Uvod
Hipotalamus in hipofiza tvorita funkcionalno celoto, ki povezuje živčni in endokrini sistem. Oba integracijska sistema usklajujeta delovanje posameznih organov, zago­tavljata dinamično ravnovesje in stalnost notranjega celičnega okolja ter skrbita za rast, dozorevanje in re­produkcijo organizma.
Anatomski oris. Hipotalamus je majhno območje na možganski bazi, leži nad in za križiščem vidnih živcev in nad hipo­fizo. Spodnji del hipotalamusa (mediana eminenca) tvori dno tretjega možganskega ventrikla in je prek hipofiznega peclja povezan s hipofizo. Hipota­lamus sestavljajo števil­na jedra, ki so skupki teles živčnih celic. Nekatere živčne celice lahko tvorijo in izločajo hormone, zato jih imenujemo nevroendokrine celice. V supraoptičnem in para­ventrikularnem jedru so velike nevroendokrine celice, nji­hovi aksoni se končujejo v nevrohipofizi in sproščajo oksitocin (OKS) ter antidiuretični hormon (argininvazopresin - AVP). Hormona delujeta predvsem na maternico in dojke (OKS) ter ledvice (AVP). Majhne nevroendokrine celice sin­tetizirajo in izločajo hipotalamične sproščevalne in zavi­ralne hormone, ki uravnavajo izločanje hormonov prednjega režnja hipofize.
Hipofiza ali možganski privesek leži v koščeni vdolbini lobanjskega dna, v t.i. turškem sedlu, ki je zgoraj pokri­to z zadebeljeno duro diafragmo sedla. Ta ločuje hipofizo od možganov, skoznjo poteka hipofizni pecelj. V embrionalnem razvoju nastane zadnji reženj hipofize (nevrohipo­fiza) tako, da se nevroektoderm z možganske baze spusti v turško sedlo. Sprednji reženj (adenohi­pofiza) nastane iz celic primitivne ustne votline (iz Rathkejeve vreče), ki potujejo navzgor. Normalna hipofiza tehta 0,5 do 1 g in meri pribižno 6 x 13 mm. S klasičnimi histološkimi bar­vanji ločujemo v adenohipofizi celice z acidofilnimi in bazofilnimi zrnci ter kromofobne celice. Imunocitokemično barvanje, s katerim dokazujemo posamezne hormone v celi­cah, pa razloči 5 vrst hipofiznih celic, ki izločajo 6 hipofiznih hormonov: somatotropne (STH), prolaktinske (PRL), kortikotropne (ACTH in sorodne peptide), gonado­tropne (LH in FSH) ter tirotropne (TSH). Hipofizni hormoni so uskladiščeni v sekrecijskih zrncih. V zadnjem režnju hipofize (nevrohipofizi) so poleg žil in hipofiznih celic živčna vlakna, ki vsebujejo nevrosekre­cijska zrnca, v katerih sta hormona OKS in AVP.
Hipofizno območje napajata s krvjo dva glavna vira: zgornji hipofizni arteriji vstopata v hipofizo nad dia­fragmo sedla, spodnji hipofizni arteriji pa pod njo. Oba para arterij izvirata iz notranjih karotidnih arterij. Zgornji hipofizni arteriji tvorita v mediani eminenci in zgornjem delu hipofiznega peclja primarno kapilarno mrežo, iz katere izvirajo dolge ravne portalne vene, ki potekajo po peclju do adenohipofize. Tam se razvejajo v sinusoide, ki oblivajo otočke hipofiznih celic. Okrog kapilarnega pleteža v mediani eminenci je hematoencefalna bariera okrnjena, kapilare imajo endotelijske fe­nestracije, ki omogočajo prehod velikih hormonskih molekul iz tkiva v krvni obtok in obratno. Primarna kapilarna mreža, portalne vene v peclju in mreža sinusoidov tvorijo portalni krvni obtok, ki je izredno pomemben. Hipotalamičnim hormonom, ki se izločajo v kapilarno mrežo v mediani eminen­ci, omogočajo direktno pot po krvi do celic adenohipofize. Kri lahko po portalnem sistemu teče tudi v obratni smeri in omogoča kratko negativno povratno zvezo, po kateri hipofizni hormoni zavirajo izločanje hipotalamičnih hormonov.
Fiziološki oris. Hipotalamus je s številnimi živčnimi pot­mi povezan z drugimi deli osrednjega živčnega sistema in tako pod nadzorom višjih možganskih centrov. Poleg endokrinih funkcij opravlja šte­vilne druge: uživanje hrane uravnava s centri za lakoto in sitost, uživanje tekočine s centrom za žejo, vpliva na ri­tem budnosti in spanja, uravnava telesno temperaturo, cirkadiane ritme in delovanje avtonomnega živčevja. Določeni centri so odgo­vorni za čustva, kot sta apatija in bes, drugi pa sode­lujejo pri višjih miselnih funkcijah. Poglavitna usklaje­valna naloga hipotalamusa je nevroendokrino uravnavanje izločanja hipofiznih hormonov in prek njih tudi hormonov drugih endokrinih žlez. Vpliva na rast, energijsko bilan­co, na presnovne procese, uravnava prilagajanje na stres in razmnoževanje. Hipotalamični regulacijski hormoni na­sta­jajo v nevroendokrinih celicah v različnih jedrih in po aksonih v obliki sekrecijskih zrnc potujejo do mediane emi­nence. Tu se pod vplivom ustreznih dražljajev sproščajo v hipotalamično-hipofizni portalni krvni obtok. Najpomembnejši hipotalamični hormoni so somatoliberin (GHRH), somatostatin (SR-IH), kortikoliberin (CRH), tiroliberin (TRH), gonadoliberin (GnRH), vazoaktivni intestinalni polipeptid (VIP) ter AVP in OKS.
Hipotalamični hormoni uravnavajo izločanje hipofiznih hor­monov, vplivajo pa tudi na proliferacijo hipofiznih celic in sintezo hipofiznih hormonov. Nekateri delujejo spod­bujevalno, drugi zaviralno. Delovanje hipotala­mičnih hipo­fizotropnih hormonov običajno ni omejeno le na uravnavanje enega hormona hipofize: TRH sprošča npr. PRL in TSH, v določenih okoliščinah pa tudi ACTH in STH. GnRH spodbuja izločanje LH in FSH iz gonadotropnih celic. Somatostatin zavira izločanje STH, TSH in veliko hormonov drugih endo­krinih celic. Glavni zaviralec izločanja PRL je nevro­transmiter dopamin, ki zavira tudi izločanje TSH, gonado­tropinov in (v patoloških razmerah) STH. Le delovanji CRH in GHRH sta dokaj specifični. V uravnavanju izločanja hipo­fiznih hormonov prevladuje spodbujevalni učinek hipotala­mičnih sproščevalnih hormonov, le izločanje PRL je pod toničnim zaviralnim vplivom dopamina. Če se povezava med hipotalamusom in hipofizo prekine, se izločanje PRL poveča, preostalih hipofiznih hormonov pa usahne.
Hipofiza je endokrina žleza, ki je nadrejena nekaterim perifernim žlezam. S hormonom TSH uravnava delovanje ščit­nice, z ACTH delovanje skorje nadledvi­čnih žlez in z gona­dotropini delovanje gonad. To so njene ciljne žleze. Hormoni ciljnih žlez po negativni povratni zvezi zavirajo tvorbo in izločanje hipotalamičnih sprošče­valnih hormonov in neposredno hipofiznih tropnih hormonov: ščitnični hormoni zavirajo izločanje TRH in TSH, kortizol CRH in ACTH, tes­tosteron oz. estradiol zavirata izločanje GnRH in LH, in­hibin pa izločanje FSH. Hormona STH in PRL nimata ciljnih žlez, ampak delujeta na številna tkiva v organizmu, ki imajo ustrezne receptorje. PRL deluje neposredno na dojke, nadledvi­čne žleze, gonade, ledvice itd., STH pa spodbudi nastajanje posrednika insulinu podobnega rastnega faktorja 1 (IGF-1) v jetrih in ledvicah (v veliko manjši količini tudi v številnih drugih organih), ki posreduje učinke STH na skoraj vsa tkiva v telesu, predvsem spodbuja sintezo beljakovin, prenos aminokislin, rast mišic, kosti in hrustanca. STH lahko deluje na tkiva tudi brez posredovanja IGF-1, tako neposredno spodbuja lipolizo in zvečuje celično odpornost na insulin.
Polipeptidni molekuli STH in PRL sta si po strukturi pre­cej podobni, celice, ki ju izločajo, imajo skupno matično celico. Tako hipofizni adenomi, ki nastanejo iz mamosomatotropne matične celice, izločajo oba hormo­na hkrati. Tudi ACTH je polipeptid, ki nastaja v celicah ACTH s cepljenjem izvirne molekule proopiomelanokortina (POMC) na ACTH, beta-lipotropin (beta-LPH) in N-terminalni del.
TSH ter gonadotropina LH in FSH so glikoproteini, ki jih sestavljata dve različni podenoti. Podenota alfa je enaka za vse tri hormone in je vrstno specifična, podenota beta pa je nosilka biološke aktivnosti hormona, vendar deluje le v povezavi s podenoto alfa.
V nekaterih hormonsko neak­tivnih hipofiznih adeno­mih se tvori le ena vrsta podenot, največkrat alfa, ki služi kot tumorski označevalec v diag­nostiki in spremljanju zdravljenja teh adenomov. AVP in OKS sta nonapeptida in se sproščata v kri iz nevro­hipofize. AVP deluje na celice distalnih tubulov in zbi­ralc v ledvicah, tako da poveča njihovo prepustnost za vodo. Veže se na specifične receptorje V2 na tubulnih celicah in povzroči premik vodnih kanalčkov akvaporinov (AQP-2) iz notranjosti na luminalno površino celic. Skozi akvaporine voda lahko prehaja iz razredčenega seča v hipertonični intersticij ledvične sredice. Seč se koncen­trira, voda pa ostaja v telesu. AVP spodbuja tudi hipofizne ACTH-celice, predvsem med (kroničnim) stresom. OKS povzroča krčenje maternice med porodom in spodbuja mioe­pitelijske celice v doječi dojki, ki iztisnejo mleko do prsnih bradavic. Hipotalamične, hipofizne in hormone ciljnih žlez prikazuje tab 1.


Tabela 1. Hipotalamični, hipofizni in periferni hormoni


Hipotalamični hormon Hipofizni hormon Periferni hormon
Somatoliberin (GHRH) Rastni hormon (STH) ­ IGF-1
Somatostatin (SR-IH) STH Ż IGF-1
Kortikoliberin (CRH) Adrenokortikotropin (ACTH) kortizol
Tiroliberin (TRH) Tirotropin (TSH) Tiroksin, trijodtironin
Gonadoliberin (GnRH) Gonadotropina LH in FSH Estradiol/testosteron; inhibin
Vazoaktivni intestinalni polipeptid (VIP) Prolaktin (PRL) ­
Dopamin PRL Ż
Argininvazopresin (AVP ali ADH) -
ACTH -
kortizol
Oksitocin (OKS) - -


Patofiziološki oris. Bolezni hipotalamično-hipofiznega območja povzročajo lokalne simptome, ki so posledica mehaničnih okvar različnih struktur v tem predelu. Lokalni simptomi so npr. glavobol, izpadi v vidnem polju zaradi okvare križišča vid­nih živcev, motena bulbomotorika zaradi okvare okulomotoričnih živcev v kavernoznem sinusu itd. Lokalni simptomi prevladujejo pri velikih, pretežno hormonsko neak­tivnih tumorjih, poškodbah, krvavitvah in pri nekaterih vnetjih tega območja. Poleg lokalnih nastanejo tudi sistemski znaki bolezni, ki so posledica motenega izločanja enega ali več hipotalamičnih ali hipofiznih hormonov. Hor­monsko aktivni hipofizni adenomi povzročajo klinično sliko čezmernega delovanja enega ali več hipofiznih hormonov (ak­romegalija, sindrom amenoreje gala­ktoreje, Cushingova bole­zen, sekundarna hipertiroza itd.). Ko adenom izloča enega od tropnih hormonov, ki čezmerno spodbuja svojo ciljno žlezo, prevladujejo klinični znaki hipersekrecije hormona ciljne žleze. Analogno razmerje se vzpostavi pri pomanjkljivem izločanju hipotalamičnih ali hipofiznih tropnih hormonov: ni spodbujanja ciljne žleze, zato se razvije klinična slika po­manjkanja ustreznega perifernega hormona. Kadar je primarna motnja na ravni hipotala­musa, govorimo o terciarni insufi­cienci ciljne žleze; če je v osnovi moteno izločanje hipo­fiznih hormonov, govorimo o sekundarni insuficienci; ko je prvotno prizadeta sama ciljna žleza, je to primarna insufi­cienca. Pomanjkljivo izločanje STH povzroča pri otrocih zaostajanje v rasti in zmanjšano odpornost do hipoglikemij, pri odraslih pa zmanjšanje mišične mase, hitro utrudljivost, patološki lipidogram, osteopo­rozo, nagnjenost k depresiji. Pri pomanj­kanju PRL ženska po porodu ne more dojiti.




Hipofizni tumorji

Opredelitev: Hipofizni tumorji so neoplazme, ki zrastejo v turškem sedlu ali njegovi neposredni bližini. Skoraj vedno so benigni in nastanejo iz celic hipofize (adenomi) ali iz ostan­kov kraniofaringealnega voda (kraniofaringeomi); v hipotalamično-hipofiznem območju pa lahko nastanejo tudi tvorbe, ki izvirajo iz drugih tkiv: meningeomi, supraselarni germinomi, gliomi, hordomi, epidermoidne ciste, hemangiomi, kostni tumorji, zasevki ma­lignomov itd. Najpogostnejši so hipofizni adenomi. Najdejo jih pri 10 do 20 umrlih, ki jih obdu­cirajo. Pri večini najdeni adenomi za časa življenja niso povzročali nobenih jasnih kliničnih znakov. Hipofizni tu­morji, ki povzročajo klinične simptome, zavzemajo 10 vseh intrakranialnih novotvorb.

Hipofizni adenomi
Hipofizne adenome razdelimo glede na velikost in način rasti na mikroadenome, če merijo v premeru manj kot 1 cm, in makroadenome, če so večji od 1 cm, klinično uporabno razdelitev podaja tabela 2:


Tabela 2. Klinična razdelitev hipofiznih adenomov glede na velikost in rast



Tumorska stopnja Velikost tumorja
1 Mikroadenom < 1 cm
2 Intraselarni makroadenom > 1 cm
3 a Neinvazivni makroadenom s supraselarnim širjenjem
3 b Invazivni makroadenom s supraselarnim širjenjem
4 Gigantski invazivni makroadenom



Hipofizni adenomi se pojavljajo v odrasli dobi, le izjemoma v otroštvu. Celice so lahko visoko difer­encirane in vsebujejo sekrecijska zrnca. Takšni adenomi običajno izločajo enega ali več hipofiznih hormonov hkrati. Drugi adenomi so manj diferencirani, včasih pre­cej invazivno rastejo in postanejo zelo veliki. Širijo se lahko supraselarno in paraselarno v kavernozni sinus. Tedaj povzročajo izpade v vidnem polju oziroma motnje v motoriki očesnih mišic. Velikokrat povzročajo tudi hipopituitarizem, ker stisnejo in uničijo hipofizo. Pri bolnikih s hipofiznim ade­nomom pogosto ugotovimo hiperprolaktine­mijo, ki je lahko posledica izločanja PRL iz tumorja, ali pa nastane zaradi pritiska tu­morja na hipofizni pecelj. Tako se prekine inhibicijski vpliv hipotalamusa na izločanje PRL in koncentracija PRL poraste, vendar redko prek 100 µg/l. Hipofizni adenom se lahko pojavi v sklopu multiple endokrine neopla­zije tipa I skupaj z adenomi obščitničnih žlez in hormonsko aktivnimi tumorji trebušne slinavke, pa tudi v sklopu Carneyevega kompleksa.
Hipofizni adenomi so lahko klinično hormonsko aktivni ali neaktivni.
Sodobna patomorfoška razdelitev hipofiznih adenomov sloni na imunocitokemičnem barvanju, ki v celicah prikaže hipofizne hormone. Z imunoperoksidazno metodo identificiramo vrsto hormona oz. peptida v celici (tabela 3). Sama prisotnost peptidnih hormonov v tumorskih celicah še ne pomeni, da se hormon izloča tudi v krvni obtok. Zato se lahko tudi funkcionalno nemi tumorji imunocitokemično obarvajo. Hipo­fizne adenome delimo še po elektronsko-mikroskopskih kriterijih na redko- in gostozrnate.




Tabela 3. Patomorfološka klasifikacija hipofiznih adenomov po imunocitokemičnih in elektronsko mikroskopskih kriterijih

TUMOR DELEŽ ()
laktotropni adenomi (prolaktinomi) 30
redkozrnati
gostozrnati
somatotropni adenomi 20
redkozrnati
gostozrnati
mamosomatotropni
mešani somatotropno laktotropni adenomi
acidofilni adenomi matične celice
kortikotropni adenomi 15
aktivni
nemi
gonadotropni adenomi / hormonsko neaktivni adenomi 30
tirotropni adenomi 1
plurihormonski adenomi 2
onkocitomi in »null cell« adenomi 1
hipofizni karcinomi <1


Ne glede na imunocitokemično barvanje je približno ena tretjina adenomov klinično nemih ali hormonsko neaktivnih.

Kraniofaringeomi so najpogostnejši tumorji hipotala­mično-hipofiznega območja, ki ne izvirajo iz adenohi­pofize. Predstavljajo 3 vseh intrakranialnih tumorjev in več kot 10 možganskih tumorjev v otroštvu. Raz­vijejo se iz epitelijskih ostankov Rathkejeve vreče ali kraniofaringealnega voda. Pojavljajo se pri otrocih in mladini, redkeje šele v odrasli dobi. Pogosteje leže su­praselarno kot intraselarno. Lahko vsebujejo eno ali več cist, pogosto so kalcinirani. Povzročajo izpade v videm polju, hipotalamične motnje – pogosta je debelost, hipopituitarizem in diabetes insipidus. Umrljivost je večja kot pri bolnikih s hipofiznimi adenomi.
Meningeomov je sicer 13 do 18 vseh intrakranialnih tumor­jev, vendar so intra- ali supraselarno ležeči relativno redki. Pojavljajo se v odraslem življenjskem ob­dobju. Povzročajo izpade v vidnem polju, glavobol in skoraj v 50 indirektno hiperprolaktinemijo.
Supraselarni germinomi spadajo v skupino tumorjev, ki jo tvorijo germinomi testisa, mediastinuma, trebuha in epi­fize. Pojavljajo se v starosti 5 do 25 let. Lahko vraščajo v možganske ventrikle in tvorijo subarahnoi­dalne metastaze. Praviloma povzročijo diabetes insipidus, hipopituitarizem in izpade v vidnem polju. Nekateri izločajo beta humani horionski gonadotropin in pri otrocih povzročijo prezgodnjo puberteto. Zdravimo jih z obsevanjem, nekatere tudi s kemoterapijo.

Klinična slika
Klinične znake in simptome razdelimo v lokalne, ki so posledica vraščanja in pritiska tumorja na okolico, ter sistemske, ki nastanejo zaradi hormonskih motenj. Tumor lahko povzroči odpoved hipofize in posledično pomanjkanje hormonov ciljnih žlez. Če pa izloča enega ali več hipofiz­nih hormonov, nastane klinična slika hipersekrecije, kot so npr. akromegalija, galaktoreja-amenoreja, Cushingova bolezen itd.
Lokalni simptomi niso odvisni od vrste tumorja, marveč od njegove rasti in širjenja. Čisti intraselarni tumorji ne povzročajo nobenih težav, dokler ne dosežejo tolikšne velikosti, da pritiskajo na kost. Turško sedlo se počasi poveča, njegovo dno se stanjša, včasih tumor skozi sedlo invazivno vrašča v sfenoidni sinus. Klinoidni izrastki se razmaknejo in pos­tanejo zaradi pritiska tumorja osteoporotični. Če raste tu­mor supraselarno, porine diafragmo sedla navzgor, nateg dure in večjih žil pa povzroča glavobol. Tumor pritiska na križišče vidnih živcev in raste med obema živcema navzgor. Najprej prizadene osrednja prekrižana vlakna vidnih živcev, kar povzroči izpad zgornjih temporalnih kvadrantov vidnega polja. Nadaljnja rast tumorja okvari vsa prekrižana vlakna v kiazmi, razvije se popolna bitemporalna hemianopsija. Včasih raste tumor asimetrično, zato prizadene en vidni živec bolj kot drugega. Počasi se pojavijo v vidnem polju še dodatni skotomi, vidni živci atrofirajo, sledi popolna slepota. Zgodi se, da bolnik obišče zdravnika šele v tem stadiju.
Rast tumorja v hipotalamus lahko povzroči diabetes insipi­dus, kar pogosto vidimo pri kraniofaringeomih. Če vrašča tumor v hipotalamus in proti III. ventriklu, lahko povzroči motnje v odtoku likvorja in hidrocefalus s povečanim intrakranialnim pritiskom, kar je redko.
Včasih nastanejo motnje v izločanju hipotalamičnih sproščevalnih in zaviralnih hormonov, lahko se pojavijo velik apetit s polifagijo in debelost, včasih anoreksija, motnje v regulaciji telesne temperature, nespečnost ali čezmerna zaspanost. Razvijejo se lahko tudi motnje v regu­laciji vegetativnega živčevja s čezmernim znoje­njem, akro­cianozo, tahikardijami itd. Nekateri bolniki se psihično spremenijo. Tumor se lahko širi lateralno v kavernozni sinus, v kater­em potekajo tretji, četrti in šesti možganski živec, nas­tanejo motnje pri premikanju očesnih zrkel. Obsežno širjenje tumorja lahko povzroči temporalno epilepsijo, kar se zgodi zelo redko. Kadar tumor razžre dno turškega sedla in vrašča v obnosne votline, se lahko pojavita likvoreja in meningitis (tab.4)


Tabela 4. Lokalni simptomi, ki jih lahko povzročajo hipofizni tumorji



Simptom Vzrok
Glavobol Raztezanje dure; krvavitev v tumor; infarkt tumorja
Izpadi v vidnem polju Rast tumorja supraselarno
Likvoreja Tumor razžre dno turškega sedla
Prizadetost 3., 4., 6. možganskega živca Tumor vrašča v kavernozni sinus
Hidrocefalus Tumor pritiska na tretji možganski ventrikel
Temporalna epilepsija Tumor se širi paraselarno v temporalni reženj
Bolečine v obrazu Tumor vrašča v sfenoidni, maksilarni sinus


Sistemske klinične znake, ki so odsev motenj v izločanju hipofiznih hormonov, bomo opisali v ustreznih poglavjih o hipopituitarizmu, akromegaliji, hiperprolaktinemiji, Cu­shingovi bolezni, diabetesu insipidusu.

Diagnostika
Ko na podlagi anamneze in kliničnih znakov posumimo na tu­mor v hipotalamično-hipofiznem območju, naredimo morfološke, usmerjene hormonske preiskave in funkcionalne preiskave vida.
Rentgenske preiskave. Slikanje turškega sedla v stranski projekciji in navadna tomografija turškega sedla sta zastareli metodi in ju v diagnostične namene praktično skoraj več ne uporabljamo. Prikažeta le indirektne znake razraščanja tumorja v turškem sedlu, ki pa niso vselej prisotni. Metoda izbora za prikaz hipofiznega tumorja je slikanje z magnetno resonanco. Če načrtujemo operativno odstranitev intraselarnega tumor­ja po transsfenoidalni poti, naredimo stransko in AP sliko turškega sedla le, če to zahteva kirurg, da si bolje prikaže anatomski položaj sele, obnosnih votlin in nosnega pretina.
Prikaz z magnetno resonanco (MR) je metoda izbora pri utemeljenem sumu na ekspanzivni proces v hipotalamično-hipofiznem območju. Prikaže mehke strukture, ki izpoln­jujejo turško sedlo in supraselarni predel. Prikaže tudi morebitno lateralno širjenje in način rasti tumorja. Možganske strukture vključno s hipofizo so vidne bolj natančno kot na posnetkih z rentgensko računalniško to­mografijo (CT). Preiskava bolnika ne obremenjuje z žarčenjem. Kostne strukture pa se z MR slabše prikažejo kot s CT. Slikanje poteka v koronarnih in sagitalnih ravninah, kontrastno sredstvo je gadolinij. Ob sumu na hipofizni mikroadenom nevroradiolog naredi dinamično slikanje z MR, kjer iz časovno različnega poteka obarvanja posameznih struktur v hipofizi z gadolinijem sklepa na prisotnost majhnih nepravilnosti, npr. mikroadenoma.
Računalniško tomografijo (CT) turškega sedla načrtujemo, če ni na voljo MR, ali v nujnih primerih, ko se hočemo hitro orientirati o patološkem dogajanju v hipotalamično-hipofiznem območju. Nekat­eri tumorji kopičijo rentgensko kontrastno sredstvo, zato med preiskavo vbrizgamo kontrast v veno. Meja ločljivosti je nekaj milime­trov, tako da preiskava teoretično odkrije mikroadenome s premerom treh milime­trov. Večina aparatur ima vgrajen program za rekonstrukcijo, ki omogoči prikaz tumorja v treh razsežnostih. Bolnik je izpos­tavljen precejšnji količini rentgenskih žarkov, zato stro­kovnjaki priporočajo, naj pri enem bolniku ne naredimo več kot pet preiskav z računalniško tomografi­jo tega predela, sicer lahko povzročimo nastanek katarakte.

Pregled očesnega ozadja in vidnega polja po Goldmanu opravi bolnik s hipofiznim tumorjem pri okulistu. Če izvid ni značilen, lahko manjše okvare vidnih poti ugotovimo z elektrofiziološko preiskavo vidnih evociranih potencialov (VEP).

Hormonsko testiranje. Kadar odkrijemo tumor v hipotalamično-hipofiznem območju, testiramo funkcijsko rezervo hipofize zaradi suma na hipopituitarizem. Določimo hkrati hipofizni hormon in ustrezni hormon ciljne žleze – tako opredelimo hipofizno ščitnično (TSH in prosti tiroksin (pT4)) in hipofizno gonadno os (gonadotropina LH in FSH ter estradiol pri ženski oziroma testosteron pri moškem). Za testiranje hipofizno-suprarenalne osi uporabimo hitri test z ACTH. Redkeje se odločimo za insulinski hipoglikemični test (ITT), s kat­erim spodbujamo izločanje ACTH in kortizola, predvsem pa STH. Vedno določimo bazalno koncentracijo PRL in IGF-1. Le izjemoma se poslužujemo spodbujevalnih testov s hipotalamičnimi sproščevalnimi hormoni TRH, GnRH in CRH.
Če ima bolnik znake hipersekrecije enega ali več hipofiznih hormonov, opravimo še ustrezne teste, s katerimi opredelimo hipersekrecijo. Teste smo opisali v posameznih poglavjih o hormonsko aktivnih adenomih hipofize in v poglavju o endokrinoloških testih.


Zdravljenje hipofiznih tumorjev
Če so hormonsko neaktivni tumorji manjši od 1 cm (take tu­morje odkrijemo zgolj slučajno in jih imenujemo incidentalomi), se odločimo za opazo­vanje: opredelimo funkcijsko rezervo hipofize s hormonski­mi testi in nato enkrat letno ponavljamo slikanje hipofize z MR. Če MR izvid ne pokaže nadaljnje rasti tumorja, se za operacijo ne odločimo.
Operativno zdravljenje. Večje hormonsko neaktivne tumorje, ki povzročajo klinične simptome (glavobol, motnje vida, hipopituitarizem itd.), skušamo operativno odstrani­ti. Intraselarne tumorje operiramo po transsfenoidalni poti, tiste z obsežnejšim supraselar­nim širjenjem pa transkranialno.
Transsfenoidalna operacija je najenostavnejši in najmanj nevaren dostop do hipofize. Skozi nos in sfenoidno kost se kirurg prebije do dna turškega sedla, ki ga odpre. Nato z mikroskopom selektivno od­strani adenom, preostalo hipofizo pa se trudi ohraniti. S to metodo se izogne stiku z možgani in ne prodre intraduralno.
Če je tumor velik in raste supraselarno med optične živce in druge strukture, ga kirurg odstrani po transkranialni poti s pterionalnim pristopom. Trepanira frontotemporalni predel lobanje in dospe do bazalnih cistern, odstrani cerebrospinalno tekočino, naredi orbitotomijo, odstrani sprednje klinoide sfenoidnega krila in odpre optični kanal. Tako z odstranitvijo kostnih struktur pridobi prostor, da lahko odstrani tumorske mase supra-, infra- in paraselarno.
Zapleti pri transsfenoidalnem pristopu so zelo redki. Včasih se razvije prehodni diabetes insipidus, ki izzveni v nekaj dneh do nekaj tednih. Včasih nastane likvorska fistula in bolniku skozi nos priteka cerebrospinalna tekočina. Fistula lahko omogoči vstop bakterijam in razvije se meningitis, vendar zelo redko. Običajno so bolniki teden dni po operaciji brez težav, zato lahko opravimo postopera­tivno testiranje funkcijske hipofizne rezerve.
Transkranialna operacija je nevarnejša. Ker so tumorji, ki jih operiramo po tej poti, običajno precej veliki, nam jih ne uspe vedno v celoti odstraniti. Pogosto se zaradi poškodbe hipofiznega peclja ali hipotalamusa razvije trajni dia­betes insipidus. Ker lahko posegi v tem predelu poškoduje­jo majhne žile, ki prehranjujejo hipotalamus, nastanejo motnje v njegovih vegetativnih funkcijah. Razvije se lahko psihoorganski sindrom, ki se kaže z različnimi kliničnimi znaki. Po taki operaciji bolniki dlje okrevajo. Zaradi poškodbe hipofiznega peclja se lahko razvije terciarna odpoved posameznih žlez.
Radikalne operacije velikih tumorjev hipotalamičnega območja imajo tudi večjo smrtnost. Zato se kirurg včasih odloči le za paliativni poseg, s katerim odstrani del tu­morja ali sprosti križišče vidnih živcev, včasih punktira le cisto kraniofaringeoma.
Hormonsko aktivne mikroadenome in makroadenome skušamo najprej v celoti operativno odstraniti. Ta doktrina ne velja za prolaktinome.
Obsevanje. Kadar nam z operacijo ni uspelo odstraniti tumor­ja v celoti, se odločimo za reoperacijo ali za dodatno obsevanje. Hipofizni adenomi so radiosenzibilni, sorazmerno odporni pa so kraniofa­ringeomi, ki jih načeloma postopera­tivno obsevamo le pri odraslih, in meningeomi. Germinomi so zelo radiosenzibilni, zato se pri njih odločimo za obsevanje kot prvo zdravljenje.
Obsevanje je prvi način zdravljenja hipofiznih adenomov pri bolnikih, ki operacije ne bi prenesli, ali pri bolni­kih, ki jo dokončno odklanjajo, če adenom raste ali povzroča izpade v vidnem polju.
Klasično obsevanje z rentgenskimi ali gama žarki izvajamo s kobaltovo bombo (60Co) ali z linearnim pospeševalnikom jakosti 4 do 10 MeV. S slednjim lahko žarke natančneje us­merimo in omejimo. Najprej je potrebno tumor natančno prikazati z računalniško tomografijo in nato programirati obsevalna polja. Obsevamo skozi tri polja: dve temporalni in frontalno. Skupna doza znaša 4600 cGy, razdelimo jo običajno v 23 frakcij po 200 cGy. Enkratna doza ne sme preseči 220 cGy, ker lahko poškoduje vidne živce. Učinki obsevanja na tumor se začnejo kazati po nekaj mesecih, dokončni uspeh pa je viden šele po več le­tih. Pri hormonsko aktivnih adenomih (npr. STH) se koncen­tracija STH postopoma znižuje iz leta v leto, pri nekater­ih bolnikih se ustali šele po sedmih do desetih letih. Enako se lahko zelo počasi razvije tudi odpoved hipofize, ki je pogosto nezaželen stranski učinek obsevanja. Zato moramo obsevane bolnike skrbno opazovati in kontrolirati v nekajmesečnih in kasneje v polletnih presledkih.
Obsevanje z delci alfa ali s protoni je natančnejše in uspešnejše od klasičnega rentgenskega obsevanja. Redkeje se razvije hipopituitarizem, ker je možno delce usmeriti do milimetra natančno v globino. Ta vrsta obsevanja zahte­va ciklotron, zato jo izvajajo le v nekaterih centrih.
Stereotaktična vsaditev itrija (90Yt) v hipofizo omogoči intersticijsko obsevanje intraselarnih tumorjev z žarki beta. Metoda ima le redke zagovornike. Novejša metoda je t.i. stereotaktična radiokirurgija z »gama nožem«, kjer z računalnikom usmerijo gama žarke iz 201 izvora 60Co, ki so vgrajeni v čelado, ki jo namestijo bolniku na glavo, natančno na območje tumorja in ga v eni seansi ‘požgejo’.
Zdravljenje hipofiznih tumorjev z zdravili. Z zdravili zdravimo praviloma le hormonsko aktivne adenome, ki izločajo PRL, in še nekatere, ki izločajo STH. Zdravila so agonisti dopamina, analogi somatostatina in antagonisti STH-receptorjev. Prvi zavi­rajo izločanje PRL in praviloma povzročijo skrčenje prolaktino­mov. Manj uspešni so pri zdravljenju akromegalije. Dopamin­ski agonisti v izjemnih primerih zmanjšajo tudi nekatere hormonsko neaktivne adenome. Uspešno zavrejo izločanje TSH iz nekaterih TSH-adenomov, ki so sicer zelo redki. V zdravljenju TSH-adenomov so učinkoviti tudi analogi somatostatina. Analogi somatostatina in antagonisti STH-receptorjev se uporabljajo za zdravljenje akromegalije. Če je hipofizni tumor ali njegovo zdravljenje povzročilo nastanek hipopituitarizma ali diabetesa insipidusa, je po­trebno pri bolniku nadomeščati manjkajoče hormone, kar opi­sujemo v ustreznih poglavjih.
Bolnik, ki smo mu kirurško odstranili ali obsevali hipo­fizni tumor, mora hoditi na redne kontrolne preglede, da bi lahko pravočasno ugotovili recidiv ali pojav katerega od zapletov zdravljenja.

Akromegalija in gigantizem

Opredelitev: Akromegalija nastane zaradi čezmernega izločanja rastnega hormona (STH) pri ljudeh, ki so že prenehali rasti, najpo­gosteje v tretjem in četrtem desetletju življenja. Giganti­zem se razvije, če se začne STH čezmerno izločati v zgodnji mladosti, preden se zapro epifizni hrustanci dolgih kosti. Pri gigantih se sčasoma pojavijo tudi znaki akromegalije. Za akromegalijo je značilna rast distalnih delov kosti, hrustanca in skoraj vseh mehkih tkiv. Poleg tipičnih sprememb videza je za akromegalijo značilno povečano zbolevanje za srčnožilnimi in sladkorno boleznijo ter 2 do 3 krat večja umrljivost. Ker nastajajo spremembe počasi, se postavi diagnoza v povprečju šele 9 let po pojavu prvih simptomov.
Akromegalija je redka bolezen, zasledimo jo pri 50 do 70 na milijon prebivalcev (prevalenca), letno se pojavi pri 3 do 4 na milijon prebivalcev (incidenca). Enako pogosto zbolevajo moški in ženske. Naj­pomembnejši vzrok bolezni so STH-adenomi, ki so po pogost­nosti med hipofiznimi adenomi na tretjem mestu za prolaktinomi in hormonsko neaktivnimi hipofiznimi adenomi.
Gigantizem se pojavlja mnogo redkeje kot akromegalija.
Akromegalijo moramo čimprej spoznati in jo ustrezno zdraviti, ker že zgodaj prizadene srce in ožilje. Zaradi zvišanega krvnega tlaka, kardiomegalije s kardiomio­patijo in sladkorne bolezni privede do zapletov in prezgodnje smrti. Če nanjo mislimo, jo lahko prepozna­mo na prvi po­gled.
Etiopatogeneza. Najpogosteje je primarni vzrok bolezni v sprednjem režnju hipofize: STH-adenom, mešani adenom iz STH- in prolaktinskih celic, adenom iz matične acidofilne celice, ki izloča STH in PRL, ali zelo redek STH-celični karcinom.
Akromegalija je lahko posledica hipotalamične motnje: Čez­merno izločanje GHRH iz hipotalamičnih tumorjev ganglio­citoma, hamartoma ali horistoma povzroči hiperplazijo ali adenom STH-hipofiznih celic.
STH lahko izločajo nekateri tumorji pljuč, jajčnika, dojke ali trebušne slinavke (ektopična sekrecija STH).
Tudi GHRH lahko nastaja ektopično v tumorjih, kot so karci­noidi bronhija, prebavne cevi, trebušne slinavke, v tumor­jih Langerhansovih otočkov trebušne slinavke, v drobnoce­ličnem karcinomu pljuč, v adenomih skorje nadledvične žleze ali feokromocitomih in drugih. Ektopični GHRH povzroči hiperplazijo ali redkeje STH-adenom hipofiznih celic in klinično sliko akromegalije.
Etiološko različne oblike akromegalije povzročajo enake klinične znake bolezni, ki so posledica čezmernega izločanja STH. Akromegalija je bolezen vsega organi­zma, STH spodbuja k rasti kožo, mišice, kosti, hrus­tanec, vezivo, notranje organe; le možganov in hrbtenjače ne. Povzroča tudi motnje v presnovi ogljikovih hidratov (antagonist insulina), vitamina D in kalcija. Bolezenske spremembe nastajajo postopoma, tako da jih bolniki niti ne opazijo. Le pri nekaterih mlajših osebah se bolezen hi­treje razvije zaradi hitre in ekspanzivne rasti STH adeno­ma.
Klinična slika. Videz bolnika z akromegalijo je spremenjen in zelo značilen za bolezen.
Koža je po vsem telesu zadebeljena, v njej se nalagajo mukopolisaharidi. Zato nabreknejo veke, poglobijo se gube, kar daje obrazu grob videz. Poveča se število in delovanje znojnic in lojnic, zato se pojavi čezmerno potenje, koža je mastna. Pri nekaterih bolnicah nastane hirsutizem. Povečajo se nos, ustnice, jezik in ušesa. Glas se poglobi in postane doneč, ker se podaljšajo glasilke in povečajo grlo ter obnosne votline. Zadebelijo se mehka tkiva dlani in stopal, prsti postanejo debeli in okorni. Bolniki po­trebujejo večje čevlje in rokavice. Debelina kožnih blazin na petah je včasih, ko še niso določali rastnega hormona, služila kot diagnostični kriterij za akromegalijo.
Poleg mehkih tkiv začnejo rasti tudi nekateri deli skele­ta: zadebeli se lobanja, čelna hiperostoza in obrvni loki štrlijo naprej, povečajo se ličnice. Spodnja čeljust zraste pred zgornjo, zato nastane prognatija, zobje se razmaknejo. Zadebelijo se tudi metakarpalne in metatar­zalne kosti ter falange. Razrašča se sklepni hrustanec, pojavijo se eksostoze, predvsem pa bolečine v velikih sklepih, razvije se napredujoč degenerativni artritis. Najčešče so prizadeti kolenski, kolčni, skočni sklepi in komolci. Hrbtenična vretenca se razširijo, medvretenčne ploščice se v ledvenem in vratnem delu zadebelijo, v prsnem pa zožijo, predvsem v sprednjem delu, zato nastane kifoza. Mineralna gostota kosti je izdatna in osteoporoze pri bolnikih z akromegalijo skoraj ne srečamo. Na stikih kostnega in hrustančnega dela se rebra podaljšujejo, kar daje prsnemu košu skupaj s kifozo sodčast videz. Bolniki imajo pogosto neznačilne mišično-skeletne bolečine, ki izginejo kmalu po uspešni odstranitvi STH adenoma, medtem ko artritične bolečine lahko ostanejo.
Z napredovanjem akromegalije se povečajo notranji organi: srce, jetra, ledvice, debelo črevo.
Arterijska hipertenzija je pogostnejša kot pri drugi popu­laciji, različni avtorji navajajo, da ima 18 do 41 akro­megalikov zvišan arterijski tlak. Patogeneza ni pojasnje­na, zvečine gre za obliko z nizkim reninom. Ne smemo po­zabiti na možnost povezave akromegalije in feokromo­citoma, včasih tudi v sklopu multiple endokrine neoplazije tipa II. Redkeje se kombinira s primarnim hiperaldosteronizmom.
Pri visokem odstotku bolnikov z akromegalijo ugota­vljajo povečan ali zadebeljen levi srčni prekat, tudi če bolniki nimajo hip­ertenzije ali sladkorne bolezni. Pri nekaterih opisujejo specifično akromegalno kardiomio­patijo. Kardiovaskularni zapleti so najpogostnejši vzrok prezgodnje smrti.
Med razvojem bolezni se povečajo tudi pljuča. Zožijo se majhne dihalne poti, lahko se pojavi pljučna hiperten­zija, dodatne dihalne motnje lahko povzroča kifoza. Pogostni spremljajoči pojavi so hudo smrčanje in prekinitve dihanja med spanjem (sleep-apnoe sindrom), ki so posledica zožitve dihalnih poti zaradi velikega jezika, prognatije, zadebe­litve mehkih delov zgornjih dihalnih poti, pri nekaterih pa prevladuje centralni vzrok. Bolniki z akromegalijo imajo sprva večjo mišično moč zaradi anabol­nega učinka rastnega hormona, sčasoma pa se pojavi mišična slabost pretežno v proksimalnih mišičnih skupinah. V ne­katerih mišičnih vlaknih so ugotavljali atrofične, v dru­gih pa hipertro­fične spremembe.
Zožitve vretenčnih foramnov lahko stisnejo korenine perif­ernih živcev, medtem ko ima zadebelitev sten in zožitev hrbteničnega kanala za posledico sindrom podoben amiotro­fični lateralni sklerozi.
Parestezije v dlaneh so zelo pogostne in so znak sindroma zapestne­ga kanala. Bolniki z gigantizmom imajo često hudo peri­ferno nevropatijo.
Pri ženskah se pojavijo motnje v menstrualnem ciklusu. Po­gostna je sekundarna amenoreja, ki je lahko posledica zmanjšanega izločanja gonadotropinov zaradi pritiska tu­morja na zdravo hipofizo, pogosteje pa je posledica hiperpro­laktinemije, ki lahko spremlja akromegalijo. Nekatere bol­nice imajo tudi galaktorejo. Moški izgubijo libido in poten­co, posebno če imajo mešan adenom STH in PRL.
Pri 20 do 30 bolnikov se razvije sladkorna bolezen. STH je antagonist insulina v večini presnovnih poti (le pri sintezi beljakovin delujeta hormona sinergistično), obenem pa potencira njegovo izločanje z neposrednim delovanjem na trebušno slinavko. To podaljšano dvojno spodbujanje izločanja insulina privede do izčrpanja celic B. Pri vsakem bolniku z akromegalijo ugotavljamo povečano insu­linsko odpornost.
Hiperkalciurijo ugotovimo pri 70 akromegalikov in je posledica zvečane tvorbe 1,25 dihidroksi-vitamina D3 v ledvicah. Nekateri imajo zato ledvične kamne. Zaradi pospešene tvorbe kosti in veziva je pospešena presnova kolagena in zato povečano izločanje hidroksipro­lina v urinu. Nekateri akromegaliki imajo tudi zvišan kal­cij v serumu zaradi sočasne hiperplazije ali adenoma obščitničnih žlez v sklopu multiple endokrine neoplazije tipa I (MEN I).
Približno tretjina bolnikov ima multinodozno golšo, običajno evtirotično. Pogostejša je polipoza širokega črevesa, iz katere lahko nastane adenokarcinom. Zato naj bolnik ob postavitvi diagnoze opravi kolonoskopijo, ki naj jo glede na izvid ponavlja na eno do pet let. Tudi hipertrofija prostate se pri akromegalikih razvije hitreje.
Večina bolnikov toži zaradi hudih glavobolov. Ti so posledica razraščanja hipofiznega adenoma, ki pritiska na duro in bližnje žile. Dodatne bolečine povzroča rast lo­banjskih kosti, večanje obnosnih votlin, zadebelitev sluz­nice in pogostni sinusitisi. Širjenje tumorja nad turškim sedlom lahko povzroči izpade v vidnem polju, rast parase­larno pa motnje v bulbomotoriki in dvojne slike.
Kadar adenom uniči ali stisne zdravo hipofizno tkivo, se pojavijo še znaki hipopituitarizma.

Zapleti akromegalije
Arterijska hipertenzija
Akromegalna kardiomiopatija
Ishemična srčna bolezen
Motena toleranca za glukozo/sladkorna bolezen
Obstrukcija zgornjih dihalnih poti
Sleep apnoe
Pljučno srce
ledvični kamni
polipoza, malignomi širokega črevesa
hipertrofija prostate

Diagnoza. Anamneza in značilna klinična slika sta v diag­nostiki najpomembnejši člen. Med biokemičnimi kazalci ugo­tavljamo zvišano koncentracijo fosfatov v serumu, včasih tudi zvišan krvni sladkor ali vsaj moteno toleranco za glukozo. Zvišane trigliceride ima približno 20 bolnikov. V urinu je povečano izločanje kalcija, kar dokazuje aktivnost bolezni.

Diagnoza akromegalije
STH med OGTT > 1 µg/l
Zvečana konc. IGF-1 za starost in spol
MR prikaže hipofizni adenom

Bolezen dokažemo z OGTT (75 g glukoze), med katerim določamo krvni slad­kor in STH. Bazalna koncentracija STH v plazmi je običajno zvišana in se med testom ne zniža pod 1,0 µg/l, lahko se celo poveča ali ostane nespreme­njena. Bazalna koncentraci­ja STH v plazmi ni v sorazmerju z aktivnostjo akromega­lije, ker se STH izloča v pulzih in ima kratko razpolovno dobo (22 min). Aktivnost bolezni se bolje kaže v koncentraciji insulinu podobnega rastnega faktorja 1 (IGF-1), ki ima razpolovno dobo dolgo 15 ur in je drugo merilo za dokaz akromegalije.
Pri približno polovici bolnikov z akro­megalijo se med testom s TRH koncen­tracija STH v plazmi zviša. Pri njih lahko rezultat testa uporabimo za prever­janje uspešnosti zdravljenja STH adenoma. Če so po operaciji koncentracije STH v plazmi normalne in med testom s TRH ne porastejo več, je to dokaz popolne odstranitve tumorja. Včasih se po operaciji koncentracija STH v plazmi normalizi­ra, odzivnost STH na TRH pa ostane. Tedaj lahko pričakujemo ponovitev adenoma, ker je nekaj adenom­skih celic ostalo in situ.
Z bromokriptinskim testom ugotavljamo, ali agonisti dopamina znižajo STH v plazmi. V tem primeru lahko bolnika zdravimo z bromokriptinom, če nam adenoma z operacijo ni uspelo v celoti odstraniti.
Kadar je vzrok akromegalije ektopično izločanje STH, običajno ni odziva na nobenega od omenjenih testov. Dodatno lahko naredimo še test z GHRH, ki pri hipofiznem STH-adenomu običajno izzove povečanje koncentracije rast­nega hormona, pri ektopični sekreciji pa ni od­ziva. Nekoliko teže je razlikovati stanja s čezmerno sek­recijo GHRH in posledično hiperplazijo STH-hipofiznih celic od STH-adenomov. Odzivnost na teste je lahko pri obeh ob­likah podobna. V nekaterih laboratorijih po svetu že določajo koncentra­cijo GHRH, kar pomaga do diagnoze.
S hormonskimi testi bolezen dokažemo, morfološko pa jo opredelimo z magnetno resonanco hipotalamično-hipo­fiznega območja, ki prikaže razsežnost in lego tumorja. Z določitvijo vidnega polja in beleženjem vidnih izzvanih potencialov opredelimo prizadetost vidnih živcev v primeru supraselarnega širjenja adenoma.
Diferencialna diagnoza. Nekateri ljudje imajo akrome­galne poteze, ki niso posledica čezmernega delovanja STH. Z na­tančno anamnezo in primerjavo starih fotografij ugotovimo, da so taki že od mladosti. Včasih lahko akromegalijo izkl­jučimo šele z določitvijo STH med OGTT.
Zdravljenje akromegalije.
Cilji zdravljenja so:
Doseči »varne« koncentracije STH pod 2.5 µg/l v dnevnem profilu, pri kateri se umrljivost bolnikov izenači z umrljivostjo v splošni populaciji
Normalizacija konc. IGF-1 za starost in spol
Odpraviti ali preprečiti širjenje znakov lokalnega razraščanja STH adenoma
Načini zdravljenja akromegalije:
Operacija
Transsfenoidalna
Transkranialna
Obsevanje
3 polja, 4600 cGy
stereotaktična radiokirurgija
Zdravila
analogi somatostatina (oktreotid, lanreotid)
dopaminski agonisti (bromokriptin, kabergolin)
antagonisti STH-receptorjev (pegvisomant)

Vir čezmernega izločanja STH operativno od­stranimo. Pri hipofiznem STH-adenomu poteka operacija po transsfenoidalni poti, če leži pretežno intraselar­no, ali po transkranialni poti, če se adenom širi supra- in paraselarno. Včasih je potrebno kombini­rati oba pristo­pa. Če tumorja ni mogoče v celoti odstraniti, se mora ki­rurg potruditi, da odstrani čimveč adenomskega tkiva, ker je potem nadaljevanje zdrav­ljenja uspešnejše. Radikalna odstranitev mikroadeno­mov po transsfenoidalni poti uspe pri 70 do 90 akromegalikov. Operacija velikih adenomov s suprase­larnim širjenjem pa privede do popolne ozdravitve pri 30 do 50 bolnikov. Ob postavitvi diagnoze je 70 STH adenomov že makroadenomov.
Kadar adenoma z operacijo ne odstranimo v celoti, se odločimo za dodatno obsevanje ali zdravljenje z zdravili. Obsevamo nekaj mesecev po operaciji s treh polj in skupno dozo 4600 cGy. Obsevanje odložimo pri mlajših bolnikih, ker pri polovici bolnikov povzroči odpoved hipofize. Bolnike, pri katerih operativni poseg ni indiciran ali izvedljiv, primarno obsevamo.
Akromegalijo lahko zdravimo s sintetičnimi analogi somatostatina, agonisti dopamina in antagonistom STH-receptorjev.
Dopaminski agonisti (DA) znižajo kon­centracijo STH v plazmi pri približno polovici bolnikov z akromegalijo, do »varne« koncentracije 2.5 mg/l pa le pri zelo redkih bolnikih. Zdravljenje z DA je uspešnejše pri bolnikih z mešanimi hipofiznimi STH- in PRL-adenomi. Koncen­tracija PRL se običajno normalizira, STH pa zniža. DA, ki ju uporabljamo pri nas, sta bromokriptin, ki normalizira IGF-1 pri 10 bolnikov, in kabergolin, ki mu to uspe pri 34 . Bromokriptin jemljejo bolniki 2 do 3 krat dnevno, kabergolin, ki je bolj učinkovit in ima zelo dolgo razpolovno dobo, pa 2 do 3 krat tedensko. Slednji ima tudi manj stranskih učinkov. Učinkovit odmerek bromokriptina je pri zdravl­jenju akromegalije mnogo višji kot pri prolakti­nomu. Določiti ga moramo pri vsakem bolniku posebej, tako da bromokriptin postopno višamo in ob kontrolnih pregledih določamo koncentracijo STH in IGF-1 v plazmi. Običajni dnevni odmerek je od 10 do 40 mg. Ustrezen odmerek kabergolina je 0.5 do 4.5 mg tedensko.
Analogi somatostatina, naravnega zaviralca izločanja STH, normalizirajo koncentracijo IGF-1 in STH pri 45 (kratkodelujoči oktreotid) do 65 (dolgodelujoči oktreotid LAR) bolnikov. Oktreotid je analog, ki si ga bolniki vbrizgajo pod kožo vsakih 6 do 8 ur v odmerku od 0,1 do 0,5 mg. Oktreotid LAR je dolgodelujoča oblika zdravila in se daje globoko v mišico na 4 do 6 tednov v odmerku 10, 20 ali 30 mg. Lanreotid se daje i. m. na 7 do 14 dni v odmerku 30 mg. Nova vodotopna oblika lanreotida ima boljše farmakokinetične lastnosti, daje se enkrat mesečno pod kožo v odmerku 60, 90 ali 120 mg. Med zdravljenjem z analogi somatostatina so ugotovili vsaj 20 odstotno zmanjšanje STH adenomov pri približno polovici bolnikov. Prve dni zdravljenja z analogi se lahko pojavi driska, ki kasneje izgine, po dolgotrajnem zdravljenju pa žolčni kamni, ker analog zavira krčenje žolčnika na fiziološke dražljaje. Analog zavira tudi izločanje insulina iz trebušne slinavke, vendar manj kot somatostatin. Ta učinek pri večini bolnikov sčasoma izz­veni, tako da pride do poslabšanja tolerance za glukozo le pri redkih bolnikih. Pri akromegalikih s sladkorno bolez­nijo je ta med zdravljenjem z oktreotidom običajno bolje urejena, ker prevlada zaviralni učinek zdravila na izločanje STH nad zaviralnim učinkom na insulin. Zato se periferna odpornost na insu­lin zmanjša in zadoščajo že manjše količine insulina za urejanje presnove sladkorja. Učinki zdravl­jenja akromegalije z analogom somatostatina se začno kazati že nekaj dni po uvedbi zdravila s prenehanjem glavobola, čezmernega potenja, z zmanjšanjem mehkih tkiv na obrazu in udih; ak­romegalne poteze se ublažijo. Učinek zdravljenja traja, dokler bolnik zdravilo prejema, le v izjemnih primerih postane analog sčasoma manj učinkovit. Slaba stran je dolgotrajnost zdravljenja in visoka cena zdravljenja. Ko zdravljenje z enim zdravilom ni dovolj učinkovito, dodamo še drugo npr. oktreotidu bromergokriptin ali kabergolin, posebno če hipofizni adenom ob rastnem hormonu izloča tudi prolaktin.
Antagonist STH-receptorjev pegvisomant so naredili iz molekule humanega STH z zamenjavo devetih amino kislin, razpolovni čas so mu povečali z vezavo 4 do 5 molekul polietilenglikola. Pegvisomant ima večjo afiniteto za STH-receptor kot rastni hormon, preprečuje pa dimerizacijo in aktivacijo receptorjev. Bolniki si ga dajejo pod kožo vsak dan v odmerku 10 do 40 mg. Zelo učinkovito zmanjša klinične znake akromegalije intvorbo IGF-1, ki se normalizira pri 97 bolnikov, na adenom in izločanje STH pa ne vpliva. Zdravilo je zelo drago in je namenjeno bolnikom, pri katerih operacija in ostala zdravila niso bila učinkovita.
Potek bolezni in prognoza. Bolezen se običajno pojavi v drugem ali tretjem desetletju življenja. Klinični znaki bo­lezni so pri bolnikih različno močno izraženi. Kljub trajno povečanemu izločanju STH rastejo distalni deli akra in or­gani le določen čas (nekaj let), potem pa ohranjajo svojo velikost. Nezdravljeni akromegaliki imajo v povprečju za 10 let krajše življenje. Polovica bolnikov z aktivno boleznijo umre pred 50. letom sta­rosti, do 60. leta pa jih umre že 89 . Glavni vzrok smrti so kardiovaskularne bolezni. V STH-adenomu zelo redko nas­tane infarkt, ki privede do spontane ozdravitve in normali­zacije izločanja STH. Zaradi slabe prognoze moramo bolezen čimprej odkriti in zdraviti.
























Algoritem zdravljenja akromegalije