1. Metabolizem bilirubina

Hem je razgradni produkt hemoglobina pri razgradnji eritrocitov v retikuloendotelnem tkivu (vranica). Oksigenaza hema ga pretvori v biliverdin, ki se reduciara (biliverdin reduktaza) v bilirubin. Ta se, vezan na albumine, prenese do jeter, kjer vstopi v hepatocit preko posebnega prenašalca. Vezan na ligandin se prenese do endoplazmatskega retikuloma, kjer se s pomočjo glukoronil transferaze konjugira v topen bilirubin. Izločanje iz celic v žolčne vode je aktiven proces s pomočjo glikoproteinskega prenašalca P.
V GIT se bilirubin zaradi bakterijske glukonidaze beta pretvori v urobilinogen. 20 tega se reabsorbira iz GIT nazaj v portalni obtok in v jetra, kar imenujemo enterohepatični obtok.


2. Patofiziologija zlatenic

Zlatenica je znak hiperbilirubinemije. Kaže se kot obarvanje vidnih sluznic in/ali kože, ko koncentracija bilirubina v krvi preseže 50μmol/l.
Bilirubin je lahko v nekonjugirani ali konjugirani obliki (direktni bilirubin). Prvi je netopen in se po vstopu v krvni obtok veže na albumine. Do zvišanja koncentracij nekonjugiranega bilirubina pride ob defektu konjugacije v hepatocitih. Je bolj toksičen od konjugiranega, saj se v visokih koncentracijah veže tudi na proteine v tkivih. Ker je netopen, se praktično ne more izločati iz telesa (razen ob albuminuriji). Najbolj znana posledica toksičnega delovanja nekonjugiranega bilirubina je encefalopatija, zaradi odlaganja bilirubina v bazalne ganglije. Nekonjugiran bilirubin se lahko pretvori v topen fotoprodukt (svetloba 400-500nm), kar s pridom izkoriščamo pri zdravljenju ikterusa novorojenčka.
Presežek konjugiranega bilirubina je posledica zmanjšanega izločanja z žolčem. Zaradi topnosti se lahko izloči z urinom, kar se kaže kot »temen« urin.


3. Delitev zlatenic

Nekonjugirane:
1. Večja razgradnja eritrocitov oz. več hema
2. Zmanjšan vstop v jetrno celico
3. Zmanjšana konjugacija

Konjugirane:
4. Holestaza
5. Dublin-Johnsonov in Rotorjev sindrom





1. večja razgradnja eritrocitov
-povečana intravskulazna hemoliza: srpastocelična anemija, hipersplenizem, hemoliza. Ob razpadu eritrocitov nastaja veliko bilirubina, ki ga jetra ne morejo predelati v konjugiran bilirubin.
-povečan ekstravaskularna hemoliza: veliki hematomi, pljučni infarkt, krvavitve v GIT, transfuzije. Zaradi povečane koncentracije hema v tkivih se v krvni obtok sprošča več bilirubina, ki predstavlja preveliko obremenitev za jetra.

2. zmanjšan vstop v hepatocit
-zdravila-večja afiniteta za receptor, kompeticija za encime(novobiocin, holecistografska kontrastna sredstva). Večina receptorjev za prenos bilirubina v hepatocit je zasedena, zato ga manj vstopi in je konjugacija počasnejša.
-portalna hipertenzija-zaradi povečanega tlaka v jetrih pride do vzpostavitve portokavalnih anastomoz, zaradi katerih se zmanjša pretok skozi jetra in s tem odstranjevanje bilirubina iz cirkulacije.

3. zmanjšana konjugacija
-Crigler-Najjarjev sindrom-dedno zmanjšano delovanje encima glukoronil transferaze. Konjugacija je zato počasnejša. Pri tipu I: odsotnost je encim odsoten, zato je bolezen 100 smrtna.
-neonatalna zlatenica-nezrelost encima glukoronil transferaze. Pojavlja se predvsem pri novorojenčkih, kjer encim deluje počasneje in se v krvi kopiči nekonjugiran bilirubin.
-zavrto delovanje glukoroniltransferaze z zdravili-kloramfenikol, gentamicin. Zdravila lahko zasedejo encim ali pa zmanjšajo njegovo delovanje preko aktivacij drugih encimov.
-Gilbertov sindrom-dedno zmanjšano delovanje glukoronil transferaze-nihajoča direktna hiperbilirubinemija (20-90μg/l). Ob povečanem stresu se vrednost nekonugiranjega bilirubina poveča, zaradi počasnejše konjugacije. Glavna značilnost bolezni je poslabšanje ob postu ali nizkem vnosu maščob.
-parenhimske jetrne bolezni (hepatitisi, ciroza)-manjša skupna količina encima glukoroniltransfetaze zaradi propada hepatocitov. Zaradi vnetja ali fibrozenja jeter se število hepatocitov zmanjša, zato se zmanjša tudi skupna kapaciteta encima. Pri virusnih hepatitisih se hiperbilirubinemija pokaže v fazi akutne bolezni. Pri cirozi je lahko večja količina nekonjugiranhega bilirubina tudi večja pogostost krvavitev zaradi zmanjšane sintetske funkcije jeter (faktorji koagulacije, trombocitopenija).

4. holestaza
-virusni hepatitis-najpogosteje v kronični fazi (HBV, HCV), ko prihaja do fibroziranja parenhima in izginjanja kanalikulov. Zaradi obstrukcije v majhnih žolčnih vodih se v organizmu kopiči konjugiran bilirubin.
-alkoholni hepatitis-odlaganje maščobe v hepatocite, perivenozna fibroza. Mehanizem je enak mehanizmu pri kroničnem virusnem hepatitisu.
-steatohepatitis-podobna najdenja in mehanizem kot alkoholni, vendar ob alkoholni abstinenci.
-ciroza-končna stopnja vseh hepatitisov. Pride do fibrozacija parenhima ter propad biliarnega sistema. Posledica je višja koncentracija konjugiranega bilirubina. Po navadi je hiperbilirubinemija kombinirana, saj je zaradi manjšega števila hepatocitov upočasnjena tudi konjugacija.
-primarna biliarna ciroza-najverjetneje avtoimunega izvora, v krvi najdemo antimitohondrijska protitelasa IgG (AMA) ter zvišano alkalno fosfatazo. Vnetje prizadene portalna polja, predvsem male žolčne vode, katerih število se z leti zmanjšuje. Posledično pride do razraščanja veziva in holestaze.
-avtoimuni hepatitis-na avtoimusnki proces kažejo infiltrati s plazmatkami in T limfociti. Najdemo povišane ANA, revmatoidni faktor in hiperglobulinemijo. Klinična slika je podobna virusnemu hepatitisu. Zdravimo ga s kortikosteroidi ali imunosupresivi.
-matastaze v jetrih-metastaze lahko pritiskajo na žolčne vode ali pa v njih vreaščajo.
-hepatotoksična zdravila- steroidi, fenotiazini. Povzročajo vnetje parenhima in s tem pritisk na majhne žolčne vode, kar se kaže z obstrukcijo.
-ekstrahepatalna holestaza-moten je odtok žolča na nivoju velikih žolčnih vodov. Najpogostejši vzrok je holecistolitiaza, ki je predispozicija za holedoholitiazo. Žolčne vode lahko zoži tudi vnetje (holangitis), tumor stene holedokusa (holedohocelularni karcinom) ali invazivno rastoč tumor v okolici (najpogosteje pankreas ali adenom papile). Manjša prehodnost je lahko tudi posledica vnetnega procesa v okolici, npr. kronični pankreatitis.


5. prirojene bolezni
-Dublin-Johnson sindrom-dedno odsoten prenašalec organskih anionov (bilirubin) v žolčne kanalikulie. Jetra ne morejo izločati že konjugiranega bilirubina, zato se ta kopiči v jetrih. Značilna je kronična intermitentna hiperbilirubinemija in obarvanost jeter.
-Rotor sindrom-okvara vstopa bilirubina iz celice. Mehanizem še ni povsem pojasnjen.


4. Diagnostika

Anamneza:
Vzrok hitro nastale zlatenice ja najpogosteje obstrukcija duktusa holedokusa z žolčnim kamnom. Spremljajo jo bolečine pod DRL, lahko tudi vročina, če je prisotno vnetje, ali pa znaki pankreatitisa, kadar kamen zamaši skupni vod. Počasi nastalo zlatenico lahko povezujemo s kroničnimi boleznimi jetrnega parenhima, kot so toksična poškodba z zdravili, virusni hepatitis, ciroza, alkoholni hepatitis in steatohepatitis ali pa je vzrok postopno rastoč tumor, ki pritiska na žolčne vode (lahko tumor jeter, žolčnega voda, cista pankreasa, tumor pankreasa ali tumor papile).
Počasi nastajajočo zlatenico lahko spremlja slabo počutje, utrujenost in subfebrilne temperature, kar poveča sum na parenhimsko okvaro jeter ali kronični pankreatitis.
Zlatenico in bolečino povezana z žolčnimi kamni značilno sproži dietni prekršek. Prav tako kot uživanje alkohola povzroči akutni pankreatitis ali relaps kroničnega.
Z družinsko anamnezo lahko dobimo podatke o podobnih boleznih v ožjem družinskem krogu: žolčnih kamnih, srpastocelični anemiji, hemokromatozi ali dednih sindromih povezanih s funkcijo glukoronil transferaze.
Najlažje ločimo med konjugirano in nekonjugirano zlatenico s podatkom o barvi urina in blata. Aholično blato in temen urin sta zanesljiv znak holestaze.
Težko dihanje, hitra utrujenost ob naporih so lako znak anemije. Če jo spremlja zlatenica je lahko ta posledica intravaskularne hemolize. Največkrat je ekstravskularna hemoliza povezana z resorpcijo večjih hematomov, po operaciji ali krvavitve v GIT.
Zdravila lahko povzročijo toksično okvaro jeter. Največkrat so krivi antipsihotiki, lahko pa tudi antibiotiki, steroidi…


Status:
Neorientiranost ali zmedenost je lahko posledica zvišane koncentracije amoniaka pri dekompenzirani jeterni cirozi.
Zlatenica se najprej pokaže na beločnici, lahko jo opazimo tudi na mehkem nebu, pri visokih vrednostih bilirubina pa je vsa koža obarvana rumeno. Koža po navadi srbi.
Pri dekompenzirani cirozi jeter lahko najdemo periferne edeme, ascites in plevralne izlive. Jetra so majhna in fibrozirana, najdemo znake portalne hipertenzije.
Jetra so povečana in palpatorno občutljiva pri virusnem hepatitisu in portalni hipertenziji kardialnega izvora (zastojna jetra).
Holecistolitiaza in holecistitis se značilno kažeta z bolečino pod DRL s pozitivnim Murphyjevim znakom, medtem ko je pri holedoholitiazi pogostejša bolečina v epigastriju.
Pankreatitis se kaže z močno bolečino ob popku in defansom muskulature.

Laboratorij in dodatne preiskave:
Najpogosteje se odločimo za hemogram, hepatogram, vnetne parametre, amilazo in lipazo, LDH, Fe, TIBC, feritin, tumorske markerje AFT, CEA, Ca19.9 ter serologijo za hepatitis. Funkcijo jeter opredelimo s količino albuminov, totalnih proteinov in aktivnostjo holinesteraze.
Dodatni diagnostični postopki so ultrazvok trebuha, ki dobro opredeli holestazo in njen vzrok.
Pri defektih jetrnih encimov ali spremembah jetrnega parenhima se odločimo za punkcijo jeter.



Algoritem
Zlatenica
Barva blata/urina
Konjugirana- ↑D-BIL Nekonjugirana- ↑BIL
Hepatogram, hemogram, CRP, HBV, HCV, tumorski markerji Hepatogram, hemogram, CRP, HBV, HCV, Fe, TIBC, feritin, LDH
Bolečina Dietni prekrški, družinska anamneza Holecistolitiaza, holedoholitiaza, pankreatitis Alkohol AST/ALT, ↑AF, ↑GGT, ↑MCV Alkoholna ciroza
Vročina ↑CRP, ↑SR Holecistitis, pankreatitis Zdravila ↑AST, ↑AF Toksična ciroza
Hujšanje Tumorski markerji Tu pankreasa, Tu holedohusa, Tu jeter Hepatits ↑↑AST, ↑ALT, (↑AF), ↑CPR, HBV, HCV Hepatitis
Alkohol AST/ALT, ↑GGT, ↓HE, ↓TP, ↓albumini, ↑PČ Alkoholna ciroza Družinska anamneza Fe, TIBC, feritin, α-i antitripsin, aktivnost encimov
Hemokromatoza, sindromi
Hepatitis ↑↑AST, ↑ALT, (↑AF), ↑CPR, markerji za hepatitis Hepatitis Spremljajoče bolezni Hiperlipidemija, sepsa Nealkoholni steatohepatitis
Pankreas ↑amilaza, ↑lipaza Pankreatitis Anemija Status: vranica,
↑LDH Hemoliza, hipersplenizem
UZ trebuha Poškodbe, operacije Hematomi Ekstravaskularna hemoliza
Krvavitve Hematest Ekstravaskularna hemoliza
Anamnestični podatki
Status, laboratorijske preiskave
Diagnoze