1. UVOD

Koža je največji človeški organ obenem pa tudi najpogostejše mesto nastanka raka. Številne oblike raka se pojavljajo na koži, med njimi maligni melanom, bazalnocelični karcinom, ploščatocelični karcinom in prekanceroze, Morbus Paget, raki adneksov, limfomi in mastocitomi, angiosarcomi in se drugi redki tipi raka. Med vsemi so najpogostejše diagnosticirani nemelanomski raki kože, med katerimi prevladuje bazalnocelični karcinom, sledi pa mu ploščatocelični. Smrt zaradi nemelanomskega kožnega raka predstavlja manj kot 0,1 odstotek smrti zaradi rakave bolezni. Kljub temu da so nemelanotični karcinomi redek vzrok smrti, pa je pomembna morbiditeta zaradi invazivne rasti teh karcinomov.

BREME V SLOVENIJI
Incidenca kožnega raka je v Sloveniji v porastu. V letu 2003 je bilo približno 10000 rakavih obolenj, od tega je bil diagnoza kožnega raka v 1563 primerih, kar znaša skoraj 16 rakavih obolenj. Če rakava obolenja delimo glede na spol je diagnoza kožnega raka pri ženskah in moških na drugem mestu, pri ženskah je najpogostejši rak dojke, pri moških pa pljučni rak. Celokupno je kožnega raka več pri ženskah (53). Za primerjavo je bila diagnoza malignega melanoma v 331 primerih (3). (1)
Leto 1973 1983 1993 2003
Število rakavih obolenj 4256 5120 7195 9997
Maligni melanom kože 49 1,2 75 1,5 150 2,1 331 3,3
Druge maligne neoplazme kože 416 9,8 421 8,2 754 10,5 1563 15,6
Tabela 1: Incidenca raka v Sloveniji 1973; 1983; 1993; 2003. (1)


2. ETIOLOGIJA

Pri nastanku malignoma sodelujejo številni dedni dejavniki ter dejavniki iz okolja, katerih končni izzid je karcinogena genetska sprememba. Mutacije dveh genov so predvsem pogoste pri kožnih rakih in sicer: gena p53, ki je mutiran v 50 bazalnoceličnih karcinomih in več kot v 90 ploščatoceličnih karcinomih, in gena PTCH, ki je mutiran v 90 bazalnoceličnih karcinomih.
Za razvoj kožnega raka so pomembni sledeči karcinogeni dejavniki:
• ultravijolični žarki - so odločilni dejavnik, saj kar 90 odstotkov kožnega raka nastane na delih telesa, ki so izpostavljeni soncu. Največ škode povzročajo UV-B žarki, medtem ko se krajše valovne dolžine filtrirajo v atmosferi. Bolj ogroženi so belci, ki so bolj dovzetni za sončne opekline, in tisti, ki živijo na višjih nadmorski višini ali bližje ekvatorju in so moškega spola oz. opravljajo zunanje delo.
• arzen - je pomemben dejavnik za razvoj Bowen-ove bolezni, multiplih bazalnoceličnih karcinomov in ploščatoceličnih karcinomov.
• rentgenski žarki - tu je pomembna predvsem poklicna izpostavljenost rentgenoloških delavcev, ki pa se zmanjšuje zaradi uvedbe zasčitnih ukrepov.
• premogov prah, saje, quinakrin, olja, nitrati – so rizični dejavnik za ploščatocelicni karcinom
• brazgotinsko in travmatsko spremenjena koža - ulceracije, opekline, ozebline, poškodbe povzročene z elektrika, in atrofične kožne spremembe so dejavnik tveganja za razvoj ploščatoceličnega karcinoma.
• dedni dejavniki
 albinizem - je avtosomno recesivna motnja katere posledica je pomanjkanje melanina, kar pripomore k razvoju kožnega raka že v mladosti.
 xeroderma pigmentosum - je avtosomna recesivna motnja pri kateri manjka encim, ki popravlja poškodovano DNK. Osebe z motnjo imajo 2000 krat večjo verjetnost da se pri njih pojavi kožni rak.
 Bazalno celični nevusni sindrom - se deduje avtosomno dominantno, zanj pa so značilni multipli bazalnocelični karcinomi na obrazu, rokah in trupu v poznih mladostniških letih.
o infekcije
 epidermodysplasia verruciformis - povzročajo jo humani papiloma virus (HPV) 5 in 8, ki sinergistično z ostalimi karcinogeni povzročijo razvoj invazivnega ploščatoceličnega karcinom.
 infekcije s HPV 16 in 18 - povečajo verjetnost za razvoj regionalnega ploščatoceličnega karcinoma, večinoma gre za spolni prenos.
 periungualni ploščatocelični karcinom - povezan z HPV 16.
• imunosupresija - je vedno pomembnejši vzrok kožnega karcinoma, posebej dovzetni so renalno transplantirani bolniki, ki v velikem odstotku razvijejo ploščatocelični karcinom. (2, 3, 4, 5)


3. PREKANCEROZE

Diagnoza prekanceroze pri bolniku predstavlja pomemben dejavnik tveganja za razvoj kožnega raka. Obstajajo različne definicije prekanceroz. Nekateri avtorji definirajo izraz kot bolezni, pri katerih se sčasoma pojavijo maligne spremembe, spet drugi menijo, da je to stanje tkiva, iz katerega se verjetno razvije malignom. Malignom, ki nastane, je večinoma ploščatocelični karcinom. Zaenkrat še ni dokazanih prekanceroz, iz katerih bi se razvil bazalnocelični karcinom.
Pri nekaterih boleznih, kot so npr. nekatere dedne bolezni (sindrom bazalnoceličnih nevusov, kseroderma pigmentosum), aktinične keratoze in morbus Bowen, se malignomi praviloma vedno pojavijo. To so t.i. prave prekanceroze. Za fakultativne prekanceroze (levkoplakija, cornu cutaneum in nekatere izrazito kronične vnetne dermatoze) pa velja, da se malignomi lahko razvijejo.

• Aktinična keratoza
Aktinična keratoza je najpogostejša prekancerozna lezija. Pojavlja se predvsem na predelih kože, ki je bila več let izpostavljena UV sevanju. Pogosteje so prizadeti svetlopolti in rdečelasi ljudje. Bolniki s aktinično keratozo potrebujejo spremljanje lezij, ker do petina le-teh lahko maligno alterira. V nekaterih primerih je za izključitev karcinoma potrebno opraviti biopsijo. Nekateri strokovnjaki celo menijo, da bi aktinično keratozo morali obravnavati kot začetni karcinom.
Sprememba je okrogle ali ovalne oblike, rdeča in dokaj ostro omejena, hrapave površine. Prekrita s hiperkeratotičnimi luskami, pod katerimi je pordela, rahlo erodirana površina, ki rosi.
Pomembno je varovanje kože pred UV sevanjem. Kot uspešna terapija se je za začetne primere izkazala krioterapija, uporabljajo tudi lokalne retinoide, citostatik 5 5-fluorouracil, odstranjevanje z laserjem, elektrokoagulacijo, kiretažo, včasih je potrebna ekscizija. Pri zelo razširjeni obliki priporočajo oralno jemanje retinoidov.

• Morbus Bowen
Ta prava prekanceroza (po mnenju nekaterih intraepidermalni spinocelularni karcinom ) se za razliko od aktinične keratoze pojavlja na soncu izpostavljeni kot tudi ne-izpostavljeni koži. Pojavi se lahko kjerkoli na koži, predilekcijski mesti pa sta obraz in trup. Pogostost maligne alteracije je majhna.
Večinoma je lezija solitarna. Je rahlo dvignjena ploščata papula ali plak, pokrit s sivobelo krasto ali lusko, pod katero je rdeča erodirana površina. Sprememba je dokaj ostro omejena.
Največkrat se odločijo za ekscizijo, odstranitev z laserjem ali zamrzovanje, možna terapija pa je tudi obsevanje z mehkimi rtg žarki.

• Levkoplakija
Začetne obloge so sivo modrikaste, če so prisotne dalj časa, postanejo sivobele in rahlo ploščate. Na površini se lahko pojavijo hiperkeratoza in fisure (kar je lahko že znak začetne maligne preobrazbe). Spremembe so pogoste zlasti pri kadilcih med 30. in 60. letom starosti in sicer na ustni sluznici, jeziku ali spodnji ustnici.
Potrebno je odstraniti kariozne zobe, opustiti kajenje (preventivni ukrepi), najboljša terapevtska rešitev pa je ekscizija. Začetne spremembe lahko zdravimo s krioterapijo ali laserjem.

• Cornu cutaneum (kožni rožiček)
Na začetku se na vneti in infiltrirani podlagi pojavi trda bradavičasta papula, ki je kožne ali rumenorjave barve. Sčasoma zraste v trd rožiček, dolg nekaj centimetrov. Je pogosta sprememba pri starejših in sicer na soncu izpostavljeni koži.
Primerna terapija je kirurška ekscizija.


5. PLOŠČATOCELIČNI KARCINOM KOŽE

Ploščatocelični karcinom (spinocelularni karcinom, SCC) je definiran kot maligni tumor keratinocitov.

EPIDEMIOLOGIJA:
Po pogostosti je na drugem mestu za bazaliomom. Pojavlja se pri starejših (60-70 let). Največkrat vznikne na spodnji tretjini obraza. Pojavnost bazalnoceličnega in ploščatoceličnega karcinoma je bila v letu 2001 61,8/100.000 pri moških in 63,2/100.000 pri ženskah.

ETIOLOGIJA: Najpomembnejši dejavnik za razvoj je UV sevanje, saj se 90 vseh pojavi na soncu izpostavljeni koži (glava, vrat, spodnja ustnica). K razvoju SCC prispevajo tudi rentgenska in ionizirajoča sevanja, preparati iz katrana in anorganske arzenove spojine. Bolj dovzetni so ljudje s tipom kože I ali II, oziroma tisti, ki so hitro opečeni. Večina SCC nastane iz prekanceroz, od katerih je najpogostejša aktinična keratoza.

KLASIFIKACIJA:
Stadij Tumor (T) Bezgavke (N) Oddaljene metastaze (M)
0 Tis (carcinoma in situ) N0 M0
I T1 (<2cm v najdaljšem premeru) N0 M0
II T2 (>2cm in <5cm)
ali
T3 (>5cm) N0

N0 M0

M0
III T4 (globoko vraščanje tumorja- v kost, mišico, hrustanec) ali
Katerikoli T N0

N1 M0

M0
IV Katerikoli N M1
Tabela 2: Klasifikacija TNM (American Joint Comitee on Cancer) (1)

OBLIKE:
 KARCINOM USTNIC
predstavlja 60 vseh ploščatocel. karcinomov, ki jih diagnosticirajo dermatologi. Večinoma je na spodnji ustnici v obliki neboleče erozije, okolno tkivo pa je trdo zaradi obilne celične infiltracije.
• karcinom jezika, verukozni karcinom, karcinom penisa , karcinom vulve

KLINIČNA SLIKA:
Ploščatocelični karcinom se pojavi kot luščeča se lisa ali dvignjena bradavičasta tvorba.
Barva tumorja je različna (kožna, siva, rjavkasta), prav tako oblika in velikost. Lahko so hiperkeratotični, erozivni, ulcerirani ali prekriti s krastami. Robovi sprememb so čvrsti.
Praviloma bolniku ne povzročajo težav. Če pride do invazije v bližino živca, so prvi znak parestezije, anestetična področja ali ostre bolečine. Čeprav metastazira pozno, je potrebno pregledati regionalne bezgavke. Te so ob prisotnosti zasevkov povečane, trde in neboleče.

DIAGNOZA:
Klinična slika in histološka preiskava, posebno če načrtujemo alternativne oblike zdravljenja kot so rtg obsevanje, krioterapija, laserska terapija, lokalno dajanje interferona.
Mikroskopska slika pokaže eozinofilne skupke tumorskih celic, ki imajo v sredini značilne rožene bisere. Normalna slojevitost epidermisa je porušena, število keratinocitov je povečano. Pri bolje diferenciranih tumorjih najdemo med njimi več dezmosomov. Atipične mitoze so različno pogoste. Viden je vnetni infiltrat limfocitov in plazmatk. Posebnost malignih tumorjev kože je relativno pogosta (5-14) prizadetost obživčnega tkiva, ki kaže na neugodno prognozo. Histološki podtipi: diferenciran vretenasto celični, akantolitični (ali adenoidni) in verukozni karcinom.
Imunohistokemična preiskava je v veliko pomoč pri diagnozi, zlasti pri nediferenciranih, anaplastičnih karcinomih. Uporabljajo se metode s citokeratinskimi protitelesi.



DIFERENCIALNA DIAGNOZA:
Bazaliom, aktinična keratoza, keratoakantom, seboroična veruka, kronična piodermija, in drugo.

ZDRAVLJENJE:
Vrsto zdravljenja izbiramo glede na velikost tumorja, njegovo globino, lokalizacijo, število sprememb in njegovo metastaziranje. Načine razdelimo v dve skupini:
 Ekscizija. Je osnovna in najzanesljivejša metoda. Če moramo odstraniti večjo površino kože, je potrebno nastali defekt pokriti s prostim režnjem ali transplantatom.
 Področna terapija. Uporablja se le izjemoma in to predvsem pri bolnikih, ki niso sposobni za operativni poseg (antikoagulacijske motnje, alergije na zdravila):
• Krioterapija
• Kiretaža in elektrodesikacija
Ti tehniki se uporabljata predvsem pri aktiničnih keratozah, dobro diferenciranih SCC. Kontraindikacije: tumor večji od 15mm, recidivni tumor, histološko agresivni podtipi, krioglobulinemija, tumor na področjih, kjer obstaja večja verjetnost za recidiv in metastaziranje (ustnica, uho)
• Laserska kirurgija – le pri benignih neoplazmah
• Rentgensko obsevanje – predvsem pri obsežnejših procesih v kombinaciji s kirurškim posegom. Uporabljamo gama žarke z energijo do 80kV z večkratnimi manjšimi odmerki po 3-5 Gy do skupnega odmerka pribl. 50 Gy (frakcionirana rentgenska terapija).

PROGNOZA:
V večini primerov po odstranitvi tumorja ne pride do recidiva. Lahko pa se pojavi drugje na telesu.Zato je pomembno spremljanje bolnika- prvi dve leti na 3 mesece, pozneje na 6 mesecev.
Faktor Lokalni recidiv () Metastaze ()
Velikost
<2cm
>2cm
7,4
15,2
9,1
30,3
Globina
<4mm (Clark I do III)
>4mm (Clark IV, V)
5,3
17,2
6,7
45,7
Diferenciacija
Dobro diferenciran
Slabo diferenciran
13,6
28,6
9,2
32,8
Lega
Soncu izpostavljena koža
Uho
Ustnica
7,9
18,7
10,5
5,2
11,0
13,7
Tumorji na mestu brazgotin, kroničnih dermatoz Ni podatka 37,9
Rekurentni tumor (ki smo ga predhodno že zdravili) 23,3 30,3
Perinevralna prizadetost 47,2 47,3
Imunosupresija Ni podatka 12,9
Tabela 3: Vpliv kliničnih značilnosti tumorja na lokalni recidiv in metastaziranje (petletno spremljanje) (6)


5. BAZALNOCELIČNI KARCINOM

EPIDEMIOLOGIJA:
Je najpogostejši med vsemi kožnimi raki (70-90), običajno nastane po 40. letu, raste počasi a destruktivno in za razliko od ploščatoceličnega karcinoma zelo redko zaseva. Predilekcijsko mesto nastanka je koža zgornjih dveh tretjin obraza (nad linijo, ki spaja ušesno mečico in ustni kot), hrbtišče roke, redko se pojavlja tudi na pokritih delih telesa. Ne pojavlja pa se na sluznicah.

ETIOLOGIJA:
Izhaja iz keratinocitov bazalne plasti epidermisa. Praviloma nastane na koži, ki je kronično prizadeta zaradi UV sevanja ali kroničnega vnetja, na brazgotinah po opeklinah, tuberkulozi ali diskoidnem eritematoznem lupusu. Lahko pa se pojavi tudi na navidezno nespremenjeni, pokriti koži (basalioma pagetoides). Prav tako je pomemben tudi vpliv genetičnih in kemičnih dejavnikov.

KLINIČNA SLIKA:
Bolniki opažajo vozlič, krastico ali ranico, ki lahko vztraja mesece dolgo, nato pa se razvije v eno od naslednjih pojavnih oblik:
▪ basalioma nodulare (gladek, biserno bel vozlič z drobnimi teleangiektazijami)
▪ basalioma exulcerans (središče vozliča se ugrezne in ulcerira)
▪ basalioma terebrans (tkivo propade tudi v globini)
▪ basalioma cicatricans (v tumorju so brazgotine)
▪ basalioma pigmentosum (pigmentiran, lahko ga zamenjamo z malignim melanomom)
▪ basalioma cysticum (kot cistične spremembe na vekah ali licih)
▪ basalioma pagetoides (ostro omejene, rdeče rjave, nekaj mm do nekaj cm velike spremembe na trupu)

DIAGNOZA:
Diagnozo postavimo klinično in po eksciziji je obvezna histopatološka preiskava. Predhodno biopsijo ter histološki pregled svetujemo tudi, ko se odločamo za drugačno terapijo ali pa pričakujemo zaplete.
Za bazaliom so značilna področja celic z velikimi bazofilnimi jedri in skromno citoplazmo, v perifernih predelih pa so razporejeni palisadno. Pogoste so mitoze. Rast je sprva endofitična, kasneje tudi eksofitična. Epidermis je nad bazaliomom tanek, pogosto erodiran. Okolno tkivo je prežeto z vnetnimi celicami – limfociti, vezivo je spremenjeno kot elastoza. Včasih je bazaliom lahko histološko podoben lojnicam, lasnim mešičkom in drugim strukturam.

ZDRAVLJENJE:
Najpogostejše in tudi najučinkovitejše zdravljenje je ekscizija z 0,5 cm varnostnim robom, lahko zdravimo tudi s pomočjo rentgena (uporabljamo mehke gama žarke, dozo razdelimo na več dni – frakcionirano zdravljenje, 3-5 Gy 3-krat tedensko), pri začetnih stadijih lahko uporabimo lokalne citostatike, uporabljajo se tudi laserji.

PROGNOZA IN POSLEDICE:
Bazalnocelični karcinom kože je s pravočasno ekscizijo ali z obsevanjem večinoma popolnoma ozdravljiv, saj izredno redko zaseva. (7)


6. METASTATSKI KARCINOMI KOŽE

Prevalenca kožnih metastaz različnih malignomov, ki so primarno lokalizirani v notranjih organih, je relativno majhna (1-5). Pri moških so verjetne kožne metastaze karcinoma pljuč, pri ženskah pa metastaze karcinoma dojke. Redkejše so metastaze karcinoma kolona in malignega melanoma. Metastaze v koži nastanejo per continuitatem, hematogeno ali limfogeno. Pogosteje so v bližini primarnega tumorja. Prognostično je njihov pojav slab znak.

V večini primerov se na koži pojavijo kot solitarni ali multipli, trdi kutani ali subkutani noduli, redkeje nodusi, rožnate ali rdečkaste barve, ki pogosto eksulcerirajo.

Pri metastatskem karcinomu dojke včasih metastatski proces zajame večjo površino kože in se razvije slika, ki je podobna erizipelu (carcinoma erysipeloides). Redko nastanejo tudi obsežne, trde, oklepu podobne metastatske infiltracije z ulceracijami in nekrozami (cancer en cuirasse). Hematogene metastaze v lasišču se kažejo kot atrofična alopecična žarišča (alopecia neoplastica).

Tumorji gastrointestinalnega trakta metastazirajo praviloma v trebušno steno, značilne so metastaze v predelu popka. Kutane metastaze karcinomov genitourinarnega trakta so pogosto v ingvinalni regiji, ter na spodnjem delu trebuha, medtem ko karcinomi dojke in pljuč metastazirajo predvsem v kožo prsnega koša.

Histološka preiskava kožnih metastaz pokaže podobnost s celicami primarnega tumorja, včasih pa je povezavo zelo težko dokazati tudi z imunohistokemijskimi preiskavami.(7)


7. ZGODNJE ODKRIVANJE KOŽNEGA RAKA

Presejalno testiranje je pomembno predvsem pri odkrivanju malignega melanoma, manj pa pri odkrivanju bazalnoceličnega in ploščatoceličnega karcinoma, ki redko metastazirata. Presejalno testiranje je smiselno izvajati pri vseh, ki imajo znane dejavnike tveganja za nastanek kožnega raka, med katerimi so: prekomerno izpostavljanje soncu, svetla koža, dedne bolezni pri katerih se pogosteje pojavljajo karcinomi, imunosupresija, anamneza kožnih poškodb oziroma brazgotin po opeklinah ali obsevanju, in prisotnost aktinične keratoze.

Pomembno je pregledati celotno površino kože, tudi lasišče in genitalni predel, pretipati vse dostopne bezgavke in podati splošno oceno kože. Predvsem je pomembno pregledovanje celotne kožne površine vsaj enkrat letno pri pacientih, ki so v preteklosti že imeli diagnosticiran kožni rak. Zelo pomembno je samopregledovanje in ob odkritju nove pigmentirane lezije ali spremembi stare obvestiti svojega zdravnika.(7, 8)


8. ZAKLJUČEK

Nemelanomski raki so kot skupina zelo pogosta rakasta obolenja, ampak redko povročijo smrt bolnikov. Ultravijolično sevanje je najpogostejši dejavnik tveganja za razvoj teh lezij. Večino bolnikov se uspešno ozdravi s preprosto kirurško ekscizijo ali pa s drugimi načini destrukcije lezij. Za preprečevanje bolezni so ustrezni ukrepi zaščita pred UV sevanjem in zgodnje odkrivanje s pomočjo presejalnih testiranj rizičnih skupin in redno samopregledovanje kože.