MEZENHIMSKI TUMORJI
Seminar pri predmetu ONKOLOGIJA
Mentor: doc. dr. Branko Zakotnik, dr. med.









Pripravili:

Marija Brelih,

Andrej Florjan,

Vesna Murn,

Ajda Osrajnik,

Anita Riđić,
Klemen Steblovnik,

Andraž Stožer,

Angela Svoljšak,

Tomaž Šavli,

Nejc Šoštarič,
Benjamina Šuster

Miha Štabuc,

Viktor Tenyi,

Matevž Topolovec






7. december 2006



UVOD

Beseda mezenhim je grškega izvora in pomeni »tekočina v sredini«. Označuje embrionalno vezivno tkivo in predstavlja prvo podporno substanco v embrionalnem razvoju. Sestavlja ga mreža zvezdastih celic, ki jih obliva medceličnina in se prehranjujejo z difuzijo. Nastane iz vseh treh kličnih listov, v največji meri pa iz mezoderma. Del mezoderma, ki se preoblikuje v mezenhim izgubi epitelijske lastnosti, preostali del pa ves čas zadrži epitelijske lastnosti. Obstaja pa tudi majhna skupina mezenhimskih struktur, ki se sekundarno diferencirajo v t.i. mezenhimski epitel (epitel sklepnih ovojnic, subarahnoidalnega prostora…).

Mezenhim je matično tkivo odraslih vezivnih tkiv (retikularnega, intersticijskega in fibroznega veziva)), opornin (hrustančevine in kostnine, dentina in cementa zoba), vezivnih delov čutnih telesc, srca, krvnih žil in vseh krvnih celic, vranice, bezgavk in limfatičnih celic, gladke in prečnoprogaste mišičnine, ovojnic sklepov ter sluznih vrečk in zidov subarahnoidalnega in subduralnega prostora.

Glede na ontogenetske, morfološke in klinične lastnosti lahko mezenhimske tumorje razdelimo na več skupin, ki se prekrivajo na način, pojasnjen v nadaljevanju:

1. Tumorji mehkih tkiv, ki izvirajo iz mezoderma (lipomi, leiomiomi, hemangiomi, fibromi, …).
2. Tumorji mehkih tkiv, ki izvirajo iz ektoderma – sem spadajo tumorji, ki vznikajo iz celic nevralnega grebena, ki je del ektodermalne klične pole (GIST, maligni melanom, vezivo in opornine v področju glave…).
3. Mezenhimski ne-epitelijski tumorji – ta množica obsega prejšnji dve, poleg njiju pa vsebuje še nekatere tumorje, ki se od mehkotkivnih tumorjev razlikujejo po morfoloških in kliničnih lastnostih. Nekateri teh tumorjev vsebujejo čvrsto vezivo ali tršo do mineralizirano medceličnino (osteosarkom, hondrosarkom). V to skupino po poreklu in obliki sodijo tudi tumorji, ki vznikajo iz celic hemato- in limfopoetične vrste (limfomi, levkemije, kronične mieloproliferativne bolezni), to slednjo skupino tumorjev zaradi številnih diagnostičnih, terapevtskih in prognostičnih posebnosti pogosto izvzemamo iz skupine mezenhimskih tumorjev.
4. Mezenhimski tumorji. Ta množica je nadmnožica prejšnje (in s tem prvih dveh) in vsebuje poleg nje še tumorje, ki vzniknejo iz struktur, ki so se razvile iz t.i. mezenhimskega epitela: tumorje celic, ki obdajajo subarahnoidni prostor in epitela sklepnih ovojnic.





SARKOMI MEHKIH TKIV PRI ODRASLIH

So maligni tumorji, ki lahko vzniknejo iz katerihkoli mezodermalnih tkiv udov (50 ), trupa in retroperitoneja (40) ter glave in vratu (10 ). Samo retroperitonealni tumorji zavzemajo 10 vseh in jih ponavadi diagnosticiramo šele, ko postanejo precej veliki. Redko se sarkomi pojavijo v gastrointestinalnem traktu ali v njegovi stromi. Majhnen odstotek teh tumorjev klasificiramo kot GIST (Gastrointestinalni stromalni tumorji). Pogostnost pojava omenjenih sarkomov je povečana pri pacientih z slednjimi obolenji:

* nevrofibromatoza (Von Recklinghausenova bolezen)
* Gardnerjev sindrom (zraven tudi polipoza debelega črevesa)
* Wernerjev sindrom
* Tuberozna skleroza
* Sindrom bazalnoceličnih nevusov
* Li-Fraumenijev sindrom (mutacija p53)

Celična klasifikacija

Klasificiramo jih glede na izvor celic. Pri določitvi podtipa tumorja iz večje histološke kategorije si pomagamo s postopki elektronske mikroskopije, histokemičnih testov, citogenetike in gojenja tkivnih kultur. Histološko lahko kažejo mešano sliko (so lahko heterogeni), kar je predvsem pomembno upoštevati pri določanju stadija tumorja in posredno tudi pri izbiri najbolj primerne terapije. Za celotno opredelitev stadija tumorja in izbiro terapije je zaželena, če ne celo potrebna, multidisciplinarna ekipa zdravnikov in sodelavcev.

Med sarkome mehkih tkiv pri odraslih spadajo :

* adipocitni tumorji (liposarkomi…)
* fibroblastni / miofibroblastni tumorji (fibromatoze, fibrosarkomi…)
* fibrohistiocitni tumorji (maligni fibrozni histiocitom…)
* tumorji gladkih mišic (leiomiosarkomi…)
* tumorji skeletnih mišic (rabdomiosarkomi)
* vaskularni tumorji (angiosarkomi…)
* nekostni hondrosarkom in nekostni osteosarkom
* tumorji neznane diferenciacije ( sinovialni sarkom, epiteloidni sarkom, maligni mezenhimom…)
*

Najpogostejši je maligni fibrozni histiocitom (40 vseh). Sledi mu liposarkom (25 vseh) in nato leiomiosarkom. Frekvenca pojavljanja histološkega tipa pa je odvisna od mesta pojava.
Stopnja diferenciacije (TUMOR GRADE - G)

Opredelimo jo z določanjem števila mitoz v vidnem polju (mikroskop), pojavov nekroz v tumorju, prisotnosti celične in jedrne malformacije celic in stopnji celičnosti. Sama stopnja nam predvsem pomaga pri določanju potenciala metastaziranja tumorja.

Stopnja diferenciacije Metastaze
GX – ni določljiva Regionalne bezgavke (N) Daljne metastaze (M)
G1 – dobro diferenciran NX – niso določljivo MX – niso določljive
G2 – delno diferenciran NO – niso prizadete M1 – ni metastaz
G3 – slabo N1 – metastaze prisotne M2 – metastaze prisotne
G4 – slabo ali nediferenciran

Razvojna stopnja tumorja
Je zelo pomembna determinanta pri izbiri primerne prve terapije. Določa jo velikost, stopnja diferenciacije in histološka klasifikacija tumorja, ter prisotnost metastaz. Pri sarkomih, ki se pojavljajo na udih, igra pomembno vlogo tudi sama lokalizacija (intra- ali ekstrakompartmentalna). Metode za določitev stopnje zajemajo klinični pregled, slikovne metode (CT pri hujših oblikah), laboratorijske preiskave in biopsijo spremembe.
Pojav primarnega tumorja
TX – ni določljiv
T0 – ni dokaza za primarni tumor
T1 – velikost < 5 cm

T1a – povrhnji tumor

T1b – globoki tumor
T2 – velikost > 5 cm

T2a – povrhnji

T2b – globoki
Prognoza

Določa jo več faktorjev. Pomembni sta predvsem starost (slabša je, če je bolnik starejši od 60 let) ter stadij tumorja. Sem spadajo stopnja diferenciacije, razvojna stopnja in velikost (slabše če je tumor slabo diferenciran, visoke razvojne stopnje in velikosti več kot 5 cm).
Relaps

Ponoven pojav tumorja je lahko posledica neprimernega oziroma slabega prvotnega terapevtskega posega, sprememba lastnosti še nezdravljenega tumorja ter satelitni ostanki, ki so bili spregledani pri kirurški odstranitvi. Relaps ni dober prognostični znak.

Zdravljenje

Glede na potreben način zdravljenja razdelimo sarkome mehkih tkiv v 4 stopnje:

1. stopnje so tumorji z visoko stopnjo diferenciacije, bodisi površinski (nad povrhnjo mišično fascijo) bodisi globoki (retroperitonealni, mediastinalni, pelvični in taki, ki prodirajo skozi povrhnjo mišično fascijo ali pa so v celoti locirani pod njo). Za te tumorje je terapija izbire popolna kirurška ekscizija s širokimi varnostnimi robovi. Če to ni mogoče zaradi lokacije tumorja, pride v poštev kombinacija ekscizije in pred- in pooperativnega obsevanja.

Tumorji 2. stopnje so tumorji, ki so slabo diferencirani, bodisi globoki ali pa površinski. Terapija izbire je kirurška ekscizija z varnostnimi robovi širokimi par centimetrov. Če je tumor večji od 5 cm (tumorji 3. stadija), po operaciji še obsevamo. Vloga kemoterapije v kombinaciji z operacijo in/ali obsevanjem je še negotova. Izboljšanje stopnje desetletnega preživetja niso nesporno dokazali.

Tumorji 3. stopnje so slabo diferencirani, večji od 5 cm in globoki. Terapija je podobna kot pri tumorjih 2. stopnje, vendar je adjuvantna kemoterapija bolj upravičena.

V stopnjo 4 uvrstimo tumor z metastazami v bezgavkah ali drugih organih. Terapija izbire je ekscizija tumorja, limfadenoktomija prizadetih bezgavk in če je možno, tudi odstranitev metastaz. To lahko kombiniramo z postoperativnim obsevanjem primarnega tumorja. V poštev pride tudi adjuvantna kemoterapija.

OSTEOSARKOM

Osteosarkom je maligna novotvorba iz mezenhimskih celic, ki izdelujejo kostnino. Za multiplim mielomom je to najpogostejši primarni maligni kostni tumor. Incidenca je približno 0.5 na 100 000 na leto, v Sloveniji je bilo leta 2003 7 novih primerov. Večina jih je visokega gradusa. Vzrok večine primarnih osteosarkomov je neznan, vendar pa tako kot pri drugih malignih novotvorbah igrajo pomembno vlogo mutacije. Pri mnogih sporadičnih primerih je tako npr. prisotna mutacija tumor supresorskega gena TP53.

Osteosarkome delimo na primarne in sekundarne.

Sekundarni se pojavijo pri starejših kot primarni, nastanejo kot zaplet Pagetove bolezni kosti ali po obsevanju, redko pri fibrozni displaziji ali kroničnem osteomielitisu. So zelo agresivni in se slabše odzivajo na zdravljenje kot primarni.

Primarni osteosarkom se tipično pojavi pri adolescentih. Lahko vznikne kjerkoli v telesu, najpogosteje pa v metafizah dolgih kosti v področju okrog kolena, in sicer distalnem delu femurja in proksimalnem delu tibije. Druga mesta so še proksimalni humerus, medenica, čeljust, fibula, rebra..

Moški so prizadeti pogosteje kot ženske.

Klinična slika

Osteosarkom se pokaže kot rastoča, pogosto boleča masa. Lahko se pokaže z zlomom prizadete kosti. Konvencionalni osteosarkomi so agresivne lezije, ki zgodaj hematogeno zasevajo. V času diagnoze so zasevki prisotni pri 20 bolnikov. Najpogostejše mesto zasevanja so pljuča, sledijo kosti.

Tipični osteosarkom je velika, slabo omejena lezija v metafizi dolge kosti. Uničuje skorjo, pogosto raste v mozgovno votlino in navzven v okolno mehko tkivo. Pogosto dvigne periost. Na rentgenski sliki lahko vidimo Codmanov trikotnik, ki nastane zaradi kota med dvignjenim periostom in površino prizadete kosti. Histološko osteosarkome delimo na centralne(medularne) in periferne (površinske- npr. periostealni in paraostealni). Daleč najpogostejši je konvencionalni centralni osteosarkom.

Prognostični dejavniki so mesto tumorja (slabšo prognozo imajo osteosarkomi aksialnega skeleta), velikost tumorja, prisotnost zasevkov (precej boljša je prognoza pri lokalizirani bolezni, pri prisotnih zasevkih pa je pomembno mesto, število in resektabilnost), zadostna resekcija tumorja, odziv na predoperativno kemoterapijo (pomembna je čim večja nekroza tumorja) in drugi dejavniki. Pri lokalizirani bolezni in kombiniranem zdravljenju je preživetje lahko nad 60 .

Uporabljamo kombinirano zdravljenje:

* Predoperativna kemoterapija - najučinkovitejša zdravila so doksorubicin, cisplatin, ifosfamid in metotreksat.
* Kirurško zdravljenje. Popolna resekcija tumorja z adekvatnimi robovi je nujna za ozdravitev. Za nekatere bolnike je optimalna izbira amputacija uda, če je možno pa ud ohranijo.Uporabljajo se različni načini rekonstrukcije po operaciji, npr. endoproteze, avtologni kostni vsadki…
* Pooperativna kemoterapija.



Obsevanje se uporablja le v izbranih primerih.

Bolnike s pljučnimi zasevki se zdravi operativno (če je le možna popolna ekscizija), včasih v kombinaciji s kemoterapijo.


HONDROSARKOM


Ta maligni skeletni tumor je po pogostnosti takoj za osteosarkomom. Od osteosarkoma se razlikuje v več pogledih. Pojavi se redko pred 35 letom, rastejo (ponavadi) mnogo počasneje in je zato prognoza veliko boljša. Moški so prizadeti dvakrat bolj pogosto. Večina hondrosarkomov se pojavi v medenici in dolgih kosteh, predvsem v femurju in humerusu. Čeprav se jih velika večina pojavi de novo, se nekateri razvijejo iz malignih transformacij enhondromov (predvsem multipli pri sistemskih enhondromatozah) in iz osteohondromov.

Tumorji se začnejo v kostni sredici, se v njej širijo in tudi prodrejo v korteks. Ponavadi se zaradi novega nastajanja kostnine okrog tumorja na radiografskih slikah vidi zapirajoča se lupina. Na rezni ploskvi je sivo-bel, želatinast z žariščnimi kalcifikacijami, področji krvavitev in nekrozami.

Mikroskopsko je vidna velika raznolikost. Nekateri hondrosarkomi so dobro diferencirani in so zato težko ločljivi od enhondromov. Na drugi strani spektra pa so tumorji z očitnimi znaki malignosti, kot so: izredno veliki hondroblasti z atipično velikimi jedri, večjedrne celice in včasih po dve ali več celic v isti lakuni (21-11;692). Zelo uporabno pri razločevanju malignih od benignih tumorjev je tendenca hondrosarkomov, da z erozijo povzročijo valovit videz endosta (kot površina ostrige), kot tudi mikroskopske ekstenzije v intratrabekularni prostor z napredujočo erozijo trabekul.

Hondrosarkomi ponavadi rastejo počasi (različno glede na diferenciacijo), v končni fazi pa hematogeno zasevajo in to ponavadi v pljuča. Ne glede na anaplazijo je pri vseh potrebna popolna kirurška odstranitev; drugače trdovratno recidivirajo, včasih tudi 5-10 let kasneje. Doba preživetja je pri dobro diferenciranih okrog 90, pri najbolj anaplastičnih pa manj kot 40.




EWINGOV SARKOM (Ewingova družina tumorjev)

For some years I have been encountering in material curetted from bone tumors a structure which differed markedly from that of osteogenic sarcoma, was not identical with any known form of myeloma and which had to be designated by the vague term »round cell sarcoma« of unknown origin and nature…the tumor is highly susceptable to radium…

- James Ewing -

Leta 1921 je dr. James Ewing prvi opisal tumor kosti pri otrocih. Tumor se je močno razlikoval od osteosarkoma, sicer najpogostejšega tumorja kosti otrok. Pomembno je bila ugotovitev, da ga je bilo možno zdraviti z radioterapijo. Imenovali so ga Ewingov sarkom in so sprva mislili, da se pojavlja le na kosteh, vendar so kasneje opazili enak tip tumorja tudi v mehkih tkivih, kar so imenovali ekstraosalni Ewingov sarkom.

Danes je sprejeta naslednja klasifikacija:

1. Ewingov sarkom kosti (predstavljajo 60 )
2. Ekstraosalni Ewingov tumor
3. Primitivne nevroektodermalne tumorje (periferni nevroepiteliom)
4. Askinov tumor (periferni nevroepiteliom prsne stene)

Vsi pa izvirajo iz iste primordialne celice (iz primitivnega nevralnega tkiva). V DNA večine tumorskih celic so našli translokacijo t(11,22). Ta mutacija naj bi povečala izraznost gena EWS, ki je v neposredni bližini translokacije, in povzročila pretirano razrast tumorskih celic.

Ewingov sarkom predstavlja 10 vseh primarnih tumorjev kosti in so drugi najpogostejši tumor kosti pri otrocih (4 vseh malignomov pri otrocih). Najpogosteje se pojavljajo v drugi dekadi življenja, incidenca pa je pri dečkih nekoliko višja kot pri deklicah.

Etiologija in patogeneza

-Ewingov sarkom kosti lahko vznikne v katerikoli kosti skeleta (v kanalu kostne sredice) in sicer največ v osrednjem delu dolgih kosti (femur, humerus v polovici primerov) ali pa v ploščatih kosteh (pelvis v 20 odstotkih). Povezan je z difuznimi osteolitičnimi spremembami kostne strukture. Za razliko od osteosarkoma zajame Ewingov sarkom ponavadi aksialni skelet. To pa je verjetno odraz izvora tumorja iz primitivnih celic, ki sestavljajo nevroektodermalne elemente kostnega mozga.
- Ekstraosalni Ewingov tumor najpogosteje najdemo v izven kostnih mehkih tkivih trupa in okončin.

- Primitivni nevroektodermalni tumorji (PNET) pa se najpogosteje pojavijo v prsnem košu, trebuhu, okončinah, možni so tudi na glavi in vratu.

Klinična slika

Je zelo variabilna, najpogostejši simptomi pa so:

* bolečina (pojavlja se pri 85 vseh kostnih tumorjev)
* otekanje prizadete kosti

Včasih pa je:

* prisotna vročina
* oteklina toplejša od okolnega tkiva

Predvsem pri otrocih lahko včasih klinična slika zelo spominja na osteomielitis, vendar v tem primeru antibiotične terapija ne pomaga. Otroci se pri svojih vsakodnevnih aktivnostih pogosto poškodujejo in imajo po nogah otekline, buške in modrice, ki s časoma izginejo, zato moramo biti zelo pozorni na spremembe, ki vztrajajo dlje časa.

Patohistologija in diagnoza

Vsi te tumorji so sestavljeni iz majhnih, okroglih modrih celic, tako da so si med seboj zelo podobni. Celice pa so nediferencirane in z majhnim mitotskim indeksom.

- Ewingov sarkom kosti in mehkih tkiv je sestavljen iz gosto posejanih celic, ki ne kažejo strukturne organizacije. Celice imajo okroglo jedro z enakomerno razporejenim kromatinom in brez jedrc. Citoplazma vsebuje PAS-pozitivne glikogenske granule(to se uporablja za imunohistokemično diagnostiko in nam pomaga razlikovati te tumorje od ostalih). Z RTG slikanjem vidimo prodirajoč medularni tumor, ki se širi v mehka tkiva in oblikuje čebulaste tvorbe (subperiostalno nastajanje nove kostnine) okrog osi kosti. Uporabljamo tudi CT in MR.

- Primitivni nevroektodermalni tumorji so sestavljeni iz majhnih hiperkromatičnih celic z zelo malo citoplazme, ki so značilno razporejene v trabekule in mreže, ki tvorijo rozete s centralnim lumnom. Dokaz nevrosekretornih granul z elektronskim mikroskopom omogoča lažjo postavitev diagnoze PNET.

Za dokončno diagnozo pa je vedno potrebna biopsija.

Končna diagnoza temelji na podlagi klinične slike in na kombinaciji zgoraj naštetih metod.

Prognostični faktorji

-Velikost tumorja

Prognostično neugodna je velikost tumorja, ki je večji od 8-10cm

-Mesto nastanka

Pri kostni obliki so najugodnejša mesta nastanka tumorja distalne ekstremitete, manj ugodna pa je centralna lokacija (rebro, ključnica), kjer po navadi zraste večji tumor.

-Prisotnost metastaz

Ob postavitvi diagnoze Ewingovega sarkoma kosti ima že 20-30 odstotkov bolnikov prisotne metastaze. Ločimo dve skupini pacientov, tiste z izoliranimi metastazami v pljučih (boljša prognoza) in tiste z ekstrapulmonalnimi metastazami (prognostično manj ugodni)

-Starost in spol

Mlajši otroci imajo večjo verjetnost preživetja kot starejši mladostniki.

Deklice imajo boljšo prognozo kot dečki

-Drugo

Prognostično neugodna je še prisotnost anemij, povišana telesna temperatura ali zvišane vrednosti LDH.

Zdravljenje

Zdravljenje je potrebno, ker je preživetje bolnikov brez njega le med 5 in 15 odstotkov.

Tumor je ponavadi občutljiv na kemoterapijo, zato za zdravljenje najpogosteje uporabimo agresivno preoperacijsko kemoterapijo, kombinirano s kirurško ekscizijo. Tumor je zelo občutljiv tudi na obsevanje. 5-letno preživetje takih bolnikov je blizu 75 odstotkov.

A.)Lokaliziran Ewingov sarkom

Na prvem mestu je kirurško zdravljenje, pogosto pa se uporablja tudi radiološka terapija, predvsem v primeru globljih, večjih tumorjev ter za odstranjevanje rezidualnih tumorjev. Njena uporaba pa je omejena, ker je povezan z nastankom sekundarnih tumorjev. Ker pri tem tumorju pogosto pride do metastaz, se uporablja tudi kemoterapija (ciklofosfamid, daktinomicin, vinkristin, alternativa pa sta ifosfamid in etopsoid) .

B.) Ewingov sarkom z metastazami

Ob prisotnosti metastaz je prognoza dosti slabša. Uporablja se kemoterapija (enaka zdravila kot pri lokalni obliki), radiološka terapija in tudi kirurške ekscizije nekaterih lezij.

C.)Spremljanje

Paciente je potrebno redno spremljati, ker se Ewingov sarkom lahko ponovi. Možni pa so tudi sekundarni tumorji (najpogosteje osteosarkom) na območjih, ki so bila prej obsevana.




Literatura:

1. www.cancer.gov

2. Cavalli, Hansen, Caye. Textbook of medical oncology, 3rd edition. Taylor&Francis, 2004