1. POVZETEK

V človekovem okolju so prisotne tudi substance, katerih intrinzična lastnost je, da posnemajo delovanje določenih hormonov. Zaradi večanja prevalence določenih bolezni ter opažanj v naravnem okolju, ki kažejo na moteno delovanje endokrinega sistema, še posebej pa njegove reproduktivne komponente, je smotrno raziskovanje potencialnega pomena in toksičnosti takoimenovanih endogenih disruptorjev. V seminarju so opisane nekatere snovi s sposobnostjo endogene disrupcije, možne povezave med pomembnejšimi bolezenskimi stanji pri človeku in temi snovmi, navedeni pa so tudi sistemi za preverjanje hipotez o njihovem delovanju ter dosedanje ugotovitve o relativni moči in verjetnem pomenu endogenih disruptorjev za človekovo zdravje.


2. ENDOKRINOLOGIJA

2.1. Endokrini sistem

V telesu sta prisotna dva sistema, ki služita za prenos informacij: živčni in endokrini sistem.
Medtem ko komunikacija po živčnem sistemu poteka hitro, endokrini sistem deluje počasneje, vendar so učinki vidni dalj časa.
Endokrini sistem sestavljajo žleze, ki izločajo hormone. Izločajo jih lahko eksokrino – preko izvodil na zunanje ali notranje površje organizma, ali endokrino - v kri. Hormoni z vezavo na tarčne celice spreminjajo delovanje celic oz. organov. Hormoni so lahko proteinske ali steroidne narave.
Glavne žleze endokrinega sistema so hipotalamus, hipofiza, ščitnica, obščitnice, Langerhansovi otočki trebušne slinavke, nadledvične žleze, testisi in ovariji, med nosečnostjo pa se tem pridruži še posteljica.


2.2. Osnovna endokrinologija reproduktivnega sistema

2.2.1. Menstrualni cikel:
Menstrualni cikel sestavlja zapleten sistem hormonov in fizioloških odzivov. Hormoni, ki so udeleženi, so estrogen, luteinizirajoči hormon (LH), folikel stimulirajoči hormon (FSH) in progesteron.
FSH, ki ga izloča hipofiza, vzpodbuja rast in zoritev jajčeca, preden se le-ta izloči iz ovarija. Ko koncentracija estrogena, ki ga izloča jajčnik, doseže plato, se prične izločati LH, kar povzroči ovulacijo. Nato jajčece potuje po jajcevodu proti maternici. Iz razpočenega folikla v jajčniku nastane rumeno telo, ki izloča hormon progesteron. Naloge tega je, da preprečuje sproščanje dodatnih jajčec pred pričetkom naslednjega ovulacijskega cikla in ohranja steno maternice v pripravljenosti na ugnezditev oplojenega jajčeca. V primeru, da jajčece ni bilo oplojeno, koncentracija progesterona pade, s čimer izgine stimulus za ohranjanje endometrija, ki se zato odlušči in izloči preko vagine (menstruacija).
Pri večini žensk prva menstruacija nastopi me 8. in 18., menopavza pa med 40. in 60. letom. V povprečju traja menstrualni cikel 28 dni, pri čemer ovulacija nastopi 14. dan cikla. Menstruacija traja od 3 do 7 dni.

2.2.2. Menopavza:
Menopavza je postopen proces, pri katerem se ustavi običajni mesečni menstrualni cikel in zaključi plodno obdobje življenja ženske. Je naravni biološki proces, za katerega so značilni vročina v valovih, nepravilni menstrualni cikli ter zmanjšana koncentracija estrogena in progesterona v krvi. Število jajčec v ovariju pade na tako nizko število, da se ne sproščajo več, jajčnika pa popolnoma prenehata izločati hormone. Menopavza najpogosteje nastopi med 50. in 51. letom, lahko pa celo v tridesetih, štiridesetih ali šestdesetih letih. O prezgodnji menopavzi, znani tudi kot prezgodnja odpoved jajčnikov, govorimo, ko se običajni mesečni cikel ustavi pred 40. letom. Tudi kirurška odstranitev jajčnikov povzroči nastanek menopavze. Poleg tega so mnoge komercialne kemikalije toksične za normalno delovanje ovarijev, saj pospešujejo propadanje jajčec. Zato obstajajo skrbi, da strupeni dejavniki iz okolja močno vplivajo na delovanje jajčnikov in propadanje jajčec ter s tem na starost žensk, pri kateri nastopi menopavza.
Estrogen in progesteron sta ženska hormona, ki igrata ključno vlogo v hormonskem ravnovesju pri ženskah. Pred nastopom menopavze večina estrogenov in progesteronov nastaja v jajčniku, po menopavzi pa sicer nizko koncentracijo hormonov izločajo ostali organi. Tako ostane koncentracija estrogena in progesterona na novi, nekoliko nižji ravni.



2.2.3. Spermatogeneza:
Gre za transformacijo spolnih zarodnih celic v spermije, ki poteka v seminifernih tubulih testisa.
Seminiferni tubuli so pokriti z večplastnim epitelijem, ki ga sestavljajo tako zarodne kot somatske (Sertolijeve) celice. Tukaj iz spermatogonijev z delitvijo nastanejo sparmatociti, iz katerih z dvema mejotskima delitvama nastanejo spermatide. Te se nato v procesu spermiogeneze dokončno diferencirajo v spermije.
Spermatogeneza je uravnavana z delovanjem hipofize in Sertolijevih celic, kar imenujemo tudi možgansko-hipofizno-gonadna os. Na delovanje Sertolijevih celic vplivata hipofiza z izločanjem folikle stimulirajočega hormona (FSH) in Leydigove (intersticijske) celice v testisih, ki izločajo androgene (npr. testosteron). Produkcijo androgenov pa nadzira drug hipofizni hormon imenovan luteinizirajoči hormon (LH).


3. ENDOKRINA DISRUPCIJA

3.1. Definicija

Endokrina disrupcija je posledica delovanja endokrinega disruptorja. To je eksogena substanca ali mešanica substanc, ki spremeni delovanje endokrinega sistema in tako sproži različne učinke na organizmu pri določeni izpostavljeni populaciji.
Opisanih je vsaj 45 do sedaj odkritih substanc z disruptivnim učinkom. Večina teh substanc deluje na reproduktivne organe, vplivajo pa lahko tudi na vse organe, ki imajo receptorje zanje (jetra, ledvice, CŽS, suprarenalka, imunski sistem, KVS, kosti).

3.2. Mehanizmi endokrine disrupcije

3.2.1. Interakcije s hormoni: ksenobiotiki vplivajo na hormonsko sintezo - sproščanje, transport, učinkovanje, metabolizem, izločanje hormonov.

3.2.2. Interakcije na nivoju receptorjev: snovi, ki se vežejo na estrogenske receptorje in so kompetitivni antagonisti ali delni agonisti naravnega hormona:
• Phytoestrogeni: kumestrol, daidzein, genistein.
• Zdravila: etinil estradiol, tamoksifen.
• Industrijske snovi: DDT, p-nonilfenon, bisfenolA.

3.2.3. Blokada receptorjev: snovi, ki se vežejo na androgenske receptorje in jih blokirajo: metabolit DDT (vinclozolinski metabolit)

3.3. Posledice endokrine disrupcije v naravi:
Že desetletja opažamo dočočene pojave v naravi, ki podpirajo hipotezo endokrine disrupcije.
• disfunkcije in bolezni moških spolnih organov (hipoteza Sharpe in Skakkebaek) kot posledica kemikalij, ki delujejo podobno kot estrogen (zdravila, estrogeni v kravjem mleku, industrijske kemikalije)
• kopičenje teh kemikalij v telesih živali (npr. DDT pri mesojedih() pticah, ki so zadnji člen prehranjevalne verige) in reproduktivne motnje teh živali
• manjši penisi in neoplojena jajca pri aligatorjih po industrijski nesreči na Floridi (insekticid dicofol onesnažil jezero)
• več ženskih potomcev pri nekaterih vrstah rib in pri galebih, ki se z njimi prehranjujejo (druge regije)


4. MOŽNA BOLEZENSKA STANJA PRI ČLOVEKU

4.1. Dovzetnejše populacije

Endokrinim disruptorjem je lahko izpostavljen kdorkoli. Obstajajo pa obdobja človekovega življenja, v katerem je posameznik še posebej občutljiv tako na kemične, kot tudi na hormonske vplive iz okolja.
Občutljivejša so vsa obdobja, kjer prihaja do živahne delitve celic, razvoja organov, obdobja celične migracije in izoblikovanja specializiranih funkcij. Za vsa t.i. ˝kritična okna˝ je značilno, da so regulirana preko hormonov. Seveda pa je poleg intrinzičnih lastnosti osebka pomembna tudi doza in učinkovitost same substance, kateri je osebek izpostavljen.

4.1.1. Fetalni razvoj:
To je faza dinamične rasti in maturacije, kar poveča dovzetnost za različne zunanje vplive. Dobro poznana je občutljivost na kemične snovi (npr. Talidomid, alkohol,...), prav tako pa je pomemben tudi vpliv endokrinih disruptorjev .
Posledice se lahko kažejo kot ireverzibilna dolgoročna motnja nadzora in regulacije, ki se kot bolezen izrazi šele v kasnejšem življenju. Večje motnje pa se lahko izrazijo z motnjami na nivoju spolne diferenciacije, imunskega sistema ali nevro-endokrinega sistema.

4.1.2. Otroci:
Otroci se od odraslih razlikujejo v absorbciji, distribuciji in metabolizmu snovi. Vzrok je nedokončan razvoj organskih sistemov in fizioloških procesov.
Pomembna je tudi večja izpostavljenost otrok preko hrane, vode in zraka, kajti na enoto telesne teže, zaužije otrok več kot odrasel človek.
Dodatno so otroci izpostavljeni pri igranju na tleh in pri raziskovanju okolice, ko dajejo vse stvari v usta.
Možen eksogeni vir hormonov pa je tudi materino mleko. Zaužite stvari se lahko nakopičijo v maščevju in se kasneje postopoma sproščajo tudi v mleko.
Posledice so lahko motnje rasti, nevrorazvoja in motnje pubertete.

4.1.3. Odrasli:
• V rodnem obdobju
Menstrualni cikel je natančno hormonsko reguliran in eksogeni viri lahko vplivajo na ovulacijo (zorenje in razvoj jajčeca, njegovo sporščanje iz ovarija), lahko vodijo tudi v neplodnost.
Tudi spermatogeneza je regulirana z hipofizno-gonadno osjo in zaradi eksogenih vplivov lahko pride do motenj same produkcije spermijev, zmanjšane motilitete ali morfoloških sprememb.
• Poklicno izpostavljeni
Domnevno je največja izpostavljenost endokrinim disruptorjem ravno pri poklicno izpostavljenih. Posebej naj bi bili izpostavljeni zaposleni v kmetijstvu, plastični in barvni industiji, frizerji, laboratorijski in tekstilni delavci ter čistilci.

4.2. Možna bolezenska stanja

V besedilu opisujemo bolezenska stanja, pri katerih se endokrini disruptorji pojavljajo kot možni, doslej neupoštevani dejavniki tveganja ali pa kot možni modulatorji in promotorji patoloških procesov. Kot v celotnem tekstu je izpostavljen reproduktivni sistem.

4.2.1 Rak dojke:
Atipična celična rast v različnih tkivih dojke (maščevje, žlezne celice, koža, mlečni vodi,…) povzroči nastanek raka na dojki. Dejavniki tveganja vključujejo genetske dejavnike (gena BRCA 1 in 2), hormonske dejavnike (zgodnja menstruacija, pozna menopavza), uporabo zdravil (kontracepcijske tabletke, hormonska terapija), debelost, prekomerno uživanje alkohola in izpostavljenost sevanju. Glavno vlogo pri nastanku raka na dojki pa naj bi imela zdravila, ki posnemajo delovanje estrogena. S svojim delovanjem spodbujajo celično rast in če se njihova koncentracija v reprodukcijskem obdobju ženske ne zmanjša (nosečnost), povečajo možnost nastanka raka na dojki.

4.2.2. Rak endometrija/adenokarcinom maternice:
Gre za najpogostejši tip raka na maternici. Glavni vzrok nastanka ni poznan, predvideva pa se, da ima pomembno vlogo estrogen, ki spodbuja rast endometrija. Dejavniki tveganja so: debelost, hipertenzija, bolezen policističnih jajčnikov, neplodnost, zgodnja menarha in pozna menopavza. Visok odstotek tveganja pa imajo tudi ženske:
• z endometrijskimi polipi,
• po menopavzi, na estrogenski terapiji,
• z diabetesom,
• ki niso bile nikoli noseče.

4.2.3. Endometrioza:
Endometrioza je stanje, ko tkivo endometrija raste v druge predele telesa (v pelvično področje: ovarii, črevo, mehur, rektum), povzroča bolečine, krvavitve in pogosto neplodnost. Vzrok nastanka je neznan, obstajajo pa različne teorije. Dejavniki tveganja: genetski in hormonski dejavniki (zgodnja menstruacija, redni 7 ali več dni trajajoči menstruacijski cikli).


4.2.4. Fekunditeta in fertilnost:
Fekunditeta je potencialna zmožnost para, da pride do oploditve. Fertilnost je zmožnost oploditve in se ocenjuje s časom, ki je potreben, da pride do začetka nosečnosti. Neplodnost je nezmožnost para, da pride do nosečnosti po 12 mesecih nezaščitenih spolnih odnosov. S primarno neplodnostjo se opisuje par, kjer po minimalno 1 letu nezaščitenih spolnih odnosov ni prišlo do nosečnosti. S sekundarno neplodnostjo pa se opisuje pare, ki so bili noseči vsaj enkrat, po tistem pa nič več.
Vzroki za neplodnost vključujejo tako psihološke kot čustvene dejavnike. V 30-40 neplodnih parov so neplodni moški, pri 40-50 pa ženske. Ostalo gre na račun drugih dejavnikov ali pa vzroka ne poznamo. Poleg starosti na neplodnost vpliva tudi število spolnih partnerjev, spolno prenosljive bolezni, vnetje pelvisa, orhitis, epididimitis, mumps, motnje hranjenja, endometrioza in drugo.

4.2.5. Nastanek spontanega splava:
Spontani splav je izguba fetusa med nosečnostjo zaradi naravnih vzrokov pred 20. tednom nosečnosti. Če pride do splava po 20. tednu, govorimo o prezgodnjem rojstvu. Vzrok spontanega splava so: genetske okvare, infekcije, psihološki problemi matere, endokrini dejavniki, imunski odziv in sistemske bolezni matere (diabetes, bolezen ščitnice).

4.2.6. Številčno razmerje med spoloma:
Razmerje med spoloma je definirano kot razmerje med številom živih rojstev moških potomcev in številom vseh rojstev v določenem časovnem obdobju. Predvideva se, da je razmerje med spoloma bolj ali manj stabilno, 50:50 za moške:ženske. Vendar število moških v severni Ameriki in drugje počasi upada. Vzrok za to je neznan. Medicinski dejavniki naj bi bili: povečana življenjska doba tako moških kot žensk, uporaba metod kot sta in vitro oploditev in umetno spodbujena ovulacija, NHL, hepatitis, multipla skleroza in intrauterini dogodki. Moški, ki razvijejo raka na testisih, naj bi zaplodili več ženskih potomk, tisti, ki pa so izpostavljeni terapiji s testosteronom pa več moških potomcev.

4.2.7. Rak testisov:
Je najpogostejša oblika raka pri moških med 15. in 40. letom starosti. Delijo se na seminome in ne-seminome. Njihov vzrok za nastanek ni poznan, obstaja pa nekaj dejavnikov tveganja: kriptorhidizem, abnormalen razvoj testisov, Klinefelterjev sindrom.

4.2.8. Rak ovarijev:
Vzrok za nastanek ni znan. Največkrat vznikne v starosti od 55 do 74 let. Je smrten zaradi številnih vzrokov: simptomi so nespecifični, do časa diagnoze se že razširi v okolico. Večje število rojstev in uporaba kontracepcijskih tabletk delujejo protektivno. Nekateri geni povečajo možnost nastanka te oblike raka: BRCA1 in BRCA2.

4.2.9. Rak prostate:
Vzrok nastanka ni poznan. Je na 3. mestu kot vzrok smrti pri moških nad 75. letom starosti. Večje tveganje opažamo pri temnopoltih moških starejših od 60 let, kmetih in vseh tistih, ki so izpostavljeni kadmiju. Vegeterijanstvo in dieta z manj maščobami lahko zmanjšajo tveganje. Moške nad 40 let se rektalno pregleduje in določa PSA, da bi se rakavost čim bolj zgodaj odkrila.

4.2.10. Zmanjšanje kvalitete semenske tekočine:
Pri testiranju semenske tekočine se določa različne parametre (volumen semenske tekočine, število spermijev, motiliteta spermijev, morfologija posameznega spermija).

4.2.11. Abnormalnosti reproduktivnega trakta pri moškem: kriptorhidizem, hipospadija:
Glavni dejavniki tveganja so uporaba analgetikov med nosečnostjo, debelost matere, družinska zgodovina.

4.2.12. Prezgodnja puberteta:
Pri ženskah pomeni to pojav določenih znakov pred 8. letom (razvoj prsi, pojav aksilarnih in pubičnih dlak, zrelost zunanjih genitalij, pojav menstruacije), pri moških pa to pomeni pojav znakov pred 9. letom (povečanje testisov in penisa, pojav aksilarnih, pubičnih dlak ter brčic na obrazu).






5. POMEMBNEJŠI ENDOKRINI DISRUPTORJI

Po izvoru delimo endokrine disruptorje na tiste naravnega in tiste umetnega izvora. Naravni se nahajajo predvsem v določenih rastlinah (in jih imenujemo fitoestrogeni), u+medtem ko so umetni ponavadi stranski produkt različnih vej kemijske industrije.

5.1. Fitoestrogeni

Fitoestrogeni (v nadaljevanju FE) so naravni hormoni in se pojavljajo v rastlinah, v človeško telo se vnesejo s prehrano, prehajajo pa tudi placento in so prisotni v materinem mleku. Razdeljeni so v številne razrede (izoflavoni, lignini itd.), njihova značilnost pa je, da so strukturno podobni sesalskim estrogenom, njihov estrogenski učinek pa je v primerjavi z njimi majhen (1:500 oz 1:1000 glede na 17β-estradiol). Velika vsebnost FE je npr. v soji in njenih izdelkih, kjer najdemo izoflavona danzidein in genistein. Vnos se med različnimi populacijami razlikuje (V Aziji do 100 krat več kot v ZDA).


5.2. Umetni endokrini disruptorji

Poleg endokrinih disruptorjev naravnega izvora poznamo tudi več umetnih substanc z endokrinim učinkom; bodisi zaželjenim (kontracepcija) ali pa nezaželjenim (dodatki hrani, pesticidi).

5.2.1. Industrijske kemikalije:
a. Ftalati – široko uporabljani v proizvodnji umetnih mas, nekateri so znani testikularni toksini in hormonski disruptorji.

b. Bisfenol A – uporabljani kot zaščita kovin, za človeka še posebej pomembni kot material za zobotehnične posege in kot notranja prevleka v konzervah. Imajo estrogensko delovanje.
c. Parabeni – uporabljani v kozmetični industriji kot konzervansi. So estrogenski mimetiki.
d. Alkilfenoli, PCB-ji, dioksini in drugi…

5.2.2. Dodatki hrani:
e. Butilirani hidroksianizoli – uporabljajo se v prehrambeni industriji kot antioksidanti. V celičnih kulturah so pokazali, da se vežejo na estrogenske receptorje in jih aktivirajo.

5.2.3. Pesticidi:
f. DDT – uporabljal se je kot insekticid, dokler ni bil leta 1955 prepovedan (ZDA). Pri ljudeh so ugotovili proestrogenske in antiandrogenske učinke, kot tudi povečano tveganje za raka dojke.

g. Lindan – insekticid, ki ga je EU leta 2000 prepovedala za uporabo v intenzivnem kmetijstvu, čeprav se še vedno ponekod uporablja v manjših količinah za zatiranje mravelj. Poizkusi so pokazali, da je lindan spermatotoksičen.
h. Atrazin – leta 2004 so ga našli v povečanih koncentracijah tudi v ljubljanski podtalnici. V poizkusih so pokazali, da pri podganah povzroča povišano tveganje za raka na dojki.
i. Amitraz, Metiram, Linuron in mnogi drugi.



6. TESTNI SISTEMI

Za potrditev hipoteze endokrine disrupcije mora le-ta zadostiti določenim kriterijem, ki ijh je potrebno preveriti in bodisi dokazati, bodisi ovreči. Osnova hipotezi so tako: trendi v pojavnosti določene bolezni, ustrezen biološki model, časovna povezanost ter, kot najpomembnejši, rezultati tarčnih študij v standardiziranih in preverljivih pogojih.
Številne epidemiološke študije poročajo o porastu prevalence že omenjenih bolezenskih stanj v zadnjih desetletjih in številna med njimi so neposredno etiološko povezana z reproduktivnim endokrinim sistemom. Prav tako se je v ustreznem časovnem obdobju povečala kemijska obremenjenost okolja z endokrinimi disruptorji. Za preverjanje delovanja eksogenih snovi s potencialom endokrine disrupcije se zato danes uporabljajo številni testni sistemi.

6.1. In vitro

Ti testi omogočajo spoznavo intrinzičnih lastnosti in toksičnega potenciala snovi ter njihovo relativno potenco, ki se ponavadi primerja z referenčno potenco endogenih hormonov, kot je npr. 17β estradiol.

6.1.1. Rekombinantni estrogenski receptor v kvasovkah:
V celično kulturo kvasovk je transgensko vnešen gen za humani estrogenski receptor tipa α, poleg tega pa so dodani še ekspresijski plazmidi (npr. encim β galaktozidaza), katerih izražanje je pogojeno z estrogenskimi odzivnimi sekvencami. Tako lahko po dodatku snovi (z estrogensko aktivnostjo), ki jo preiskujemo, in kromogenega substrata (, ki ga razgradi inducirani encim,) celični kulturi, opazujemo morebitno spremembo v barvi, ki jo kvantificiramo s spektrofotometrično metodo.

6.1.2. E-screen test:
Dovzetni celični kulturi (npr. MCF-7 breast cancer cell line) dodamo raziskovano snov ter opazujemo proliferacijo celic v primerjavi s kontrolno celično linijo.

6.1.3. Estrogenski receptor α (kompetitivni antagonizem):
Določeno število receptorjev nanesemo na primerno podlago. Nato dodamo preiskovano substanco fluorescentno označen 17β estradiol. Po izpiranju merimo fluorescenco vezanega estradiola v primerjavi s kontrolo brez kompetitivne vezave.

6.2. In vivo

Testi so potrebni za določitev farmakokinetike preiskovane snovi ter njene aktivnosti v organizmu kot celoti.

6.2.1. Tradicionalni Herschenberger-jev test:
Laboratorijski živali, ponavadi miški, po terapiji z androgeni in estrogeni, merimo volumen in maso mišice levator ani, semenskih mešičkov in prostate ter ocenjujemo DNK/RNK vsebnost spolnih celic in tkiv reproduktivnih organov.

6.2.2. Uterotrofični test:
Po podobnem protokolu kot pri Herschenbergerjevem testu opazujemo rast maternice pri testnih živalih ženskega spola.

6.2.3. OECD (Organisation for economic cooperation and developement) guideline 407:
28 dnevni test ponavljajoče ekspozicije s kontrolo mase in histopatologije endokrino odvisnih organov ter semenčec pri podganah.

6.2.4. OECD guideline 416 reproduktivni test:
Po podobnem protokolu kot pri OECD 407 se opazujejo spermatogeneza, kakovost spermijev ter mase in patohistologija reproduktivnih organov pri testni generaciji ter pri njihovih mladičih (F1 generacija). Pri mladičih se ocenjuje tudi fizični, spolni in vedenjski razvoj.







7. UGOTOVITVE IN ZAKLJUČEK

7.1. Primeri ugotovljene relativne potence

Snov Relativna potenca
4-octyl-phenol 0.0003
Bisphenol α 0.00003
Fitoestrogeni 0.001 do 0.002
OrganoCl estrogeni 0.0000025







Vse vrednosti so preračunane na moč endogenih hormonov.


7.2. Zaključek

Sintetične estrogene uporabljamo med nosečnostjo za preprečevanje splavitve, za kontracepcijo, za zdravljenje menopavzalnih ali postmenopavzalnih motenj zaradi njihovih neverjetnih terapevtskih učinkov. Doze, ki jih dajemo v teh primerih, pa morajo biti dovolj visoke, da dosežemo zadostno modulacijo endokrinega sistema. Po drugi strani pa so doze, katerim smo izpostavljeni v okolju tudi več tisočkrat manjše. Večjim dozam so bili ljudje izpostavljeni le redko v zgodovini in tudi v teh primerih neposrednih povezav bolezenskih stanj z mehanizmom endokrine disrupcije ni bilo moč dokazati.
Študije vpliva fitoestrogenov na ženske pa kažejo celo, da bi lahko le-ti imeli protektivni vpliv proti nastanku raka na dojkah s podaljševanjem menstrualnega cikla. Drugi pozitivni učinki bi lahko bili: nižanje serumskega holesterola, nižanje obolenj KVS, nekaterih oblik raka ter še posebej ohranjanje kostne gostote pri ženskah po menopavzi. Med novorojenči (3-6 mesecev), ki so uživali večje količine FE-vsebujoče hrane, ni bilo opaziti vpliva le-teh (feminizacija). Predvidevajo, da ima v tem obdobju os hipotalamus-hipofiza-gonade prevladujoč in kompenzatoren vpliv.

Če upoštevamo dognanja na področju interakcij med substrati in receptorji, ki so rezultat obsežnih in vitro in in vivo raziskav, ter na splošno majhno izpostavljenost ljudi potencialnim endokrinim disruptorjem, je le malo verjetno, da bi bili le ti vzrok boleznim in nepravilnostim v razvoju pri otrocih oziroma v celotni populaciji.
Trdimo lahko, da v tem trenutku še ni znanstvenih dokazov, da bi snovi z nizko ali kvečjemu primerljivo afiniteto za receptorje lahko izrinile endogene hormone z visoko afiniteto z receptorjev ter tako znatno spremenile delovanje sicer tako zanesljivega in robustnega sistema, kot je endokrini sistem pri človeku. Še posebej, če te eksogene snovi ne dosegajo dovolj visoke koncentracije v okolju in v človeškem telesu.