Definicija

Maligna transformacija celic na nožničnem delu materničnega vratu, v področju transformacijske cone med ploščatim in žleznim epitelijem.
V reproduktivnem obdobju ženske fiziološko nastopajo metaplastične spremembe - endocerviks se izviha v puberteti in žlezni epitel postane ploščati epitel. Prehodno cono v tem obdobju karakterizirajo tudi Nabothijevi foliki - retencijske ciste bivšega žleznega epitela. Če je proces metaplazije moten (npr. infekcija s HPV) lahko pride do displazije, ki jo ocenjujemo s CIN I do III. Lezije označene s CIN III maligno alterirajo (invazija čez bazalno membrano, invazivni rak) vsako leto v 1,8 .
V 90 je rak materničnega vratu histološko ploščatocelični karcinom, v ostalih 10 pa adenokarcinom (žleze endocerviksa) in adenoskvamozni karcinom.

Etiopatogeneza

Etiologija je deloma znana. Potrjena je bila povezava z infekcijo materničnega vratu s HSV 2 in s HPV 16 in 18.

Dejavniki tveganja:
- začetek spolnih odnosov v najstniških letih
- nosečnosti v najstniških letih
- več spolnih partnerjev (sočasno ali sukcesivno)
- kajenje
- spolni partnerji, katerih bivše spolne partnerke so imele prekancerogene ali kancerogene spremembe na materničnem vratu
- imunosuprimirane bolnice

Rak materničnega vratu tako kaže značilnosti spolno prenosljive bolezni, kar se ujema z visoko prevalenco HPV okužb pri teh bolnicah.

Epidemiologija

Rak materničnega vratu je drugi najpogostejši maligni tumor pri ženskah, ki je v Sloveniji v letu 1998 je predstavljal 5 vseh malignih tvorb. Navadno nastane v zvezi s kroničnim cervicitisom, erozijo ali displazijo povrhnjega epitelija, tu naj bi pomembno prispevala virusna okužba. Najpogosteje vznikne med petintridesetim in štiridesetim letom, histološko pa gre večinoma za ploščatocelični karcinom. Pojavljanje pred 20. letom je izredno redko. Od leta 1950 – 1998 opažamo trend upadanja njegovega števila, z najnižjo incidenco v zgodnjih osemdesetih, v zadnjih letih pa je pojavljanje ponovno pogostejše.
Rak materničnega vratu je še vedno na prvem mestu v deželah v razvoju in pri ženskah z nižjim socioekonomskim položajem.

Preventiva in presejalni program

Rak materničnega vratu je lep primer »obvladljivega raka« (primerjaj z rakom jajčnika).
Izgled prekanceroze je znan in definiran, anatomska lokalizacija je ugodna za izvajanje enostavnega in poceni presejalnega testa (Pap brisa) in nadaljnjih diagnostičnih preiskav (kolposkopija, biopsija). Tudi zdravljenje je relativno enostavno in učinkovito, še posebej pri prekancerozah (krioterapija, laserska ablacija, konizacija).
Iz teh razlogov je invazivni karcinom v razvitih državah pristal na drugem mestu.

Preventivni program – ZORA (Zgodnje Odkrivanje predRAkavih sprememb)

Namen programa je zgodnje odkrivanje predrakavih sprememb na materničnem vratu.
Zaželeno je, da bi ženske hodile na ginekološke preglede vsako leto.
V Sloveniji pa še vedno več kot polovica ne hodi tako pogosto ali pa dolga leta ne. Kar zgodnje predrakave spremembe ne dajejo simptomov in znakov, običajno pridejo k zdravniku takrat, ko že imajo raka - bolj ali manj razširjenega.
Ključnega pomena je zgodnje odkrivanje.
S preventivnimi pregledi naj bi ženske začele že po 20. letu starosti in naj bi šle vsaj vsake tri leta na ginekološki pregled.
Novost v Sloveniji so pisna vabila na ginekološki pregled, da bi čim več žensk prišlo. To je ZORA uvedla po vzoru drugih držav. Vendar je pri nas to šele v obliki študije (v ljubljanski in primorski regiji), zato nekaj žensk naključno izberejo. Izberejo in povabijo najprej tiste, ki že več kot tri leta niso bile na ginekološkem pregledu ali še nimajo izbranega ginekologa).

Kot screening – zgodnje odkrivanje se uporablja citološki pregled brisa materničnega vratu barvanega po Papanicolau (PAP I – V). Ta bris ginekolog odvzame pri vsakem pregledu – torej rutinsko. Če citologija pokaže spremenjene celice in se postavi sum na displastične spremembe, se naredi biopsija in vzorec pošlje na histološki pregled. Tam ga pobarvajo in če je prisotna displazija, jo ocenijo kot CIN I, CIN II, CIN III (nekateri ga enačijo s karcinomom in situ) ali pa odkrijejo že invazijo čez bazalno membrano v stromo (invazivni karcinom).

Patologija

Cervikalni karcinom se torej začne kot intraepitelijska displazija, ki preko blage (CIN I ), zmerne (CIN II) in hude (CIN III) preide v intraepitelijski karcinom. Mikroskopsko je opazna Povprečen čas prehoda iz blage displazije do intraepitelijskega karcinoma je 6 do 10 let. Vse intraepitealne spremembe ne progrediirajo. Povprečen čas prehoda intraepitelijskega raka v invazivni rak je prav tako okoli 10 let.

Invazivni karcinom je navadno ploščatocelični karcinom. Podtipi: velikocelični s poroženevanjem, velikocelični neporoženevejoč, mikrocelularni (najslabša prognoza). Poznamo še adenokarcinom in adenoskvamozni karcinom. Redko srečamo sarkom, melanom limfom ali metastazo karcinoma nekega drugega organa.
Rast je lahko eksofitična (hitro metastazira v maternico) ali endofitična (pogosteje) v debelino stene cerviksa in proti cervikalnemu kanalu.
Širi se per continuitatem z materničnega ustja v okolico, proti maternični votlini ali proti vagini, ko prodre v žile pa tudi okoli cerviksa in ob arteriji uterini v parametrij ter kasneje mehur in rektum.
Limfogeno se širi v bezgavke male medenice ob interni in eksterni iliakalni arteriji.
Hematogeno zaseva redko in relativno pozno, predvsem v jetra, pljuča in v možgane.

Klinična slika

Prekanceroze so asimptomatske (važnost preventivnih ginekoloških pregledov!).
Zgodnji simptomi in znaki so krvavitev iz nožnice, ki je lahko postkoitalna, lahko gre le za povečan, rjavkast izcedek iz nožnice, izvenmenstrualne krvavitve, kasneje pa tudi podaljšane menstuacije, neprijeten vonj in krvavitev iz genitalij.
Kasnejši simptomi in znaki so odvisni od načina širjenja bolezni.
Trias “bolečina v križu, enostranski limfedem in enostranska obstrukcija ureterja” nakazuje razširjeno bolezen.
Širjenje v parametrij pritiska na sečevod. Sledi lahko hidronefroza, infekt (pielonefritis) in tudi prenehanje ledvične funkcije s posledično uremijo. Zaradi pritiska na žile nastanejo edemi spodnjih okončin. Bolečina nastopi dokaj pozno, ob pritisku na živčne strukture. Ob vraščanju v mehur pride do dizurije, hematurije in uhajanja urina. Lahko vrašča v rektum, nastopijo tenezmi ali obstipacija. V kasnem stadiju niso redke fistule - bodisi s sečili bodisi s črevesjem.

Diagnostika

Anamneza : splošna, ginekološka, družinska
Pregled: splošni, rektalni, ginekološki pregled (pregled s spekuli, bimanualni pregled).
Bris po Papanicolau (PAP) – pri ženskah pred menopavzo odvzeti bris iz eksocerviksa, po menopavzi pa iz endocerviksa.
Kolposkopija (pregled z mikroskopom s 5 – 20-kratno povečavo), usmerjena kolposkopska biopsija in histološki pregled tkiva.
Dodatne preiskave se naredijo z namenom ugotoviti razširjenost bolezni in načrtovati zdravljenja (krvna slika, testi ledvične funkcije, jetrni testi, Rtg pc, cistoskopija, sigmoidoskopija ... ).

Diferencialna diagnoza

Upoštevati je potrebno proliferativne in vnetne spremembe na cerviksu (polip, lues, tuberkuloza, nekrotični miom). Adenokarcinomu je lahko podobna slika mikrocistične mukoidne metaplazija ali mikroglandularne hiperplazije.
Lahko pa gre za rak uterusa ali celo predležečo posteljico.

Zdravljenje

• Prekanceroze

Kirurška ekscizija: terapevtska konizacija, LLETZ (large loop excision of transformation zone)
prednosti: radikalna odstranitev, dostopen material za histologijo
slabosti: možnost poškodovanja reproduktivne funkcije, krvavitve, bolj zapleten postopek
Uporabljamo kirurško klasifikacijo FIGO(1988).

Ablacija (uničenje spremenjenega epitela) Ker žleze segajo do 5mm v globino, mora biti uničen vsaj do te globine: koagulacija (z laserjem, z elektrokavstiko), krioterapija
prednosti : ohranitev reprod. funkcije, majhna možnost zapletov, relat. enostaven postopek
slabosti : možnost neradikalne odstranitve (manj kot 5mm), tudi pri 1 pacientk s CIN III po operaciji histolosko dokažemo Ca, ni materiala za histološko preiskavo (ga uničimo).

• Invazivni rak

Tega je manj zaradi odkrivanja in zdravljenja predrakavih sprememb.
Kirurško zdravljenje dopolnjuje radioterapija (zunanja ali brahiterapija) razen pri mikroinvazivnem karcinomu, kjer se naredi le histerektomija.

Brahiterapija je lahko intrakavitarna ali intersticijska.
Uporablja se kobalt-60, radij-226 ali cezij137, tudi iridij 192.


Zdravljanje Planocelularnega karcinoma
Stadij KIRURGIJA RADIOTERAPIJA
0 Ablacija, Konizacija
Ia1 konizacija postoperativna / radikalna
Ia2, Ib, IIa Wertheim-Meigs (radikalna histerektomija s pelvično limfadenektomijo) Brahiterapija in zunanje obsevanje, postoperativna
/ radikalna (enakovredna kir. zdr.)
Ib2 IIa Wertheim-Meigs radikalna / postoperativna
IIb III IVa radikalna
IVb paliativna

Zdravljenje adenokarcinomov
Stadij KIRURGIJA RADIOTERAPIJA
0 konizacija radikalna brahiterapija
Ia po točkovanju glede na morfološko oceno postoperativna / radikalna
Ib, IIa, IIb Wertheim-Meigs postoperativna / radikalna
III, IVa radikalna
IVb paliativna radioterapija, kemoterapija

Sledenje: (za bolnice brez simptomov)

Po Wertheim-Meigsovi operaciji prvi ginekološki pregled po 2 mesecih (UZ, ledvična f., krvna slika) ter nadaljni dve leti pregled vsake 4 mesece.
Po obsevalni terapiji: klinični in ginekološki pregled na tri mesece (PAP, UZ, bris).

Prognoza

5-letno preživetje (rak uterusa ima podobno) za stadij:
I ( Ca omejen na cervix) več kot 85
II ( Ca se razteza preko cervixa, a ne na steno medenice in ne na sp. tretjino vagine) 50
III ( Ca se razteza na steno male medenice in v sp. tretjino vagine ) 25
IV ( Ca sega v veliko medenico ali vključuje mukozo ali mehur ali rektum ) 5