1. UVOD
Približno 20 odraslih se okuži s humanim papilomavirusom tipa 16, ki je tudi najpogostejši povzročitelj raka materničnega vratu.
V seminarju bom predstavila raziskavo, ki je bila opravljena v ZDA, v kateri so preverili učinkovitost cepiva proti infekciji s HPV-16.

2. CEPIVO PROTI HUMANEMU PAPILOMAVIRUSU tipa 16
(HPV-16)

Raziskava, ki je potekala med oktobrom 1998 in novembrom 1999 je temeljila na hipotezi, da cepivo HPV-16 L1, ki je vsebovalo HPV-16 L1 virusom podobne dele, v primerjavi s slepim vzorcem, zmanjšuje tveganje infekcije s HPV-16.
Vanjo je bilo vključenih 2392 žensk, starih med 16 in 23 let. Pogoji za sodelovanje so bili tudi, da ženske niso bile noseče in da v svojem življenju niso imele več kot pet spolnih partnerjev ter niso smele biti okužene s HPV-16. V preizkavi so sodelovale tudi tista dekleta, ki še niso imela spolnega partnerja, vendar so iskala kontracepcijo.

Cepivo, ki je bilo uporabljeno v raziskavi je vsebovalo 40μg HPV-16 L1 virusom podobnih delov v 225μg aluminijevega hidroksifosfat sulfata. Skupni volumen cepiva je znašal 0,5ml. Placebo pa je vseboval 225μg aluminijevega hidroksifosfat sulfata v skupnem volumnu 0,5ml cepiva. Sodelujočim ženskam so intramuskularno vbrizgali tri odmerke cepiva ali placebo na dan 0,2 in 6 mesecev kasneje. Ženske so morale po dveh, šestih in sedmih mesecih sporočiti klinikom morebitne stranske učinke, ki so bili definirani kot katerikoli znaki ali simptomi bolezni ali abnormalnih laboratorijskih testov, ki so bili opravljeni med časom preizkusa in niso bili prisotni v času vpoklica v preizkavo, če pa so bili že prisotni, so jih obravnavali le če so se simptomi poslabšali.

Ob prihodu v raziskovalno skupino so pri vseh ženskah opravili ginekološke preiskave, ki so vključevale tudi vzorce brisa materničnega vtatu, opravili so test po Papanicolaou (ThinPrep,Cytyc), bile so testirane za bradavice na materničnem vratu ter testirane na prisotnost HPV-16 DNA. Odvzeli so jim tudi serum v katerem so merili koncentracijo anti HPV-16.
Rezultate ginekoloških pregledov, ki so bili opravljeni med raziskavo pa so popisali en mesec po zadnjem cepljenju, 6 mesecev po cepljenju, nato pa vsakih 6 mesecev do vključno 48 meseca po prvem cepljenju. V tem času so ženske testirali po Papanicolaou testu, ugotavljali HPV-16 DNA in merili prisotnost anti HPV-16.

Po statističnih izračunih so ugotovili da mora biti v raziskavi ugotovljenih vsaj 31 HPV-16 infekcij, da bi raziskava podala statistično značilne rezultate. Predvidevali so, da je pogostnost okužbe 2 na leto in tako so izračunali, da mora sodelovati vsaj 2350 žensk.
(Sodelujoče ženske so razdelili v primarno in sekundarno skupino. V primarno skupino so bile vključene tise ženske, ki so dobile vse tri doze cepiva ali placebo in so bile HPV-16 seronegativne in HPV-16 DNA negativne v času 0 in 7 msecev zatem.)
1194 žensk je prejemalo cepivo, medtem ko je ostalih 1198 žensk bilo cepljenih s placebom.
V primarno analizo je bilo vključenih 1533 žensk-64. Te ženske so spremljali v povprečju še 17,4 mesece po opravljeni raziskavi. Povprečna starost teh žensk je bila 20 let in 75 je bilo belk. Po zadnjem cepljenju so zasledili 1510 mMU (mili-Merck Units) na mililiter anti HPV-16 med 613 ženskami, ki so prejele cepivo in manj kot 6 mMU na mililiter anti HPV-16 med tistimi, ki so prejele placebo. V skupini, kjer so prejele placebo so odkrili 41 primerov infekcij s HPV-16, 31 med njimi je bilo brez intraepitelijskih neoplazij na materničnem vratu, 5 žensk je imelo CIN I (blaga prekarcenogena sprememba cervikalnega epitelija), ki je bila posledica okužbe s HPV sorodni s HPV-16, 4 pa CIN II (srednja prekarcenogena sprememba cervikalnega epitelija), ki je bila posledica okužbe s HPV sorodni s HPV-16 in ena infekcija se je pojavila pri ženski, ki je bila HPV-16 DNA pozitivna ob testiranju v sedmem mesecu preizkave. Med 1533imi ženskami v tej analize je bilo 74 žensk vsaj enkrat pozitivnih pri testiranju na HPV-16 DNA po sedmih mesecih, izmed teh je bilo 33 takih, ki niso imele prekarcinogenih sprememb v epiteliju materničnega vratu, kljub pozitivnemu testu na HPV-16 DNA (6, ki so prejele cepivo in 27, ki so prejele placebo). Odkritih je bilo tudi 44 prekarcinogenih sprememb v epiteliju na materničnem vratu, ki niso bile povezane s HPV-16 infekcijo, 22 v skupini, ki so jo cepili in 22 v skupini cepljeni s placebom.
V sekundarni analizi je sodelovalo 800 žensk, ki so prejele cepivo s HPV-16 L1 podobnimi virusnimi partikli in 793 žensk, ki so prejele placebo. Odkrita je bila le ena dodatna infekcija s HPV-16, vendar brez neoplazij v skupini cepljeni s placebom.
V obeh skupinah pa je bila toleranca na cepivo podobna. Največkrat zabeležena sprememba po prejetju cepiva je bila zvišana telesna temperatur (37,7˚C) in bolečina na mestu vboda.

Tabela 1: Rezultati cepljenja proti okužbi s HPV-16

Tip analize HPV-16 cepivo Placebo
Št. žensk Št.primerov okužbe incidenca
okužbe s HPV-16 na leto Št.
žensk Št.
primerov okužb incidenca
okužbe s HPV-16 na leto
Primarna analiza α 768 0 0 765 41 3,8
analiza z ženskami ki so kršile
protokol β

800

0

0

793


42

3,8
Sekundarna analiza α 768 6 0,6 765 68 6,3

α: V to skupino so spadale ženske, ki so dobile vse 3 doze cepiva in so bile seronegativne na HPV-16 in negativne na HPV-16 DNA na dan 0 in po sedmih mesecih; niso imele spolnih odnosov 48 ur pred dnevom 0 in pred ponovno ginekološko preiskavo po sedmih mesecih; niso prejele nobenega drugega cepiva; niso dobile nobenega imunosupresivnega agensa (imunoglobulina) ali krvnih produktov; niso bile vključene v nobeno drugo raziskovalno skupino.
β: V skupino so uvrstili ženske, ki so prejele vse 3 doze cepiva in so bile seronegativne za HPV-16 na dan 0 in negativne na HPV-16 DNA po pregledu po sedmih mesecih in negativne v vseh biopsijskih vzorcih v teh sedmih mesecih.

Rezultati so pokazali, da cepivo HPV-16 L1 prepreči okužbo z virusom HPV-16. Nove infekcije so se pojavile le v skupini v kateri so ženske prejele placebo. Iz tega so zaključili, da ima cepivo 100 učinkovitost. Po sedmih mesecih po prvi dozi cepiva so v ženskah, ki so prejele cepivo izmerili 58,7 krat večjo koncentracijo titra anti HPV-16 kot v kontrolni skupini. Prisotnost anti HPV-16 v krvi žensk pa je doživljenjska, kar pomeni, da isto velja tudi za zaščito proti infekciji. V skupini žensk, ki so prejele cepivo je določen procent žensk predčasno zapustilo preiskavo zaradi tega, ker naj ne bi dobro prenašale cepiva, čeprav je bilo cepivo na splošno dobro tolerirano.


3. ZAKLJUČEK

V seminarski nalogi Cepljenje proti HPV-16 sem povzela raziskavo, ki so jo opravili v ZDA v letih 1998 in 1999. V njej so postavili hipotezo, da cepivo HPV-16L1 VLP zmanjšuje tveganje z okužbo s HPV-16 virusom. V raziskavi, v kateri je sodelovalo 2392 žensk, so na podlagi dobljenih rezultatov ugotovili, da cepivo popolnoma prepreči okužbo s HPV-16 virusom in prepreči nastanek prekarcinogenih sprememb v epiteliju materničnega vratu, obenem pa je cepivo nudilo doživljenjsko zaščito proti okužbi, to pomeni, da je bila hipoteza potrjena.


4. LITERATURA

• Koutsky, L.A., Wheeler, C.M., Brown, D.R., Barr, E., Alvarez, F.B., Chiacchierini, L.M., Jansen, K.U.; Proof of Principle Study Investigators, A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine, The New England Journal of Medicine 2002; 347: 1645-51