1. BOLEČINA

IASP (International Association for the Study of Pain) opredeljuje bolečino kot senzorično in čustveno doživetje, povezano z dejanskim ali potencialnim delovanjem dražljajev, ki okvarjajo tkiva. Bolečina je vedno subjektivna in povezana z izkušnjami poškodb v zgodnji dobi življenja. Po drugi opredelitvi gre za najbolj dosledno neprijetno senzorično izkušnjo, ki povzroča hudo trpljenje, v primeru, ko je dovolj intenzivna in dolgotrajna.
Po etiologiji in patofiziologiji ločimo:
• fiziološko nociceptivno bolečino, kot opozorilni signal pri delovanju škodljivih dražljajev na zdravo, nepoškodovano tkivo,
• nociceptivno bolečino v okviru patoloških procesov, kot so vnetja ali druge okvare tkiv in organov,
• nevropatsko ali centralno bolečino pri okvarah in/ali motenem delovanju nevronov nociceptivnega sistema.
Fiziološka bolečina ima evolucijski pomen, saj omogoča boljšo možnost preživetja. Opozori nas na prisotnost škodljivih dejavnikov, hkrati pa centralna in periferna senzitizacija omogočata nemoteno okrevanje poškodovanega tkiva.
Telo ima svoj sistem lajšanja bolečine, kar imenujemo endogena analgezija. Deluje po principu teorije vrat, po kateri vzdraženje debelih vlaken onemogoči prevajanje bolečinskih dražljajev v CŽS, vzdraženje tankih, ki prenašajo informacijo o bolečini, pa ta prenos omogoči. To se dogaja preko inhibitornih nevronov v substanci želatinosi, ki deluje kot vrata.
Ko bolečina izgubi svoj pomen za ohranjanje integritete tkiva, postane patološka in se kaže kot kongenitalna analgezija (bolnik sploh ne zaznava bolečine), nevralgija (zaradi poškodovanega živca boli celotno področje, ki ga ta živec oživčuje), projicirana bolečina, fantomska bolečina (po amputaciji ali prekinitvi živčnih poti bolnik še vedno čuti bolečino iz tega uda ali organa), kavzalgija (za bolečino je odgovorno simpatično oživčenje neke okončine, pomaga če ga prekinemo) in prenesena bolečina.

Za raziskavo učinkovitosti nekega analgetika je nujno merjenje bolečine.
Kljub velikemu tehnološkemu napredku v medicini ostaja nezadostno zdravljenje bolečine še vedno velik problem. Obstajajo podatki, da je okrog 75 hospitaliziranih bolnikov preslabo analgeziranih. Zlasti sta pomembna dva faktorja, in sicer: nezadostno posvečanje pozornosti bolečini in pomanjkljiva dokumentacija o bolečini in o njeni terapiji. Žal ne obstajajo fiziološki ali vedenjski parametri, ki bi označevali le bolečino. »Poročanje bolnika samega«, oziroma izkušenih oseb, je očitno najboljši, najrealnejši pokazatelj bolečine. V ta namen uporabljamo eno- in večdimenzionalne lestvice. Najpogosteje uporabljani enodimenzionalni lestvici sta VAS (vizualno-analogna lestvica) in lestvica obrazov. Največkrat preizkušena večdimenzionalna skala je McGill Pain Questionnaire (senzorni, afektivni in evaluativni vidik).
LAJŠANJE BOLEČINE
Bolečino lahko lajšamo z zdravili ali brez njih. Med zdravili lahko uporabimo tista, ki delujejo na centralni živčni sistem (opioidni analgetiki, triciklični antidepresivi) in taka, ki delujejo na periferna tkiva (nesteroidna protivnetna zdravila, kortikosteroidi, lokalni anestetiki).
Poleg zdravil si lahko pri lajšanju bolečin pomagamo tudi s fizikalnimi metodami: toploto ali obkladki (odvisno od vrste bolečine), masažo, električno stimulacijo (transkutana električna nevrostimulacija-TENS), akupunturo in v primeru patološke bolečine s kirurškimi posegi.


2. OPIOIDNI ANALGETIKI

Opioidi so substance z učinkom podobnim morfinu.
Ločimo tri glavne družine endogenih opioidnih peptidov (endorfini, enkefalini in dinorfini), ki imajo analgetično aktivnost in mnoge fiziološke funkcije. Ne uporabljajo se kot zdravila.
Opioidna zdravila delimo na morfinske analoge in sintetične derivate.

Morfinski analogi
Analogi morfina so snovi podobne morfinu in velikokrat so tudi sintetizirani iz morfina.
Ločimo:
- agoniste (morfin, heroin, kodein)
- delne agoniste (nalorfin in levalorfan)
- antagoniste (nalokson)

Sintetični derivati
Njihova struktura se razlikuje od strukture morfina, farmakološki učinki pa so podobni.

- fenilpiperidinska skupina
Sem spadajo petidin, fentanil in sufentanil. Delovanje petidina v telesu je krajše od morfinovega, zato se uporablja pri akutni bolečini. Boljši kot morfin je tudi za analgezijo med porodom, ker se hitreje izloči iz telesa novorojenčka. Fentanil in sufentanil imata močnejši, a kratkotrajnejši učinek. Uporabljata se pri zdravljenju akutne bolečine in kot dodatek pri anasteziji.

- metadonska skupina
Metadon se uporablja za lajšanje kronične bolečine in pri zdravljenju odvisnosti s heroinom. Ima precej daljše delovanje od morfina.

- benzomorfanska skupina
Najpomembnejša predstavnika te skupine sta pentazocin in ciklazocin. Od morfina se razlikujeta po načinu vezave na receptor in po stranskih učinkih ter delovanju.

- polisintetični derivati tebaina
Etorfin, zelo močna in morfinu podobna snov, ki se uporablja v veterini. Buprenorfin je podoben
morfinu, a deluje kot delni agonist. Zato je kljub temu, da je močna snov, njegov maksimalni učinek
manjši od morfinovega. Lahko deluje tudi kot antagonist pri ostalih opioidih.

2.1 OPIOIDNI RECEPTORJI
Poznamo tri klasične tipe opioidnih receptorjev. To so receptorji μ(mi), δ(delta) in κ(kapa). Spadajo v družino s proteini G povezanih receptorjev. Receptorji μ so odgovorni za večino analgetičnih učinkov opioidov. Receptorji δ so bolj pomembni na periferiji in tudi sodelujejo pri analgeziji. Receptorji κ pa sodelujejo pri analgeziji na nivoju hrbtenjače. Obstaja še podtip σ(sigma), ki pa posreduje disforične učinke, ki jih povzročajo nekateri opioidi. Vendar ga ne štejemo med prave opioidne receptorje, ker z njimi reagirajo tudi številna druga psihotropna zdravila.

2.2 AGONISTI IN ANTAGONISTI
Opioidi se med seboj ne razlikujejo samo po svoji specifičnosti za določen receptor, temveč tudi po svojem delovanju na različne receptorje. Tako eni delujejo kot agonisti na enem receptorju, ter kot antagonisti ali delni agonisti na drugem receptorju.

1. Polni agonisti
V to skupino spada večina morfinu podobnih zdravil (morfin, kodein, petidin, etorfin, fentanil, sufentanil). Imajo veliko afiniteto do receptorjev μ, spreminjajoče afinitete za receptorje κ in δ, na receptorje σ pa ne delujejo. Kodein, metadon in dekstropropoksifen spadajo med šibke agoniste, ker je njihova maksimalna učinkovitost manjša od morfinove, zato ne povzročajo odvisnosti.

2. Delni agonisti in agonisti - antagonisti
Predstavnika te skupine sta nalorfin in pentazocin, ki delujeta kot agonista ali antagonista na različne receptorje. Večina zdravil te skupine povzroča disforijo, verjetno zaradi vezave na receptorje σ.

3. Antagonisti
Prevelike doze opioidnih zdravil povzročijo akutno zastrupitev in zmanjšano respiratorno sposobnost. V tem primeru uporabimo opioidne antagoniste. Pomembna je tudi njihova uporaba pri novorojenčkih, s katero zmanjšamo učinek opioidov uporabljenih med porodom.
V to skupino sodita nalokson, ki deluje 1-2 uri in naltrekson, ki deluje mnogo dlje in se ga uporablja tudi med detoksifikacijo, da ne pride do ponovne odvisnosti.

2.3 MEHANIZMI DELOVANJA OPIOIDNIH ANALGETIKOV
Opioidi delujejo preko receptorjev, ki so sklopljeni s proteini G. Ti receptorji posredujejo tri vrste učinkov:
• Preko proteina G inhibirajo pot adenilat ciklaze
• Odpirajo kalijeve kanalčke
• Inhibirajo odpiranje napetostnih kalcijevih kanalčkov
Rezultat te dejavnosti je zmanjšana živčna vzdražnost (ker zvečana prevodnost za kalij povzroči hiperpolarizacijo membrane živčne celice) in zavrto izločanje nevrotransmiterjev (ker je zmanjšana prevodnost za kalcij, ki deluje kot signal za sproščanje nevrotransmiterjev).

2.4 FARMAKOKINETIKA OPIOIDNIH ANALGETIKOV
Kot tudi ostale organske baze, se opioidi dobro absorbirajo iz prebavil. V primeru peroralnega vnosa pride do presistemskega metabolizma učinkovine in učinek je manjši kot bi bil v primeru injekcije intramuskularno ali intravenozno. Razpolovni čas v plazmi je 3 do 6 ur. V večji meri poteka inaktivacija v jetrih, kjer se opioidi ponavadi konjugirajo z glukoronidom na 3. in 6. -OH skupini. Glukoronidi se izločajo predvsem s sečem (v primeru odpovedi ledvic moramo predvideti, da se bo zdravilo dlje časa zadrževalo v telesu, zato moramo zmanjšati odmerek). So tudi v žolču, kjer se hidrolizirajo, izločijo v črevo ter ponovno reabsorbirajo (enterohepatična cirkulacija).

2.5 VPLIVI NA CENTRALNI ŽIVČNI SISTEM
2.5.1.ANALGEZIJA
Opioidi se predvsem uporabljajo kot analgetiki. Manj so učinkoviti pri nevropatskih bolečinah (fantomska bolečina, trigeminalna nevralgija), njihova uporabna vrednost je v primerih nociceptivnih bolečin (poškodba tkiva, vnetje, tumorji).
Opioidi preprečujejo zaznavanje bolečine (lahko jo le omilijo ali pa popolnoma odpravijo) in hkrati spremenijo odziv osebka nanjo (bolnik ne občuti več strahu, panike, trpljenja in se lažje spopade s samo »surovo« bolečino).
2.5.2.EVFORIJA
Znano je, da morfin povzroča močan občutek zadovoljstva in ugodja. Vendar pa se evforija ne pojavi vedno. Odvisna je od:
• Narave bolečine: če je bolečina kronična, bolnik po zaužitju zdravila običajno ne občuti evforije; prav tako je ne občuti zdrav človek, ki nima bolečin
• Vrste opioida: morfin je običajno povezan z evforičnimi občutki, kodein takšnih občutkov ne povzroča, nalorfin povzroča nasprotne občutke t.i. disforijo
2.5.3.ZAVIRANJE DIHANJA
Zaviranje dihanja je najhujši stranski učinek, še posebej, ker se pojavi že pri terapevtskih dozah. Opioidi zmanjšajo občutljivost dihalnega centra na pCO2, hkrati pa pride do zaviranja pontinih in medularnih centrov za regulacijo ritma. Zmanjša se frekvenca dihanja, dihalni volumen, dihanje lahko postane iregularno in periodično. Motnje dihanja so skoraj vedno vzrok smrti pri akutni zastrupitvi z opioidi. Vendar pa opioidi ne vplivajo na ostale vitalne centre, kot je na primer medularni center za kardiovaskularni sistem (pri anestetikih se pojavi tudi ta vpliv).
2.5.4.DEPRESIJA REFLEKSNEGA KAŠLJA
Opioidi vplivajo direktno na center za kašelj, zato se v subanalgetičnih dozah uporabljajo za blažitev kašlja.
2.5.5.SLABOST IN BRUHANJE
Opioidi delujejo na areo postremo medule, kjer je kemoreceptorska sprožilna cona. Draženje le te sprva povzroči slabost, nato pa bruhanje. Receptorji tu niso opioidni ampak dopaminski, zato se temu nezaželenemu učinku lahko izognemo s pomočjo antagonistov dopaminskih receptorjev (klorpromazin).
2.5.6.SKRČENJE ZENICE (MIOZA)
Opiati delujejo v okulomotornem jedru in povzročijo zožitev zenic. To je pomemben diagnostični znak pri zastrupitvi z opiati. Večina drugih vzrokov kome in depresije dihanja povzroča namreč dilatacijo zenic.

2.6 UČINKI OPIOIDOV NA PREBAVILA
Morfin in njemu podobna zdravila delujejo na prebavila preko CŽS, pa tudi z neposrednim delovanjem na submukozni pletež v steni prebavne cevi.
V želodcu zmanjšajo izločanje HCl in podaljšajo čas praznjenja (možen pojav gastro-ezofagealnega refluksa). Zaradi zakasnjenega prehoda želodčne vsebine v dvanajstnik, se zmanjša absorbcija drugih zdravil, ki jih je pacient zaužil.
V tankem črevesu opioidi zmanjšajo izločanje žolča, pankreatičnega soka in mukoznih izločkov sluznice, zaradi česar je oslabljena prebava hrane. Zaradi povečanega tonusa, krčev in motenj peristaltike v tankem in debelem črevesu, že majhne doze opioidov povzročajo hudo zaprtje.
Žolčnik in žolčevodi
Opioidi povzročajo skrčenje Oddijevega sfinktra. Posledica je močno povečan pritisk v glavnem izvodilu (in žolčniku), kar lahko povzroči epigastrične bolečine ali hude biliarne kolike (predvsem pri bolnikih z že prej prisotnimi žolčnimi kamni), ki jih pogosto spremlja dvig plazemske amilaze in lipaze.

2.7 DRUGI UČINKI OPIOIDOV
Zaradi povečanega sproščanja histamina, se v koži (predvsem na obrazu, vratu in zgornjem delu prsnega koša) pojavi razširjenje krvnih žil in posledična rdečica ter potenje. Lahko se pojavita srbečica in urtikarija na mestu injiciranja zdravila.
Opioidi povečajo tonus uretrinega sfinktra in zavirajo praznjenje sečnega mehurja.
Ker prehajajo skozi placento, uporaba med porodom lahko povzroči zaviranje dihanja pri novorojenčku, kar zdravimo z naloksonom.
Delovanje na imunski sistem je zapleteno in še ni dokončno pojasnjeno. Pogosteje imajo imunosupresiven učinek, lahko pa imunski sistem spodbujajo. Boljše razumevanje delovanja opioidov na imunski sistem bi pripomoglo k odločitvam o zdravljenju bolnikov z rakom ali imunsko šibkih bolnikov z visokim tveganjem za okužbe.

2.8 NEZAŽELJENI UČINKI OPIOIDOV:
srbečica, urtikarija; zaprtje, slabost in bruhanje; evforija ali nemir in tesnoba; zavrtje dihanja; toleranca, odvisnost, lahko tudi zasvojenost. Akutno predoziranje morfina povzroči komo z zavrtim dihanjem in zoženimi zenicami; zdravi se z naloksonom intravenozno.

2.9 UPORABA ANALGETIKOV
Izbira analgetičnega zdravila in načina doziranja je odvisna od narave in trajanja bolečine, od splošnega stanja in starosti bolnika, upoštevati pa moramo tudi dovzetnost posameznika za opioide in morebitno toleranco.
Za ublažitev bolečine izberemo najmanjšo možno dozo čim šibkejšega opioida, da so stranski učinki čim manjši.
Šibko vnetno bolečino (npr. artritis) zdravimo peroralno z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, dopolnjenimi s šibkimi opioidi. Hudo akutno bolečino (npr. poškodba, opeklina, pooperativna bolečina) zdravimo z močnimi opioidi intravenozno. Hude kronične bolečine (npr. rakave bolezni, hudi artritisi) zdravimo z močnimi opioidi peroralno, subkutano, epiduralno ali intratekalno in v določenih časovnih intervalih, da se izognemo hudim poslabšanjem in bolniku prihranimo nepotrebno trpljenje.
Kronične nevropatske bolečine se pogosto ne odzivajo na opioide in jih zato zdravimo s tricikličnimi antidepresivi.

2.10 PRIMERI OPIOIDNIH UČINKOVIN
MORFIN (Kapanol, Substitol, Meslon, Mst continus, Sevredol tablete, Opijeva tinktura, Morphini hyidrochloridum ampule)
Morfin se nahaja v maku in je močno blažilo, ter poleg heroina ena tistih substanc, ki povzroča hudo zasvojenost. Predstavlja standard, glede na katerega primerjamo nove analgetike. Pridobivamo ga iz surovega opija - to je strjen sok, iztisnjen iz nedozorelih mešičkov maka (Papaver somniferum), ki vsebuje do 25 različnih alkaloidov, od katerih pa so klinično uporabni samo morfin, kodein in papaverin.
Glavna pot metabolizma je konjugacija z glukuronsko kislino, pri čemer nastaneta dva glavna metabolita: morfin-6-glukuronid in morfin-3-glukuronid. Čeprav sta oba precej polarna, lahko prečkata krvno možgansko pregrado in izzoveta močne klinične učinke.
Morfin se v glavnem absorbira iz prebavil. Izloča se z glomerulno filtracijo, predvsem v obliki morfin-3-glukuronida.
KODEIN (Kodeinijev fosfat)
Kodein spada v družino opiatov in je naravna sestavina opija. Večina kodeina v farmacevtskih izdelkih je proizvedenega sintetično iz morfina. V glavnem se uporablja kot blažilec bolečin, pa tudi za blaženje kašlja in diareje. Povzroča odvisnost in ob redni uporabi se razvije toleranca. Čeprav so odtegnitveni simptomi blagi, vsekakor niso zabavni.
Majhen delež (okrog 10) kodeina se z O-demetilacijo pretvori v morfin, ki je odgovoren za njegove analgetične učinke. Na konverzijo kodeina v morfin vpliva enzim CYP2D6, iz družine citokromov P450. Po absorbciji se kodein metabolizira v jetrih in njegovi metaboliti se izločajo v glavnem v urinu.
TRAMADOL (Tadol kapsule, Tadol peroralne kapljice, Tadol raztopina, Tadol retard, Tadol svečke, Tramal, Tramal raztopina, Tramal peroralne kapljice, Tramundin retard)
Tramadol je sintetični kodeinski analog in je šibek agonist opioidnega receptorja μ. Del njegovih analgetskih učinkov nastane zaradi tega, ker preprečuje ponovno privzemanje spinalnih nevrotransmiterjev (noradrenalina, serotonina) v sinaptičnih režah. Pri uravnavanju šibke do zmerne bolečine je tramadol tako učinkovit kot morfin, manj učinkovit pa je za zdravljenje hudih ali kroničnih bolečin. Njegova afiniteta za opioidne receptorje je samo 1/6000 morfinove.
HEROIN (Diamorfin)
Heroin (diacetilmorfin) se pridobiva z enostavnim kemičnim postopkom iz morfina. Je štiri do osemkrat močnejši kot morfin, verjetno zato, ker veliko hitreje prečka krvno možgansko pregrado. V telesu se hitro hidrolizira v 6-monoacetil morfin (6-MAM), ki se nato hidrolizira v morfin. Na začetku je bil uporabljan kot blažilec bolečin, vendar so njegovi stranski učinki kmalu prevladali nad njegovo uporabnostjo. Povzroča izredno močno tako fizično kot tudi psihično odvisnost. V glavnem se izloča z urinom, največ v obliki prostega in konjugiranega morfina.

OSTALI AGONISTI RECEPTORJEV μ
LEVORFANOL (v RS ni registriran)
Farmakološki učinki levorfanola so zelo podobni morfinovim, le da povzroča manj slabosti in bruhanja, a dolgotrajnejšo analgezijo. Metabolizira se počasneje, njegova razpolovna doba je 12-16 ur, zato lahko vodi ponavljajoče uživanje v kratkih intervalih k njegovemu kopičenju v plazmi.
MEPERIDIN (v ZDA) (= Petidin, v Evropi ; Dolantin injekcije)
Meperidin v glavnem deluje na CŽS in živčna vlakna v črevesu. Zaradi toksičnosti presnovkov ni priporočljiv za zdravljenje kronične bolečine in naj se ga ne bi uporabljalo dalj kot 48 ur ali v odmerkih večjih kot 600mg/24 ur.
V glavnem se metabolizira v jetrih. Približno 60 ga je v plazmi vezanega na proteine. Meperidin se hidrolizira v meperidinsko kislino in se z N-demetilacijo pretvori v normeperidin. Samo majhna količina se ga izloči nespremenjenega.
FENTANIL (Durogesic, Fentanyl torrex)
Fentanil je sintetični opioid, soroden fenilpiperidinu. Kot analgetik je stokrat močnejši od morfina. Veliko ga uporabljajo pri anesteziji zaradi relativne kardiovaskularne stabilnosti, hitrega nastopa analgezije in hitrega konca njegovih učinkov.

ALFENTANIL IN REMIFENTANIL (v RS nista registrirana)
Te snovi so razvili v želji, da bi ustvarili analgetik z bolj hitrim začetkom delovanja in predvidljivim koncem opioidnih učinkov. Alfentanil in remifentanil povzročita analgezijo hitreje (v 1– 1,5 min) kot fentanil. Alfentanil se metabolizira v jetrih, remifentanil pa se metabolizira s plazemskimi esterazami.
METADON (Metadon)
Metadon je dolgo delujoč agonist receptorjev μ s podobnimi farmakološkimi značilnostmi kot morfin. Je močan sintetični opiat, največkrat uporabljen za zdravljene odvisnosti od heroina in drugih opiatov.
Metadon se trdno veže na proteine v različnih tkivih, tudi možganih, zato se pri ponavljajoči uporabi nakopiči v tkivih. Ko uporabo prekinemo, se vzdržujejo nizke koncentracije metadona v plazmi s počasnim sproščanjem iz zunajceličnih vezavnih mest. Dobro se absorbira iz prebavil; maksimalno koncentracijo v plazmi doseže po približno 4 urah. 90 ga je vezanega na plazemske proteine. Obsežno se biotransformira v jetrih. Glavni metaboliti se izločijo v urinu in žolču skupaj z majhno količino nespremenjenega zdravila.
PROPOKSIFEN (v RS ni registriran)
Strukturno je podoben metadonu, njegova razpolovna doba je 6 do 12 ur. Njegova D-izomera povzroča analgezijo. Pomirja tudi kašelj. Glavna pot matebolizma je N-demetilacija v norpropoksifen, katerega razpolovna doba je 30 ur in se pri ponavljanju odmerkov lahko nakopiči ter povzroča toksičnost.

OPIOIDNI AGONISTI/ANTAGONISTI IN DELNI AGONISTI
PENTAZOCIN (Fortral tablete)
Je derivat benzomorfana in je učinkovit analgetik. Razpolovna doba v plazmi je 4-5 ur. Pri pogosti in dolgotrajni uporabi lahko pride do tolerance in fizične odvisnosti. Dobro se absorbira iz gastrointestinalnega trakta ter subkutanih in intramuskularnih področij. Njegovo delovanje je omejeno z metabolizmom v jetrih in z izločanjem preko ledvic.
NALBUFIN (Nubain)
Njegovi učinki so podobni učinkom pentazocina, le da je močnejši antagonist opioidnih receptorjev in manj pogosto povzroča disforične stranske učinke kot pentazocin. Dolgotrajna uporaba lahko povzroči fizično odvisnost.
BUPRENORFIN (Subutex)
Je polsintetičen, močno lipofilen opioid. Je derivat tebaina in je 25 do 50-krat močnejši od morfina. Če ga prenehamo jemati, lahko po dveh dnevih do dveh tednih pride do odtegnitvenega sindroma, ki je podoben kot pri morfinu, a ne tako močan in traja od enega do dveh tednov.

3. ANTIDEPRESIVI

So v prvi vrsti namenjeni lajšanju depresivnih sindromov. K njim prištevamo zaviralce privzema monoaminov, α2 adrenergične antagoniste in zaviralce monoaminoksidaze (MAO-zaviralci). Načeloma jim je skupno, da izboljšujejo razpoloženje. Uporabljamo jih tudi kot dodatna zdravila pri nekaterih kroničnih bolečinah (tumorska bolečina, diabetična polinevropatija, nevralgija trigeminusa). Imajo štiri glavne komponente delovanja:
1) izboljšanje razpoloženja,
2) psihomotorično uravnoteženje (lahko sedacija ali aktivacija),
3) anksiolitično,
4) antisuicidalno delovanje.

Zaviralci privzema monoaminov:
Neselektivni zaviralci privzema monoaminov (triciklični antidepresivi) so najdlje poznani. Izvirajo iz tricikličnih fenotiazinskih in tioksantenskih nevroleptikov. Znan derivat je amitriptilin (Amyzol). Selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI) so fluoksetin (Fluval, Portal, Prozac, Salipax), paroksetin (Parogen, Paroxat, Seroxat) in citalopram (Cipramil, Citalopram Torrex, Citalox). Selektivni zaviralec privzema noradrenalina je reboksetin (Edronax). Selektivni zaviralec privzema serotonina in noradrenalina je venlafaksin (Efectin).
Mehanizem delovanja: v prvi vrsti zavirajo privzem monoaminov (serotonin, noradrenalin) z blokiranjem ustreznih prenašalcev, pri čemer je ojačan noradrenergični in/ali serotoninergični sinaptični prenos, kar neposredno vpliva na blokado nociceptivnega prenosa, v smislu ojačanega delovanja supraspinalnih endogenih mehanizmov analgezije preko descendentne modulacije nocicepcije.

α2 adrenergični antagonisti
α2 adrenergična antagonista sta mianserin (Tolvon) in mirtazapin (Mirzaten, Remeron).
Mehanizem delovanja: preko blokade presinaptičnih α2 avtoreceptorjev na noradrenergičnih in presinaptičnih α2 heteroreceptorjih na serotoninergičnih nevronih lahko povečajo sproščanje noradrenalina in serotonina, kar sproži nekatere prilagoditvene procese.

MAO zaviralci
Tranilcipromin (v RS ni reg.) nepovratno zavira oba podtipa mitohondrijske MAO (A in B), medtem ko moklobemid (Aurorix, Moclobemid Torrex) povratno in selektivno zavira MAO-A (razgrajuje serotonin in noradrenalin).
Mehanizem delovanja: zmanjšana razgradnja noradrenalina in serotonina v mešičkih aksonskih končičev povečuje njuno sproščanje v sinaptično špranjo.
Samo izboljšanje razpoloženja se pojavi lahko šele po dveh ali več tednih.

4. ANTIPIRETIČNI ANALGETIKI, PROTIVNETNA SREDSTVA IN ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE PUTIKE

4.1 NESTEROIDNA PROTIVNETNA ZDRAVILA (NPVZ oz. NSAID, NonSteroid Anti-Inflammatory Drags):
Protivnetna, protibolečinska in zdravila proti vročini; sestavljajo skupino raznolikih, kemično nesorodnih zdravil z značilnimi terapevtskimi lastnostmi in stranskimi učinki.
1.Protivnetno delovanje:
- specifični inhibitorji sinteze levkotrienov delujejo protivnetno in se uporabljajo za zdravljenje astme,
- revmatoidni artritis: inhibirajo adhezijo levkocitov, vendar neodvisno od inhibicije sinteze prostaglandinov.
- Za zdravljenje mišično-skeletnih bolezni (revmatoidni artritis, osteoartritis…)
2.Protibolečinsko delovanje:
- so blagi analgetiki, učinkoviti pri senzitizaciji bolečinskih receptorjev na normalno neboleče dražljaje (blage bolečine, npr. zobobol)
- ublažijo simptome, ne odpravijo pa napredovanja poškodbe,
- nimajo negativnih stranskih učinkov opiatov na CŽS
3.Antipretično delovanje:
- zaradi inhibicije interlevkina-1 (s pomočjo COX-2) in ostalih citokinov, ki omogočajo sintezo prostaglandinov, ne pride do spremembe nastavitvene točke (set point) v hipotalamusu.
4.Blokirajo sintezo prostaglandinov (PG):
- PG skrbijo za odprt arterijski vod (ductus arteriosus) pri plodu v maternici, zato lahko uživanje neselektivnih NSAID pri nosečnici povzroči, da se plodu ductus arteriosus prezgodaj zapre,
- Rofecoxib (COX-2 selektivni inhibitor) se uporablja pri dismenoreji; PG namreč povzročajo krčenje maternice.
- Najpomembnejši stranski učinki NSAID so prikazani v tabeli 1.


Tabela 1: Stranski učinki NSAID

Stranski učinki Neselektivni COX inhibitorji Selektivni COX inhibitorji
Želodčni čir (ulkus) in netoleranca Ö /
Zaviranje funkcije trombocitov Ö /
Zaviranje začetka (indukcije) poroda Ö Ö
Spremembe renalne funkcije Ö Ö
Preobčutljivostne reakcije Ö Neznano
Uporaba:
-zdravljenje artritisov je empirično z večanjem doze in s fizioterapijo,
-pri netoleranci uporabimo glukortikoide in imunosupresive

4.2 VRSTE NSAID:
A)SALICILATI
Acetilsalicilna kislina (Aspirin, Andol, APC) spada v skupino nesteroidnih analgetikov in antirevmatikov z analgetičnim, antipiretičnim in protivnetnim učinkom. Zavira delovanje ciklooksigenaze (COX-1 in COX-2), s tem pa tudi sintezo prostaglandinov in tromboksana A2. Ublaži vnetje in bolečine, znižuje zvišano telesno temperaturo in zavira agregacijo trombocitov.
Farmakokinetika, metabolizem in izločanje:
Najbolj pogosta je peroralna uporaba. Absorbira se že v želodcu, večinoma pa v zgornjem delu tankega črevesa. V kri pride v manj kot 30 minutah. Vrh koncentracije doseže v eni uri, potem počasi pada. Po absorbciji se aspirin veže na plazemske proteine in se razporedi po vseh tkivih in telesnih tekočinah. Prestopa tudi čez horioidni pletež in placento.
Razpolovna doba salicilatov v mejnih dozah je 2-3 ure, v večjih dozah pa tudi od 15 do 30 ur (aspirin 15 minut, potem pa se pretvori v salicilno kislino in deluje naprej kot salicilna kislina; izloča se po saturacijski kinetiki-kinetika ničtega reda). 75 se ga metabolizira v jetrih (konjugacija, oksidacija), 25 pa se ga izloča kot nespremenjena salicilna kislina.
Indikacije:
Aspirin uporabljamo za zdravljenje blagih do zmernih bolečin kot so glavobol, zobobol, bolečine pri menstruaciji, bolečine v hrbtu. Uporabljamo ga tudi za zniževanje zvišane telesne temperature. Kot profilakso ga uporabljamo pri hiperagregabilnosti trombocitov za preprečevanje tromboz, saj podaljšuje čas strjevanja krvi.
Stranski učinki:
Pojavijo se lahko prebavne težave: slabost, driska in bruhanje. Salicilati lahko povzročijo neopazne, prikrite krvavitve iz prebavil (želodec), slabokrvnost. Lahko se pojavi tudi razjeda prebavil, preobčutljivostne kožne reakcije ali težko dihanje z bronhospazmom.
Pri (kroničnem) predoziranju se pojavijo predvsem motnje srednjega živčevja (salicilizem), omotica, šumenje v ušesih (tinitus), bolečine v žlički. Otroci velikokrat dobijo prevelike doze. Pri virusni okužbi otrok (virus influence in herpesa), ki so dobivali salicilate lahko pride do Reyevega sindroma, redke hude bolezni (zaradi steatoze jeter sledi encefalopatija).
Zveča nevarnost krvavitve iz prebavil pri hkratnem jemanju antikoagulacijskih zdravil (varfarin), kortikosteroidov ali drugih nesteroidnih antirevmatikov.

B) DERIVATI PARAAMINOFENOLA: ACETAMINOFEN
Aplicirajo se oralno, v prebavilih se absorbirajo dobro. Razpolovna doba v plazmi je 2-4 ure. Deaktivirajo se v jetrih, izločajo pa predvsem preko ledvic.
Paracetamol (Lekadol, Daleron, Citropan, Panadol, Plivamed, Coldrex)
Deluje analgetično in antipiretično, njegovo protivnetno delovanje pa je zelo šibko. Je šibek inhibitor COX-1 in COX-2. Pri akutni uporabi lahko v toksičnih odmerkih (dvakratna terapevtska doza ali več) deluje hepatotoksično (paracetamol je pogosto uporabljeno sredstvo pri samomorih). Pri dolgotrajnem jemanju in nizkih dozah zdravila je od stranskih učinkov v ospredju možnost ledvične okvare. Paracetamol nima stranskih učinkov v prebavilih in ga ne povezujejo z Reyevim sindromom.
Interakcije: -z alkoholom poveča verjetnost in obseg jetrnih okvar
-z zidovudinom povzroči okvaro levkocitov



C) INDOMETACIN, SULINDAK IN ETODOLAK
Vsi se aplicirajo peroralno. V prebavilih se vsi absorbirajo hitro; na tešče bolje, a na tak način običajno dražijo sluznico. Dobro se vežejo s plazemskimi proteini. Razpolovna doba v plazmi za večino je 1-5 ur, razen za sulindak (18 ur) in etodolak (7 ur).
Indometacin (Indometacin kapsule, Indometacin svečke) je najučinkovitejše protivnetno zdravilo, vendar je zaradi številnih stranskih učinkov terapevtsko manj uporaben. Je neselektiven inhibitor ciklooksigenaz. Večina se metabolizira v jetrih, do 20 se ga izloči s tubulno sekrecijo. Kot antipiretik ga uporabimo zgolj, ko vročina ne pade po zdravljenju z ostalimi nesteroidnimi analgetiki. Uporaben je pri zdravljenju različnih artritisov, tudi akutne putike. Lajša bolečino ter zmanjšuje otekanje in jutranjo okorelost sklepov. Stranski učinki se pojavijo pri 35-50 bolnikov. Najpogosteje gre za frontalni glavobol, vrtoglavico ter zmedenost. Lahko se pojavijo anoreksija, slabost, trebušne bolečine, ulkusne razjede zgornjih prebavil. Redko so opazili pojav depresije in halucinacij. Ne dajemo ga nosečim ali doječim ženskam, bolnikom z duševnimi motnjami, Parkinsonovo boleznijo ali epilepsijo.
Sulindak (v RS ni registriran) deluje podobno kot indometacin, le da je njegova učinkovitost slabša. Jemljemo ga v neaktivni obliki, ki v telesu reverzibilno prehaja v aktivni sulfidni metabolit. Na tak način se delno izognemo poškodbam želodčne in črevesne sluznice. Metabolizem v aktivno obliko traja 8h. Stranskih učinkov je v primerjavi z indometacinom znatno manj. Pri 20 se pojavijo blage abdominalne bolečine ali slabost.
Etodolak (Elderin) je selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2. Sinteza prostaglandinov v želodčni sluznici torej ni prizadeta, zato so želodčne poškodbe, v primerjavi z večino ostalimi nesteroidnimi analgetiki, manjše. Pogosto ga uporabimo za postoperativno lajšanje bolečine, tudi ob starostnih artritisih. En odmerek navadno učinkuje 6-8 ur. Pojav stranskih učinkov je redek. Po enem letu rednega jemanja lahko pride do kožnih izpuščajev in težav s CŽS.

D) FENAMATI
So derivati N-fenilantranilične kisline. Zajemajo mefanamično, meklofenamično in flufenamično kislino. Mefenamična kislina je bila kot analgetik uporabljana za zmanjševanje bolečine pri revmatskih stanjih, poškodbah mehkih tkiv in drugih skeletnomišičnih bolečinah ter dismenoreji. Uporaba se odsvetuje otrokom in nosečnicam.
Fenamati delujejo protivnetno, antipiretično in analgestično, tako da inhibirajo ciklooksigenazo in delujejo kot antagonisti prostaglandinom.
Vrh koncentracije v plazmi, po oralni dozi, doseže meklofenamat po 30 min do 2 urah, mefanamat pa po 2 do 4 urah. Oba imata razpolovno dobo v plazmi 2 do 4 ure.Pri ljudeh se 50 mefanamata izloči v urinu in 20 v fecesu.
Stranski učinki so gastrointestinalne težave in hemolitična anemija.
Predstavniki so tolmetin, ketorolak, diklofenak. Vsi se dajejo oralno, ketorolak pa tudi parenteralno ( v žilo ali mišico). V prebavilih se absorbirajo hitro - bolje, toda tako običajno dražijo sluznico. Vežejo se s plazemskimi proteini. Razpolovna doba v plazmi za večino je 1-5 ur).
Tolmentin (v RS ni registriran) je predvsem protivnetno zdravilo. V priporočenih odmerkih je njegova učinkovitost enaka zmernim odmerkom aspirina. Uporabljamo ga za zdravljenje artritisa. Zaradi blažjih stranskih učinkov ga ljudje prenašajo boljše kot aspirin. Se hitro in popolnoma absorbiran po oralnem odmerku. Vrh koncentracije doseže v 20 do 60 min, razpolovna doba je 5 ur, akumulira se v sinovijski tekočini.
Ketorolak (v RS ni registriran) deluje predvsem kot analgetik. Za razliko od opiatov se pri bolnikih ne pojavijo toleranca, odtegnitveni sindrom ali respiratorna stiska. Uporaben je za lajšanje postoperativnih bolečin, pri čemer terapija ne sme trajati več kot 5 dni. Ne smemo ga uporabiti za zdravljenje lažjih ali kroničnih bolečin. Po oralnem ali parenteralnem vnosu doseže vrh v plazmi po 30 do 50 min. Skoraj popolnoma se veže na plazemske proteine, razpolovni čas je 4 do 6 ur.
Diklofenak (Naklofen, Olfen, Voltaren) poleg inhibiranja ciklooksigenaze zmanjšuje znotrajcelično koncentracijo arahidonske kisline. Se popolnoma absorbira v prebavilih ter doseže vrh v plazmi po 2 do 3 urah, ima razpolovno dobo 1 do 2 uri. Akumulira se v sinovijski tekočini, kar močno podaljša čas učinkovanja. Uporabljamo ga za dolgotrajno zdravljenje artritisa, kratkotrajno lajšanje bolečin pri poškodbah lokomotornega aparata, akutnih bolečinah v rami ter postoperativnih bolečinah. Stranski učinki se pojavijo pri 15-20. Najpogosteje gre za motnje prebavil in okvare jeter (povišana plazemska koncentracija aminotransferaze).

E) DERIVATI PROPIONSKE KISLINE
Farmakodinamsko so si predstavniki te skupine zelo podobni. Vsi inhibirajo encim ciklooksigenazo (naproksen 20X močneje kot aspirin). Imajo pa veliko prednost pred aspirinom, predvsem zaradi boljše tolerance. Uporabljajo se za simptomatično zdravljenje več vrst artritisov, ankiloznega spondilitisa in v analgetične namene pri akutnem tendinitisu, burzitisu, primarni dismenoreji.
Vsi imajo protivnetni, analgetični in antipiretični učinek. Obenem vplivajo na funkcijo trombocitov in posledično podaljšajo čas strjevanja krvi. Predstavniki so ibuprofen, naproksen, ketoprofen. Po peroralnem zaužitju se hitro absorbirajo, maksimalno plazemsko koncntracijo dosežejo po 1-4 urah. Razpolovni čas v plazmi je 2 uri, razen za naproksen (14 ur). Vežejo se na plazemske beljakovine. Izločajo se z urinom metabolizirani in konjugirani z glukoronatom in drugimi snovmi.
Ibuprofen (Bonifen, Ibuprofen, Solpaflex) se uporablja predvsem za zdravljenje revmatoidnega artritisa in osteoartritisa ter primarno dismenorejo. Prehaja v sinovijsko tekočino in se tam dolgo zadrži. Pri 10-15 ljudi je prisotna intoleranca na ibuprofen in bolnik mora terapijo prekiniti. Najpogostejši stranski učinki so prebavne motnje (zgaga, slabost, epigastrična bolečina, občutek polnosti prebavnega trakta). Lahko se pojavijo tudi kožni izpuščaji, glavobol, trombocitopenija, vrtoglavica, edem, težave z vidom. Za nosečnice in doječe matere je kontraindiciran.
Naproksen (Nalgesin, Naprosyn) se absorbira tudi rektalno, vendar počasneje. Stranski učinki so redko težave prebavil in CŽS ( utrujenost, depresija, poškodba ušes, glavobol, vrtoglavica, potenje).Pojavijo se lahko tudi razni dermatološki problemi.
Ketoprofen (Ketonal, Knavon) je cikooksigenazni inhibitor, poleg tega pa še stabilizira lizosomske membrane in je verjetno antagonist bradikininu. Po oralnem zaužitju se hitro absorbira (vrh v plazmi po 1-2h; razpolovni čas 2h). Pri 30 ljudi se pojavi dispepsija in druge prebavne motnje, ki se omilijo, če zdravilo jemljejo s hrano. Pojavijo se lahko tudi motnje renalne funkcije.

F) ENOLNE KISLINE
Piroksikam (Erazon) ima protivnetni, analgetični in antipiretični učinek. Zavira ciklooksigenazo in s tem sintezo prostaglandinov. Inhibira aktivacijo nevtrofilcev. Pri dolgotrajnem zdravljenju revmatoidnega artritisa in osteoartroze je ekvivalenten aspirinu, indometacinu in naproksenu. Bolniki ga lažje prenašajo kot aspirin in indometacin. Po oralni dozi se hitro absorbira (vrh 1-2 h). Njegova glavna prednost je dolga razpolovna doba(do 50 h). Stranski učinki najpogosteje prizadenejo prebavila.
Meloksikam (Meloxan, Movalis) zavira COX-2 10 krat močneje kot COX-1, zato povzroča manj stranskih učinkov. Uporablja se za simptomatsko zdravljenje osteoartroze in revmatoidnega artritisa.

G) ZLATO (Auropan)
Uporablja se pri revmatoidnem artritisu, pri bolnikih, kjer ni zadovoljivih učinkov z NSAID. Uporabne so spojine, kjer se zlato veže na žveplo. Imajo majhne protivnetne lastnosti (verjetno zavirajo dozorevanje mononuklearnih fagocitov in T celic).

H) DRUGA ZDRAVILA ZA REVMATOIDNI ARTRITIS
Mednje sodijo imunosupresivne učinkovine (ciklosporin, azatioprin, leflunomid, antagonisti folata, metotrexat), glukokortikoidi, penicilamin, hidroksiklorokvin. Z izjemo glukokortikoidov in nekaterih drugih, ta zdravila nimajo antipiretičnih in analgetičnih lastnosti. Njihov učinek se pokaže šele po nekaj tednih oz. mesecih zdravljenja.
Glukokortikoidi pogosto izboljšajo bolnikovo stanje, vendar pa ta zdravila ne zaustavijo napredovanja revmatoidnega artritisa. So toksični in se predpisujejo predvsem kot dodatna terapija.
Imunosupresivi ozdravijo vnetje sklepov, vendar so toksični. Uporabljata se le azatioprin in metotreksat, ki se predvsem uporablja pri zdravljenju druge stopnje revmatoidnega artritisa.
Hidroksiklorokvin in penicilamin sta bolj uporabna pri zgodnji, milejši obliki bolezni. Mehanizmi delovanja so nepoznani. Penicilamin je toksičen, med drugim povzroča poškodbe kože, krvne spremembe in številne avtoimunske sindrome. Pri dolgotrajni terapiji s hidroksiklorokvinom pa lahko pride do nepovratne okvare mrežnice, roženičnih depozitov in toksičnosti za oko. Zaradi tega je potrebno redno pregledovanje oči.


4.3 ZDRAVLJENJE PUTIKE (PROTINA)
Napad putike je vnetna reakcija zaradi odlaganja kristalov Na-urata (končni produkt metabolizma purinov) v sklepih. V sklopu vnetnega odgovora pride do lokalne infiltracije z granulociti, ki fagocitirajo uratne kristale. Zaradi visoke produkcije laktata v sinovijski ovojnici in v levkocitih na mestu vnetja; pride do padca pH. Kislo okolje pa nadalje pospešuje odlaganje sečne kisline. Do odlaganja kristalov urata pride pri bolnikih s hiperurikemijo, ki je posledica prekomerne produkcije ali zmanjšane sekrecije sečne kisline.
Kolhicin (v RS ni registriran) deluje protivnetno pri artritisu, ki nastane zaradi putike. Hitro povzroči olajšanje pri akutnem napadu in nadalje preprečuje takšne napade. V granulocitih povzroči razgradnjo mikrotubulov, ter tako onemogoči njihovo migracijo, metabolično in fagocitno aktivnost. Pomemben je predvsem vpliv na nevtrofilce. Ti pretvarjajo Na-urate v glikoproteine, ki naj bi povzročali akutni artritis putike.
Alopurinol (v RS ni registriran) je uporaben za zdravljenje primarne hiperurikemije pri putiki ali sekundarne hipreurikemije pri hematoloških nepravilnostih ali antineoplastičnih terapijah. Inhibira končne poti biosinteze sečne kisline (ksantin oksidazo) ter posledično zniža koncentracijo sečne kisline v krvi.
Urikozuriki (v RS ni registriran) povečajo izločanje sečne kisline. Vplivajo z inhibicijo specialnih transporterjev, ki omogočajo reabsorbcijo sečne kisline. Pri nekaterih urikozurikih je poznan paradoksni efekt, ko nizka doza zmanjša izločanje uratov,večje doze pa jo povečajo. Podoben bifazni efekt ima tudi salicilna kislina. Probenecid in sulfinpirazon uporabljajo predvsem v ZDA, v Evropi pa benzbromaron.

5. KLINIČNI PRIMERI

1. DIABETIČNA NEVROPATIJA
Anamneza: moški star 49 let, 22 let sladkorni bolnik in je na inzulinu.
5 let ima bolečine v desni rami, pekoče bolečine v križu stoje; boleči so trni vretenc.
4 leta ima težave z nogami (bolečine v nogah, predvsem v mečih, ki se pri obremenitvi še poslabšajo, ob mirovanju pa bolečina preneha v 2 minutah).
Naredili so termotest, pri katerem naj bi bolnik zaznal prag za tople in hladne dražljaje, ter prag za bolečino, ki jo povzroča hlad oziroma toplota na različnih mestih na nogi (stopalo, nart, meča). Bolnik na stopalu bolečine sploh ne občuti.

ZDRAVLJENJE:
Pri večini sladkornih bolnikov se sčasoma pojavijo zapleti: retinopatija - okvara mrežnice, nefropatija - okvara ledvic, rane na nogah, ki lahko vodijo v gangreno, ateroskleroza, visok krvni tlak in druge srčnožilne bolezni ter periferna nevropatija - okvara živčnih vlaken.

Diabetična nevropatija nastane zaradi poškodb na kapilarah, ki prehranjujejo živce, in zmanjšanega prevajanja po živcu. Poškodbe povzroči povečana koncentracija glukoze in njenih derivatov v krvi. Okvarjeni so lahko živci avtonomnega živčevja (temu sledijo: moten vid, okrnjeno znojenje, napadi omedlevice, moteno delovanje prebavil, sečil ...), refleksi in senzorični živci (sledijo: omrtvičenost, mravljinčenje, občutki mraza in bolečine).
Pojavljajo se spontane, zelo močne bolečine, ki močno prizadenejo tudi duševnost in lahko vodijo do depresije.

Bolečino zdravimo z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili. Za lajšanje lažjih do zmernih bolečin uporabimo ibuprofen, pri hujših bolečinah pa naproksen. Prav tako se za lajšanje bolečine lahko uporabi električna stimulacija (TENS), s katero preprečimo nociceptivno prevajanje v zadnjem rogu hrbtenjače.

Napredovanje prizadetosti živčevja skušamo preprečevati s čim bolje uravnavanim nivojem krvnega sladkorja (samokontrola). Za izboljšanje psihičnega stanja in zniževanje depresije pa uporabimo antidepresive (amitriptilin in citalopram, ki ga na našem tržišču najdemo pod imenom Cipramil).


2. Gospa, stara 71 let. Pred približno 1 letom je bila zaradi zatrdline v levi dojki poslana na preiskave. Nekaj mesecev kasneje diagnosticiran karcinom desnega zgornjega pljučnega režnja in limfangiokarcinoza desnih pljuč. Zaradi suma na možnost kostnih metastaz predviden sken skeleta. Bolečine čuti po desni strani prsnega koša v višini Th 5-6. Bolečine so odvisne od gibanja, so somatske in nevropatske. Sken skeleta je pokazal degenerativne spremembe v lumbosakralnem predelu in obeh ramah. Kliničen pregled pokazal plevralni izliv bazalno desno, kar je potrdil rentgen. Punkcija je pokazala karcinomski izliv. Bolnica kašlja.

ZDRAVLJENJE:
Pri tej bolnici začnemo najprej zdraviti z naproksenom (derivat propionske kisline), saj ima daljši razpolovni čas v plazmi in ga zato ni potrebno jemati tako pogosto, hkrati pa ima tudi manj stranskih učinkov od ostalih NPVZ. Lahko pa ji damo tudi Naklofen (diklofenak), ker je močan nesteroidni analgetik.
Če s tem ne dosežemo zadovoljive analgezije in bolnica še vedno občuti bolečine, uvedemo kodein ali dihidrokodein. Oba lahko uvedemo tudi v kombinaciji. Tako olajšamo ali odpravimo bolečino ter kašelj, izboljša pa se tudi počutje. Poleg tega opravimo še punkcijo za lažje dihanje ter akupunkturo, s čimer podaljšamo čas jemanja blagih opiatov ter uporabimo antidepresive. V primeru nezadovoljivih rezultatov pri zdravljenju s prejšnjimi analgetiki začnemo uporabljati morfin. Titracija je postopek, kjer zdravljenje z opioidi začnemo z najmanjšo dozo, s katero dosežemo učinek analgezije, kasneje pa dozo po potrebi povečujemo, hkrati pa pazimo, da ne pride do prevelikih stranskih učinkov. Zdravila se morajo dajati v pravilnih časovnih razmakih per os. Prav zaradi titracije pri bolniku po prenehanju zdravljenja ne pride do odtegnitvenega sindroma.

3. Pacientka, stara 72 let, je bila operirana zaradi stenoze spinalnega kanala. Narejeno je imela osteosintezo, ki zaradi osteoporotične kostnine ni zdržala. Hrbtenica se ji dobesedno seseda, zato je tudi v invalidskem vozičku. Ima tudi nevralgične bolečine vzdolž n. ishiadicusa. Poleg vsega tega ima še tireotoksikozo in okvaro ledvic. Fizikalna terapija, kot so TENS, UZ, laser in akupunktura ni bila učinkovita. Bolnica je zdravnica.

ZDRAVLJENJE:
Ker pacientka verjetno trpi zelo hude bolečine, priporočamo uporabo opioidnih analgetikov (kodein- manjša nevarnost za razvoj odvisnosti, tramadol ali dihidrokodein). V tem primeru uporabe nesteroidnih analgetikov ne priporočamo, saj bi lahko nesteroidni analgetiki še dodatno okvarili že tako okvarjene ledvice. Zato bi, ko bi huda bolečina minila zmanjšali dozo opioidov in raje predpisali antidepresive, ki bi izboljšali splošno duševno stanje bolnice, ter še akupunkturo.
Če bi se pacientka bala terapije z opioidi, zaradi možne odvisnosti (možen stranski učinek), bi ji pojasnili, da ob pravilnem doziranju (titracija) do nje ponavadi ne pride, kar kot zdravnica verjetno že ve.

4. Bolniku, staremu 63 let, je bila ugotovljena stenoza spinalnega kanala, spondiloza lumbalne in cervikalne hrbtenice ter osteoporoza. Trpi za kronično lumbalgijo.

ZDRAVLJENJE:
Kronična lumbalgija zahteva kombinacijo medikamentoznega in fizikalnega zdravljenja.
Terapijo bi pričeli z nesteroidnimi antirevmatiki (zaviralci ciklooksigenaze 2; Celebrex), hkrati pa bi poskusili tudi s fizikalno terapijo, npr. TENS, ultrazvok, laser, akupunktura, balneoterapija, hladni ali topli obkladki, magnetoterapija, fizioterapija za ojačanje ledvene in hrbtne muskulature.
V primeru neučinkovitosti bi nesteroidne analgetike dopolnili s šibkimi opioidnimi analgetiki (npr. dihidrokodein, tramadol; Tadol, Tramal), če pa bolečine kljub temu ne bi popustile, bi poskusili še z močnimi opioidnimi analgetiki.
Pomagali bi lahko tudi antidepresivi (amitriptilin in citalopram; Amyzol, Cipramil). Verjetno bi koristila tudi terapija z lokalnimi anestetiki v smislu lokalne infiltrativne anestezije ali blokade bolečinskega prenosa po živcu.