1. Uvod

Gestacijska trofoblastna obolenja so skupno ime za vsa benigna in maligna proliferativna obolenja placentalnega trofoblasta. Gre za široko skupino prepletenih obolenj, ki se kažejo z različnimi kliničnimi slikami, potekom, malignim potencialom in prognozo.

V zadnjih 15 letih je moč slediti zelo ugodnemu razvoju diagnostike in zdravljenja teh obolenj. S sodobnim terapevtskim pristopom, zgodnjim odkrivanjem ter napredku pri multimodalni in zlasti kombinirani kemoterapiji je moč zapisati, da so gestacijski trofoblastni tumorji eni izmed redkih malignomov, ki so kljub naglemu in obsežnemu razsoju, v veliki meri ozdravljivi.

V deželah Zahodne Evrope in S. Amerike so ta obolenja dokaj redka in v diferencialni diagnostiki suspektne klinične slike ne bomo najprej pomislili nanje. So pa v nekaterih delih sveta precej pogostejša. Pravočasno in pravilno zdravljena imajo prav vsa ob tipičnem poteku izjemno ugodno prognozo, tako da velja, ko izčrpamo verjetnejše diagnoze, pomisliti tudi nanje.


2. Pregled ključnih dejstev na poti od trofoblasta do placente

Trofoblasti - prekurzorske celice humane placente - se izdiferenciirajo četrti dan po oploditvi jajčeca kot zunanje celice blastociste. Že v tem času prične trofoblast izločati hCG, glikoprotein, sestavljen iz dveh različnih podenot, ki je strukturno podoben FSH. Sekrecija hCG je sorazmerna masi hCG izločujočega trofoblastnega tkiva. Podvojitveni čas vrednosti hCG je v 4 tednu gestacije 2,2 dni (SD +/- 0.8), v 9. tednu gestacije pa pade na 3,5 (SD +/- 1,2).V prvih desetih tednih lahko štejemo za normalen porast hCG vsaj za 66 v 48 urah. Vrh doseže v 10 tednu z maksimalno mediano vrednostjo 108,800 IU/L. Med 12. in 16. tednom beležimo nagel padec, nekoliko počasnejše padanje med 16. in 22. tednom. Sledi postopen rahel porast do konca nosečnosti. Glavna funkcija je vzdrževanje corpusa luteuma. Ima pa še precej sistemskih in lokalnih učinkov.

hCG je ponavadi klinično zaznaven v 8 dnevu gestacije, takrat nekako, ko blastocista že prične z implantacijo v pripravljen endometrij. Do desetega dneva je trofoblast že formiral dva značilna sloja, citotrofobalst in multinuklearni zunanji sinciciotrofoblast. Pri človeški placenti trofoblast erodira deciduo ter endotelij spiralnih arterij. Materina kri je tako v direktnem kontaktu s horionom (trofoblast + ekstraembrionalni mezoderm) (hemo-horialna placenta). Formirajo se strukture placente - horialne resice (vili). Sinciciotrofoblast odeva fetalno stran interviloznega prostora, nasproti pa mu stoji decidua, ki je del maternalnega tkiva.

Z razvojem placentalne arhitekture se diferenciira tudi sam trofoblast naprej. Citotrofoblast predstavlja nediferenciiran trofoblast, ki služi za diferenciacijo v bolj specializirane oblike sinciciotrofoblasta. Vilozni trofoblast je glavni element horionskih resic. Je v direktnem kontaktu z maternalno krvjo in izloča glavnino placentalnih hormonov - tudi hCG. Sidrni trofoblast, formira pritrdilne povezave med placento in endometrijem. Sprošča TUN (specialen fibronektin). Neke vrste placentalno lepilo. Invazivni intermediarni trofoblast se prebije do uterinih spiralnih arterij, jih korodira in na strani interviloznega prostora deloma nadomesti njihov endotelij. Na tak način nastanejo široka ustja v obliki rečnih delt, ki omogočajo večje pretoke krvi okoli horionskih resic. Sprošča humani placentalni laktogen.

Presek skozi horionsko resico zrele placente nam kaže veliko manj sincicio in citotrofoblasta, kar označuje funkcijski premik od invazivne proti bolj nutritivni in perfundivni vlogi.
3. Terminologija in razdelitev gestacijskih trofoblastnih obolenj

Pri gestacijskih trofoblastnih obolenjih ločujemo sledeče histopatološke diagnoze:

Hidatidna mola (mola hydatidosa)
Invazivna mola (chorioadenoma destruens)
Horiokarcinom
Trofoblastni tumor placentalnega ležišča (placental site trophoblastic tumor)

Histopatološka diagnoza ni enoznačno povezana s potekom, prognozo, zdravljenjem in klinično diagnozo GTO. Razvitih je bilo kar nekaj razdelitev GTO, ki vpeljujejo poleg histoloških diagnoz še celo vrsto kliničnih diagnoz.

Najpreprosteje je opredeliti hidatidno molo kot benigno GTO, invazivno molo, horiokarcinom in trofoblastni tumor placentalnega ležišča (PSTT) pa kot gestacijske trofoblastne neoplazije (GTN) - vse tri histološke entitete v tej skupini imajo skupno lastnost, da lahko metastazirajo in so potencialno smrtne ob nulti terapiji.

Že od začetkov kemoterapevtske ere v terapiji GTN je potekalo oblikovanje prognostičnih faktorjev, ki so napovedovali odzivnost tumorja na terapijo. (Npr. visoke vrednosti hCG pred pričetkom terapije in dolga doba med predhodno nosečnostjo in začetkom zdravljenja se je povezovalo s povečano rezistenco na kemoterapijo in povečano verjetnostjo neuspeha zdravljenja.) Oblikovali so se trije sistemi razdelitev: NIH klinična klasifikacija (Hammond), Bagshawov sistem točkovanja prognostičnih faktorjev, ki ga je leta 1983 sprejela WHO in je trenutno najbolj razširjen (Tabela 1) ter FIGO sistem anatomskih stadijev (1982). FIGO je leta 1992 dobil še 2 dejavnika tveganja, s kombinacijo katerih se je opredeljevalo podstadije. (Tabela 2) Multivariantna analiza vseh treh sistemov (Lurain JR, Casanova LA, Miller DS, Rademaker AW. Prognostic factors in gestational trophoblastic tumors: a proposed new scoring system based on multivariate analysis. Am J Obstet Gynecol 1991;164:611 - 16), je pokazala, da ima WHO točkovni sistem najvišjo napovedno vrednost za preživetje, NIH klasifikacija je manj zanesljiva, FIGO anatomski sistem stadijev pa najmanj. Ima pa FIGO sistem visoko selektivnost za paciente, ki bodo slabo odzivni na monokemoterapijo. Marca 2002 je svet FIGO sprejel revizijo klasifikacije trofoblastnih neoplazij, ki vključuje FIGO klasifikacijo anatomskih stadijev z modificiranim WHO sistemom točkovanja (Tabela 3).


Prognostični
dejavnik Točke (score)
0 1 2 4
Predhodna nosečnost mola hydat. abortus n. nosečnost
Interval od pr. nosečnosti 4 4 - 6 7 - 12 12
hCG (IU/L) pred terapijo < 103 103 - 104 104 - 105 > 105
Največji tumor, tudi v uterusu 3 - 4 cm 5 cm
Mesto metastaz vranica, ledvica GI trakt možgani, jetra
Število metastaz 1 - 4 4 - 8 > 8
Predhodna neuspela kemoterapija Eno zdravilo 2 ali več zdravil
Tabela 1: WHO točkovalni (scoring) sistem, revizija Charing Cross Group (Gerulath, 2002)

Opredelitev skupin tveganja pri WHO točkovalnem sistemu:

S točkami 0 - 4 so opredeljeni pacienti z nizkim tveganjem za neuspešnost prve kemoterapije, s točkami od 5 - 7 so opredeljeni pacienti z intermediarnim (vmesnim) tveganjem za neuspešnost, pacienti z visokim tveganjem pa so opredeljni s točkami 8 ali več.


Parameter Najdba
Stadij (stage)
I Bolezen omejena na uterus
II Metastaze zunaj uterusa, vendar omejene na genitalne strukture
III Metastaze v pljučih brez ali z metastazami v genitalnem traktu
IV Oddaljene metastaze (možgani, jetra, ledvica, GI trakt)

Podstadij (substage)
A Brez dejavnikov tveganja
B En dejavnik tveganja
C Dva dejavnika tveganja

Dejavniki tveganja (risk factors)
hCG > 100,000 IU/L

Interval > 6 mesecev od predhodne nosečnosti
Tabela 2: FIGO (anatomski) staging sistem - 1992 (Shapter, 2001)


Parameter Najdba
Stadij (stage)
I Bolezen omejena na uterus
II Metastaze zunaj uterusa, vendar omejene na genitalne strukture
III Metastaze v pljučih brez ali z metastazami v genitalnem traktu
IV Oddaljene metastaze (možgani, jetra, ledvica, GI trakt)

Dejavnik
tveganja Točke (score)
0 1 2 4
Predhodna nosečnost mola hydat. abortus n. nosečnost
Interval od pr. nosečnosti 4 4 - 6 7 - 12 12
hCG (IU/L) pred terapijo < 103 103 - 104 104 - 105 > 105
Največji tumor, tudi v uterusu 3 - 4 cm 5 cm
Mesto metastaz vranica, ledvica GI trakt možgani, jetra
Število metastaz 1 - 4 4 - 8 > 8
Predhodna neuspela kemoterapija Eno zdravilo 2 ali več zdravil
Tabela 3: Novi FIGO staging sistem s sistemom za točkovanje dejavnikov tveganja - kombinirani sistem FIGO staging in WHO scoring (Kohorn, 2002)

Klinične diagnostične kategorije smiselno združujejo klinične entitete s podobnimi kliničnimi slikami, priporočili za zdravljenje, tveganjem za neuspešnost prve kemoterapije ter prognozo. Histološka diagnoza ni v centru diagnostike, niti razvrščanja v skupine.Pri obravnavi kliničnih entitet sem se oprl na priporočila za klinično prakso kanadskega združenja porodničarjev in ginekologov (SOGC Clinical practice guidelines, maj 2002).

V seminarju je uporabljena sledeča razdelitev GTO, dodana je bila kategorija Kviescentne GTO, trofoblastni tumor placentalnega ležišča je obravnavan kot posebna entiteta (posebnosti zdravljenja, prognoza). S tem sem sledil priporočilom SOGC in FIGO.


GESTACIJSKA TROFOBLASTNA OBOLENJA

Benigna GTO
Hidatidna mola
popolna mola
nepopolna mola

Kviescentno GTO (premaligno)*

Gestacijske trofoblastne neoplazije (GTN) Skupina vsebuje tumorje s histološkimi
GTN z nizkim tveganjem (WHO 0 - 4) diagnozami: invazivna mola,
oblika z metastazami horiokarcinom
oblika brez metastaz
GTN z vmesnim tveganjem (WHO 5 - 7)
GTN z visokim tveganjem (WHO 8 ali več)

Trofoblastni tumor placentalnega ležišča (PSTT)

Tabela 4: Razdelitev gestacijskih trofoblastnih obolenj (Gerulath, 2002; Kohorn, 2002; Khanlian, 2003)
(* Sindrom je bil opredeljen na 11. svetovnem kongresu trofoblastnih bolezni; Santa Fe, NM, oktober 2001. Ekspertni odbor je sprejel priporočila za zdravljenje tega sindroma. O uvrstitvi tega sindroma v uradne klasifikacije nimam natančnejšega podatka.)


4. Gestacijska trofoblastna obolenja (GTO)

4.1. Hidatidna mola

Hidatidna mola je opredeljena kot benigno proliferativno trofoblastno obolenje v sklopu nosečnosti. Mole razdelimo na popolne in nepopolne. Delitev je narejena na osnovi razlik v klinični sliki, histologiji, genetiki in epidemiologiji.


Epidemiologija

Incidence molarnih nosečnosti se v različnih delih sveta zelo razlikujejo:Indonezija, 1:100 nosečnosti, Tajska 1:125 nosečnosti, Japonska: 1:500, ZDA, 1:1500. Eden izmed dejavnikov tveganja za nastanek popolne mole je primanjkljaj karotena v živilih (prekurzor vitamina A). K temu nas navaja prekrivanje regij s povišano incidenco molarnih nosečnosti in regij z visoko stopnjo deficience vitamina A. Kot dejavnik tveganja za popolno molo navajajo še nosečnost v ekstremih reproduktivnega obdobja (starost nad 40 let, najstniška leta). Tveganje za delno molo ni povezano s starostjo in prehrambenimi faktorji, temveč z reproduktivno zgodovino: uporaba OKS in motnje menstruacije.


Histopatološke in kromosomske značilnosti

Popolna mola nima embrionalnega ali fetalnega tkiva, horionske resice so generalizirano edematozno spremenjene, vidimo difuzno hiperplazijo sinciciotrofoblasta in citotrofoblasta, atipije.

V 90 - 95 imajo popolne mole kariotip 46XX, vsi kromosomi so paternalnega izvora. Nastanejo z oploditvijo anuklearne jajčne celice s (23X) semenčico, sledi duplikacija lastnega kromosoma. Kariotip 46XY (5 - 10) nastane z oploditvijo anuklearne jajčne celice z dvema semenčeca

Nepopolna mola ima embrionalno ali fetalno tkivo, edem horionskih resic je fokalen, hiperplazija sinciciotrofoblasta je blaga in fokalna, atipije so redke ali pa jih sploh ni.

Okoli 90 delnih mol ima triploiden kariotip. Tak kariotip nastane z oploditvijo navidez normalne jajčne celice z dvema semenčecema. Kadar so z delnimi molami najdeni tudi fetusi, imajo praviloma stigme triploidije in kongenitalne anomalije.


POPOLNA MOLA DELNA MOLA
kariotip 46,XX v 95 (46,XY) triploiden (69,XXY) (69,XXX)
edem horionskih resic (vili) močan, vse resice fokalen, vmes normalni vili
trofoblast hiperplazija sinciciotrofoblasta in citotrofoblasta fokalna, blaga hiperplazija sinciciotrofoblasta
atipije pogosto prisotne niso prisotne
embrio/fetus ni fetalnega tkiva pogosto prisotno do 9 tedna gestacije
kapilare resic ni fetalnih eritrocitov veliko fetalnih eritrocitov
s hCG povišan manj povišan
hCG v tkivu ++++ +
maligni potencial 2 - 3 razvoj v horiokarcinom horiokarcinom redek
Tabela 5: Primerjava lastnosti popolne in delne hidatidne mole (Cotran, 1999 in Abeloff, 2000)


Znaki in simptomi

POPOLNA MOLA
Klasični znaki in simptomi popolne mole so se lahko razvili v času pred zanesljivimi kliničnimi testi za hCG in UZ. Takrat se je molo ponavadi diagnosticiralo v drugem trimestru.

• vaginalna krvavitev (97)
• anemija, zaradi hudih, prolongiranih krvavitev (50)
• maternica prevelika za gestacijsko starost, zlasti v povezavi z zelo visokim hCG (50)
• bilateralna theca luteinska cista ovarija v povezavi s prekomerno stimulacijo (50)
• hyperemesis (26)
• preeklampsija, v povezavi z visokim hCG in povečano maternico (27)
• respiratorna insuficienca - embolizacija trofoblasta (2)
• hipertiroidizem (7)

Danes se z uporabo UZ in zanesljivih hCG testov diagnosticira molo že v prvem tromesečju, razporeditev simptomov in znakov je sledeča:

• vaginalna krvavitev (84)
• prevelika maternica za gestacijsko starost in visok hCG(28)
• hyperemesis (8)
• anemija (5)
• peeklampsija (1)
• hipertiroidizem
• respiratorna insuficienca, če do tega pride po odstranitvi mole, pomisli na embolizacijo trofoblasta.

NEPOPOLNA MOLA
Običajno nimajo klasičnih znakov in simptomov kot so pri popolni moli. Bolj pogosti so simptomi in znaki nepopolnega splava ali zadržanega splava: krvavitev, majhen uterus in nizke hCG vrednosti. Diagnozo se pri delni moli ponavadi postavlja s pregledom kiretažnega vzorca.


Diagnostika

Popolno molarno nosečnost je mogoče zanesljivo ugotoviti z UZ preiskavo. Zaradi edema horionskih resic popolna mola daje značilen vezikularni sonografski vzorec. Zgodnjo molo je težje ločiti od degeneriranega horionskega tkiva pri zadržanem splavu. Kvantitativna določitev hCG vrednosti lahko pomaga ločiti popolno zgodnjo molo od zadržanega splava.

Zgodnja ultrazvočna diagnostika nepopolne mole je težavnejša. Dva UZ izvida korelirata zelo visoko z diagnozo nepopolne mole: fokalne cistične spremembe v placenti in razmerje tranzverzalni : anteroposteriorni premer gestacijskega obročka, ki je večji kakor 3:2. Pozitivna napovedna vrednost je večja od 87, če sta prisotna oba znaka.


Terapija

Po diagnostični obdelavi je potrebno izključiti še druge komplikacije, naredimo RTG pc, UZ zaradi theca luteinske ciste, T3/T4 (če je pulz nad 100 ali ob znakih tirotoksikoze), KKS, DKS, trombociti, PT, PTČ, krvna grupa in Rh faktor (apliciraj Rho Gam v primeru Rh -), arterijska plinska analiza se opravi v primeru nenormalnega RTG pc, grozeče ali aktivne respiratorne insuficience, ob hipertenziji, ter v primeru, da je maternica večja kot bi bila v 16 - 18 gestacijskem tednu.

Običajno se napravi sukcijsko kiretažo in topo kiretažo. I.V. oksitocin se dodaja med in po posegu.

Pri bolnicah, ki ne nameravajo več zanositi, je možna abdominalna histerektomija z molo in - situ.


Sledenje

Tedensko merjenje hCG, dokler ne dobimo treh negativnih nivojev. Mesečno določanje hCG naslednjih 6 mesecev ter ginekološki pregledi. Predpišemo kontracepcijo z OKS za eno leto in odsvetujemo nosečnost (zaradi sledenja). Če je po enem letu stanje normalno, je bilo zdravljenje uspešno. Ob zanositvi je na mestu budno sledenje (možnost ponovne molarne nosečnosti je po prvi molarni nosečnosti 1 -2, po drugi pa več kot 20)

Maligna preobrazba in prehod v GTN je za popolno molo 8 - 15, za delno molo pa 1,5 - 6.

Pomen profilaktične kemoterapije ni dokazan. Indikacije za pričetek terapije po odstranitvi mole so:

• nenormalen vzorec padanja hCG ( 10 dvig hCG vrednosti ali plato treh enakih vrednosti v času dveh tednov)
• ponoven dvig hCG
• histološka diagnoza horiokarcinoma ali PSTT
• prisotnost metastaz
• visoki nivoji hCG (več kot 20,000 IU/L več kot 4 tedne po posegu
• povišane vrednosti hCG šest mesecev po posegu (razen v primeru prepoznane kviescentne oblike GTO)


4.2. Kviescentno GTO (premaligno GTO)

Gre za obliko premalignega GTO, katerega vzrok naj bi bila diseminacija diferenciiranih sinciciotrofoblastnih celic iz mole ali normalne placente izven maternice. Te celice so diferenciirane in izločajo hCG. Diseminacija teh celic bi lahko potekla po več mehanizmih:

• retrogradni tok (analogno kot pri endometriozi)
• direktna invazija (odpoved restrikcijskega mehanizma endometrija)
• limfne poti
• hematogena pot

Klinična slika

Persistentne nizko povišane (do 60 IU/L) vrednosti hCG po molarni ali normalni nosečnosti. Tak izvid je lahko prisoten več let. Histerektomija in kemoterapija teh vrednosti ne znižata. Ostali izvidi so brez posebnosti, ni tumorja, ni nosečnosti, ni metastaz.

Nagel (več kot 10) dvig vrednosti hCG v dveh tednih in naraščanje vrednosti označujeta prehod v aktivno GTN.


Terapija

Kviescentno GTO zgolj rigorozno sledimo z mesečnimi kontrolami hCG. Ob znaku sprememb dvignemo frekvenco kontrol. Ko so izpolnjeni pogoji za postavitev diagnoze GTN, zdravimo po shemi za določen stadij. V kviescentni obliki gre za diferenciirane sinciciotrofoblaste zunaj maternice, kemoterapija in kirurški poseg vrednosti hCG ne vrneta na normalo.

Kviescentna oblika zahteva predvsem sledenje in redne kontrole, saj je prehod v maligno obliko lahko nenaden in nepredvidljiv.





4.3. Gestacijske trofoblastne neoplazije

GTN lahko nastane po vsaki nosečnosti; ektopični nosečnosti, spontanem ali terapevtskem splavu, normalni nosečnosti. Najpogosteje pa nastane po molarni nosečnosti. Histološke značilnosti tumorja po molarni nosečnosti so lahko bodisi invazivna mola ali pa horiokarcinom. Po vseh drugih nosečnostih opažamo histološki tip horiokarcinom.

Sama histološka klasifikacija ne vpliva na zdravljenje in prognozo bolezni.


Opis patohistoloških tipov

INVAZIVNA MOLA
Definirana je kot mola, ki penetrira ali celo perforira miometrij. Vidimo invazijo miometrija z hidroptičnimi horionskimi resicami. Ob tem je zaznati proliferacijo citotrofoblasta in sinciciotrofoblasta. Tumor je lokalno destruktiven (Chorioadenoma destruens). Invazija se lahko nadaljuje per continuitatem v parametrije in žile. Hidroptični vili lahko embolizirajo v oddaljene organe, vendar tam ne rastejo kot prave metastaze. Smrtni primeri so zgolj na račun erodiranega krvožilja in posledičnih krvavitev. Klinično se tumor kaže z vaginalno krvavitvijo in nepravilnim povečanjem maternice. Zmeraj je povezan s povišanimi vrednostmi hCG in različnimi stopnjami luteinizacije ovarijev. Je zelo odziven na kemoterapijo.

HORIOKARCINOM
Je naglo invazivna neoplazma trofoblastnih celic s hitrim in obsežnim metastaziranjem. Ne tvori resic in raste z neoplastično proliferacijo sincicio in citotrofoblasta. Patološke mitoze so pogoste. Erodira žilje, se vrašča v okoliška tkiva. Pogoste so nekroze in krvavitve, s tem pa tudi sekundarne infekcije. Metastazira v pljuča (80), vagino (30), možgane (10), jetra (10) in ledvica. Klinično se kaže kot iregularne krvavitve (spotting) krvavkaste, rjavkaste tekočine, ki ima odbijajoč vonj. To se lahko pojavi po na videz normalni nosečnosti, splavu ali kiretaži. Vrednosti hCG so višje kakor pa pri molarni nosečnosti, lahko pa so tudi izredno nizke (nekroza tumorja). Tumor ne tvori velike mase, pogosto se zgodi, da najdemo metastaze pred samim tumorjem. Je izredno dobro odziven na kemoterapijo.


Klinična slika GTN

Iz bolj podrobne razdelitve lahko izluščimo dve skupini tumorjev: FIGO I (nemetastatski) in FIGO II - IV (metastatski) tumorji.

Nemetastaske GTN se pojavljajo po popolnih molarnih nosečnostih v 15 in v 4 - 10 pri nepopolnih molarnih nosečnostih. Drugače so dokaj redke. Kažejo se z zelo raznolikimi simptomi in znaki, najpogostejše so krvavitve: intraperitonelane in vaginalne. Vrednosti hCG so povišane.

Metastatske oblike GTN se pojavljajo v približno 4 po popolnih molarnih nosečnostih. Pri ostalih tipih gestacije so zelo redke. So zelo vaskularizirane, metastaze pogosto krvave. Veliko znakov in simptomov je povezano s temi krvavitvami: hemoptysis, neurološki izpadi. Biopsije izvajamo le. kadar je to nujno potrebno, histološka diagnoza v večini primerov ne spremeni poteka zdravljenja. Metastaze v možganih in jetrih lahko pričakujemo, če smo odkrili metastaze v vagini in pljučih, v nasprotnem primeru niso tako pogoste.


Diagnostični postopki in indicirane preiskave

Ob anamnezi in kliničnem pregledu posnamemo stanje organizma še s KVS, DKS, T3/T4, preiskave ledvične funkcije, elektroliti in trombociti. Določanje krvne skupine.

Za določitev stadija moramo narediti občutljiv kvantitativni test za hCG. Posnamemo RTG pc z namenom odkrivanja pljučnih metastaz. UZ nam pokaže stanje rodil in medeničnih organov.

Če so prisotne pljučne metastaze, sta indicirani preiskavi: CT glave in abdomna. CT pljuč lahko pokaže metastaze pri 40 bolnic, pri katerih RTG pc metastaz ni zaznal. UZ jeter lahko pokaže lezijo, ki je bila na CT abdomna nakazana. CSF/serum razmerje hCG, kadar je večje kot 1:60, lahko kaže na prisotnost možganskih zasevkov, kjub temu, da je bil CT glave negativen. Če je prisotno krvavenje iz GI trakta je indicirana endoskopija. Pri hematuriji je indicirana cistoskopija.

Glavnina preiskav je usmerjena v odkrivanje zasevkov, saj ima lokalizacija in število odločilen vpliv na dodelitev točk pri WHO sistemu točkovanja prognostičnih dejavnikov in uvrstitev v skupino zdravljenja.


Terapija in prognoza

GTN z nizkim tveganjem (WHO 0 - 4)

Skoraj vse bolnice iz te skupine dosežejo popolno ozdravitev, večina z monokemoterapijo. Monokemoterapija izbire za to skupino GTN je metotreksat ali daktinomicin.

Pri nemetastatski obliki GTN (Figo I, WHO 0-4), je v izbranih primerih histerektomija terapija izbire. Gre zlasti za tiste bolnice, ki ne nameravajo več imeti otrok.

Prva linija kemoterapije je metotreksat I.V. ali I.M. V večini centrov za zdravljenje GTN se uporablja 5 dnevni cikel.

Daktinomicin je zdravilo druge izbire. Nanj se preide, če imajo vrednosti hCG kljub terapiji plato, oz. če toksičnost metotreksata pri bolnici izključuje uspešno zdravljenje. Daktinomicin je zdravilo prve izbire za bolnice z jetrnimi in ledvičnimi obolenji. Uveljavili so se 5 dnevni cikli, z dvotedenskimi presledki.

Terapijo z metotreksatom ali daktinomicinom je potrebno nadaljevati vsaj še en do dva cikla po doseženih normalnih hCG vrednostih. V primeru odkritja metastaz ali dviga hCG vrednosti je potrebno preiti na kombinirano kemoterapijo.

85 - 90 bolnic te skupine je pozdravljenih s prvim režimom kemoterapije, preostanek pa ugodno odreagira na zdravilo druge izbire. Po kombinirani kemoterapiji je potrebno poseči le izjemoma.

Pri metastaski obliki GTN z nizkimi WHO točkami (WHO 0 -4), se uporablja monokemoterapija kot pri nemetastaski obliki. V primeru razvoja rezistence na monokemoterapijo se uvede kombinirano kemoterapijo. 30 - 50 bolnic iz te skupine ne bo odreagiralo na zdravilo prve izbire in bo potrebovalo monokemoterapijo druge izbire. 5 - 15 bolnic bo potrebovalo kombinirano kemoterapijo z ali brez selektivne kirurške ekscizije fokusa rezistentnega tkiva

GTN z vmesnim tveganjem (WHO 5 - 7)

Zdravljenje izbire v večini centrov je kombinirana kemoterapija: MAC ali EMA. Nekateri centri uporabljajo tudi monokemoterapijo kot pri GTN z nizkim tveganjem.

Kombinirana kemoterapija je MAC (metotreksat, daktinomicin, ciklofosfamid ali klorambucil) ali EMA (etoposid, metotreksat, daktinomicin). Skupina Charing Cross je pričela uporabljati monokemoterapijo z metotreksatom (podobno kot v skupini z nizkim tveganjem). Njihove raziskave ne kažejo na pozne zaplete, ob eventuelnem prehodu na kombinirano kemoterapijo ni negativnih prognostičnih dejavnikov.

Če se razvije rezistenca na katerega od opisanih režimov kemoterapije, bolnice preidejo v skupino z visokim tveganjem. V teh primerih se uporablja kombinirana kemoterapija z EMA/CO.


GTN z visokim tveganjem (WHO 8 ali več)

Zdravljenje izbire je kombinirana kemoterapija z EMA/CO, s selektivnim kirurškim zdravljenjem in radioterapijo. V primeru rezistence se uporablja kemoterapija z EP/EMA in kirurška odstranitev rezistentnih tumorskih mas.

Skupina z visokim tveganjem vsebuje tudi bolnice z metastazami v jetrih, možganih in GI traktu. Pogosti so hemoragični zapleti, pravtako je pogost razvoj rezistence tumorja na kemoterapevtski režim.

Standardni kombinirani kemoterapevtski režim je EMA/CO (etoposid, daktinomicin in metotreksat, alternacija v tedenskih intervalih z vinkristinom in ciklofosfamidom) Petletno preživetje se giblje okoli 86. Rezistenca na kemoterapijo se razvije v 17, 70 od teh je odzivnih na dodatno kemoterapijo in kirurško zdravljenje. Kirurško se odstranjuje fokuse rezistence na kemoterapevtike (histerektomija, lobektomija, tudi nevrokirurški posegi), čemur sledi kemoterapija. Standardni kemoterapevtski režim za rezistentno bolezen je EP/EMA (etoposid, cisplatin, etoposid, metotreksat, daktinomicin). Obstajajo še drugi terapevtski pristopi, omenimo G-CSF in visokodozno kemoterapijo z avtologno presaditvijo kostnega mozga.

Pri metastazah v CŽS ločimo zgodnje metastaze (pojav pred terapijo) in kasne metastaze (pojav med ali po terapiji). Preživetje bolnic z zgodnjimi zasevki v CŽS je 80, bolnice s kasnimi zasevki v CŽS prežive v 25. Pri terapiji takih oblik GTN se običajno uporablja EMA/CO kemoterapevtski režim, z eskalacijo doze metotreksata do 1g/m2. Pri velikih površinskih lezijah CŽS, je elektivna kraniotomija z ekscizijo lezije in nadaljevanje kemoterapije po režimu EMA/CO dala dobre rezultate. Radioterapija s kemoterapijo je pri zdravljenju CŽS lezij manj uspešna (petletno preživetje okoli 50).


Sledenje

Priporoča se tedensko določanje hCG vrednosti, dokler ne dobimo treh zaporednih normalnih vrednosti. Dalje se določa vrednosti hCG mesečno nadaljnjih 12 mesecev (pri oblikah z nizko in srednjo stopnjo tveganja) ali 24 mesecev (pri oblikah z visoko stopnjo tveganja). Predpišemo kontracepcijo z OKS in odsvetujemo zanositev skozi vse obdobje sledenja.


4.4. Trofoblastni tumor placentalnega ležišča (PSTT)

Gre za zelo redke tumorje, za katere je značilna proliferacija trofoblastnega tkiva , ki globoko prerašča miometrij in je setavljeno pretežno iz invazivnih intermediarnih sinciciotrofoblastnih celic, ki izločajo hPL. Od horiokarcinoma se loči zlasti po odsotnosti citotrofoblastnih elemntov in nizkih vrednostih hCG. Značilne so povišane vrednosti hPL. Pojavlja se v bolj omejeni, lokalno invazivni obliki, ter bolj maligni metastatski obliki. Večji odstotek predstavljajo lokalno omejene lezije.

Diagnozo PSTT običajno postavimo po kiretaži zaradi zadržanega splava, opisani pa so primeri po molarni in normalni nosečnosti. Terapija izbire PSTT brez metastaz je histerektomija, prognoza je dobra. Preživetje ob diseminirani obliki znaša okoli 30. PSTT je relativno slabo odziven na kemoterapijo. Največ poročil o remisijah je po kombinirani kemoterapiji po protokolu EMA/CO.


4.4. Reproduktivna prognoza in zaključek

V splošnem lahko rečemo, da je reproduktivni potencial bolnic, zdravljenih zaradi molarne nosečnosti ali GTN s kemoterapevtiki normalen. Študije ne kažejo na povečano možnost zapletov pri nadaljnjih nosečnostih, niti povečane pojavnosti kongenitalnih anomalij. Po eni molarni nosečnosti je tveganje za ponovno molarno nosečnost 1, po dveh pa 23. Na mestu je poostreno sledenje poteka nosečnosti, zlasti če sta v anamnezi že dve molarni nosečnosti.

GTO so, gledano v celoti, relativno redka obolenja. Z vodilnim simptomom, krvavitev v zgodnji ali pozni nosečnosti, se kaže precej bolj pogostih obolenj, vendar pa je kljub nizki incidenci v diferencialni diagnozi potrebno pomisliti tudi na GTO in z njimi na GTN, zlasti če vemo, da je odgovor na pravilno in dovolj zgodnjo terapijo izjemno uspešen, da pa po drugi strani kasni zapleti, zlasti hemoragični, lahko vodijo v smrt bolnice.