; ob prodiranju v nevrokranij nevrološki znaki (kompresije možganskih živcev-pareze,nevralgije)
Rak žlez slinavk
oteklina v predelu žleze, pareza facialisa, redkeje bolečina

DIAGNOSTIKA:
• Anamneza (razvade, družinska, socialna anamneza)
• Klinični pregled
• Krvna slika
• Laboratorijske preiskave
• Rentgen
• Biopsija tumorja – histologija (nujna za potrditev maligne bolezni)
• Aspiracijska biopsija – citologija (negativen rezultat še ne ovrže malignega procesa)
• Direktoskopske preiskave (z instrumenti, da določimo razsežnosti tumorjev)
• CT, MR (nepogrešljivi pri diagnostiki patologije obnosnih sinusov, epifarinksa)
• UZ (grlo, hipofarinks, povečane bezgavke..)
• EBV protitelesa (epifarinks)
• Scintigrafija (pri sumu na zasevke v skeletu)





TERAPIJA:
Zelo pomembno je, da seznanimo bolnika o naravi bolezni in mu omogočimo, da pri načrtovanju in izvajanju terapije sodeluje. Pri malignomih glave in vratu se odločamo za individualno zdravljenje.

Kirurško zdravljenje
je navadno prva izbira terapije; poleg tumorja odstranimo tudi vratne bezgavke. Pri napredovalih, nediferenciranih, težko dostopnih tumorjih navadno izberemo kakšno drugo metodo zdravljenja ali kombinacijo različnih metod.

Radioterapija
je navadno indicirana po kirurškem posegu. S tem zmanjšamo število recidivov. Večkrat jo uporabljamo pri zdravljenju karcinomov glasilk, orofarinksa, epifarinksa in nazofarinksa.

Kemoterapija
citostatiki se običajno uporabljajo kot radiosenzibilizatorji. V kombinaciji z radioterapijo je mogoče doseči dobre terapevtske učinke. Oddaljene metastaze so prav tako indikacija za zdravljenje s citostatiki.

Kombinirano zdravljenje
uporabljamo pri napredovalih oblikah karcinomov.

Po radikalnih operacijah se lahko pojavijo težave pri govoru, motnje žvečenja, požiranja, spremenjen zunanji videz, izguba sline, okusa, bolečine, fibroza obraza in vratu. Potrebno je pravilno simptomatsko zdravljenje.
Stranski učinki radioterapije naraščajo z višanjem doze sevanja. Akutni stranski učinki so lahko edemi mehkih tkiv, spremembe na koži in sluznicah prebavil in sečil, neplodnost in splošna utrujenost. Kronično pa lahko pride do fibroze različnih tkiv, izgube dlak, kserostomije in kseroftalmije ter sekundarnih malignomov.





















ZGODNJI KARCINOMI GRLA
Anatomija grla
Grlo delimo v supraglotično (sega od prostega roba poklopca do zgornjega roba glasilk in zavzema še lažni glasilki, ventrikle ter ariepiglotične gube s hrustancem), glotično (pravi glasilki in sprednja komisura) in subglotično področje, ki sega do spodnjega roba krikoidnega hrustanca.

Epidemiologija
V predelu glave in vratu so, če ne upoštevamo kožnih tumorjev, najpogostejši raki tumorji grla, ki predstavljajo približno 1 vseh tumorjev (v Sloveniji100 primerov na leto). Umrljivost je 30. Najpogosteje se pojavljajo karcinomi glotisa. Moški zbolijo pogosteje kot ženske. Najpomembnejši dejavnik tveganja je kajenje. Pri bivših kadilcih se začne tveganje za nastanek raka zmanjševati po 5 letih abstinence, po 10 letih pa je enako kot pri nekadilcih. Pomembna dejavnika tveganja sta še preobremenjenost glasilk in izpostavljenost azbestu, pomemben pa je tudi genetski vpliv - mutacija na genu p53.

Diagnoza
Najbolj značilen simptom, ki se pojavi pri tumorju na glasilkah, je hripavost.
Pri diagnostiki upoštevamo anamnezo (predvsem prejšnje bolezni, družinska anamneza, vnetja, delovno okolje, razvade - kajenje). Pri raku glasilk pride pogosto do prehoda iz benignega obolenja v malignom, zato je potrebno dolgotrajno in pozorno spremljanje kroničnih vnetij in drugih sprememb, kot npr.atipične hiperplazije ali displazije, ki privedeta do karcinoma in situ ter končno do invazivnega karcinoma.
Opravimo celosten pregled glave in vratu z vključno laringoskopijo (indirektna z zrcalcem in direktna z laringoskopom). Uporabljamo tudi slikovne metode (pregledno sliko prsnega koša, UZ vratu, ob sumu na prizadetost sprednje komisure še CT ali). Navedene slikovne metode nam pomagajo pri določitvi stadija.
Ob laringoskopiji napravimo tudi biopsijo. Z mikroskopskim pregledom materiala, odvzetega s pomočjo biopsije, potrdimo ali izločimo prisotnost malignih celic v vzorcu.
Histološko je rak glasilk povečini planocelularni karcinom, ki zraste iz večskladnega ploščatega epitelija; vidimo ga kot sive plake na površini sluznice, ki lahko ulcerirajo.
Jedrca malignih celic so pomnožena, povečana, mrežasta; celice manj mitohondrijev, endoplazemskega retikuluma; vidimo številne ribosome in mitoze.
Dokažemo lahko tudi strukturne spremembe tumorskega supresorskega gena p53.

Zdravljenje
Namen zdravljenja je, da tumor uničimo, hkrati pa ohranimo funkcijo glasilk oziroma čim bolj normalen glas bolnika..
Uporabljamo 3 oblike terapije:
-radioterapija
-kirurgija (laser)
Učinek zdravljenja je odvisen tudi od starosti bolnika, njegovega splošnega počutja, stadija bolezni.







Klasifikacija
Karcinom grla klasificiramo po TNM klasifikaciji
PRIMARNI TUMOR (T)
TX Primarnega tumorja ni mogoče oceniti
T0 Ni najti primarnega tumorja
Tis Carcinoma in situ
SUPRAGLOTISNI
T1 Tumor je omejen na eno področje supraglotisa z normalno gibljivostjo glasilk
T2 Tumor vrašča v več kot eno področje supraglotisa ali glotisa, z normalno gibljivostjo glasilke(glasilk)
T3 Tumor je omejen na grlo s fiksacijo glasilke in/ali vrašča v postkrikoidni predel, medialno steno piriformnega sinusa ali pre-epiglotičnega tkiva
T4 Tumor prerašča skozi tiroidni hrustanec in/ali se širi v druga tkiva izven grla, na primer v orofarinks, mehka tkiva vratu
GLOTISNI
T1 Tumor je omejen na glasilko(i) (lahko zajema sprednjo ali zadnjo komisuro) z normalno gibljivostjo
T1a tumor je omejen na eno glasilko
T1b tumor zajema obe glasilki
T2 Tumor se širi na supraglotis in/ali subglotis, in/ali s prizadeto gibljivostjo glasilk
T3 Tumor je omejen na grlo s fiksiranimi glasilkami
T4 Tumor prerašča skozi tiroidni hrustanec in/ali se širi v druga tkiva izven grla, na primer v orofarinks, mehka tkiva vratu
SUBGLOTISNI
T1 Tumor omejen na subglotis
T2 Tumor se širi na glasilko(i) z normalno ali prizadeto gibljivostjo
T3 Tumor je omejen na grlo s fiksirano glasilko
T4 Tumor prerašča skozi krikoidni ali tireoidni hrustanec in /ali se širi v druga tkiva izven grla, na primer v orofarings, mahka tkiva vratu.
PODROČNE BEZGAVKE (N)
NX Področnih bezgavk ni mogoče oceniti
N0 Ni najti metastaz v področnih bezgavkah
N1 Metastaza v eni področni bezgavki, ne večja kot 3 cm
N2 Metastaza v eni področni bezgavki na isti strani velikosti najmanj 3 cm in največ 6 cm ali metastaze v večih bezgavkah na isti strani, vendar nobena ni večja od 6 cm ali metastaze na nasprotni strani ali obojestransko in ne večje od 6 cm.
N2a metastaza v eni področni bezgavki na isti strani velikosti najmanj 3 cm in največ 6 cm.
N2b metastaze v večih bezgavkah na isti strani, vendar nobena ni večja od 6 cm
N2c metastaze na nasprotni strani ali obojestransko in ne večje od 6 cm.
N3 Metastaze v področnih bezgavkah večje od 6 cm
ODDALJENE METASTAZE (M)
MX Oddaljenih metastaz ni mogoče oceniti
M0 Ni najti oddaljenih metastaz
M1 Oddaljene metastaze prisotne

Zgodnji stadiji karcinoma grla:
Stadij I T1 N0 M0
Stadij II T2 N0 M0

NEOPERABILNI TUMORJI OROFARINKSA

Anatomija
Žrelo delimo na nazofarinks, orofarinks in hipofarinks. Orofarinks se odpira proti ustni votlini, navzgor v nazofarinks in navzdol proti grlu in hipofarinksu.
Sestavljajo ga štirje deli:
• koren jezika in valekuli
• tonzilarni loži ter sprednja in zadnja nebna loka
• mehko nebo z uvulo
• del stranske in zadnje faringealne stene od višine mehkega neba (spodnje meje epifarinksa) do faringoepiglotisne gube spodaj.

Epidemiologija in etiologija
Tumorji orofarinksa se najpogosteje pojavljajo okoli 60. leta starosti, incidenca pa narašča tudi med mlajšimi. Najpomembnejša etiološka dejavnika za nastanek orofaringealnih karcinomov sta vsekakor kajenje ter uživanje alkohola. Njun učinek je aditiven. Razmerje med obolelimi moškimi in ženskami zadnja leta upada, kar pripisujemo vedno večjemu številu žensk, ki kadijo in uživajo alkohol.
Odkrivanje tumorjev v področju ustnega žrela ne bi smelo predstavljati ovir, vendar pa ima večina bolnikov, ki prihajajo na zdravljenje, že napredovale, mnogokrat tudi neoperabilne tumorje. To pripisujejo prav odsotnosti zgodnjih simptomov ter dejstvu, da je večina bolnikov kroničnih alkoholikov, ki živijo v neurejenem socialnem okolju in spremembe opazijo šele takrat, ko te povzročajo bolečino ali zakrvavijo.
Možnost limfogenega zasevanja v področne bezgavke je tudi pri manjših tumorjih velika, bolniki pa imajo tudi povečano tveganje za nastanek tumorja pljuč in požiralnika.

Klasifikacija
Večina karcinomov orofarinksa spada med ploščatocelične karcinome, preostali histološki tipi so redki: maligni melanom, adenokarcinom malih žlez slinavk, sarkom in limfom.

Diagnoza
Tumorji so precej časa asimptomatski; v tem obdobju jih odkrijemo le naključno. Ko se razraščajo, povzročajo različne simptome, ki so precej odvisni od lokalizacije novotvorbe:
• težave pri požiranju
• težave pri govoru
• težave pri žvečenju
• občutek tujka v žrelu
• bolečina (se pojavi šele pri vraščanju tumorja v mišico, kost ali živec)
• nezmožnost premikanja jezika (zaradi infiltracije globlje ležečih mišic jezika)
Pomembno je natančno pregledovanje bolnikov z dejavniki tveganja (zloraba alkohola, dolgoletno kajenje). Pri tem nam osnovno informacijo nudijo pregled ustne votline, žrela in palpacija vratu. Pri nadaljnji diagnostiki so pomembne naslednje preiskave: direktoskopski pregled z biopsijo primarnega tumorja, citološka punkcija povečanih bezgavk na vratu, RTG pc, UZ vratu in trebuha, CT in/ali MRI ORL področja oziroma pljuč in trebuha.





Zdravljenje
• Pri majhnih tumorjih sta operativno zdravljenje in radioterapija enakovredni metodi; poleg uničenja tumorja je cilj zdravljenja ohranitev organa in njegove funkcije.
• Pri napredovalih tumorjih se o zdravljenju odločamo na podlagi razsežnosti primarnega tumorja in področnih zasevkov, pri odločitvi pa upoštevamo tudi bolnikovo kondicijo in morebitne spremljajoče bolezni. Pri še operabilnih tumorjih se najpogosteje odločimo za primarno kirurško zdravljenje, ki ga dopolnimo s pooperativno radioterapijo.
• Pri neoperabilnih tumorjih se praviloma odločamo za kombinacijo redioterapije in kemoterapije, saj se je izkazalo, da tak pristop zvišuje delež popolnih odgovorov na zdravljenje, preživetje bolnikov brez bolezni in splošno preživetje.
• Za paliativno radioterapijo se odločamo predvsem pri zelo obsežnih malignomih, ob pojavu oddaljenih metastaz ali ko bolnikovo splošno stanje ne dovoljuje dolgotrajnega in izčrpavajočega radikalnega zdravljenja. V skupino paliativnih kirurških posegov pa spadajo npr. nekrektomija, drenaža abscesov in zaustavljanje krvavitev.

Posledice zdravljenja z radioterapijo
Posledice so odvisne predvsem od:
• celokupne prejete doze
• velikosti dnevnega odmerka doze
• števila dnevnih odmerkov doze
• volumna obsevanega tkiva
• predhodne ali hkratne terapije

Delimo jih na:
• zgodnje (pojavijo se že v toku obsevanja):
o radiomukozitis
o radiodermatitis (eritem, tanjšanje in luščenje kože; epilacija na poraščenih področjih)
o izguba okusa
o izguba delovanja znojnih in lojnih žlez
o sialadenitis

• pozne (kronične; večina jih izvira iz poškodbe žlez slinavk)
o kserostomija
o sekundarna okvara zob zaradi spremenjene količine in kakovosti sline
o spremenjen občutek za okus
o hipotiroidizem
o osteoradionekroza in nekroza mehkih tkiv zaradi avaskularnega učinka radioterapije pri dozah nad 60 Gy

Prognoza
Rezultati zdravljenja so večinoma odvisni od stadija obolenja ob pričetku zdravljenja (velikost tumorja; število, velikost in umestitev zasevkov na vratu; prisotnost oddaljenih zasevkov), lokalizacije tumorja in bolnikovega splošnega stanja ter starosti.