FARMAKODINAMIKA
Farmakodinamika je veda o biokemijskih in fizioloških učinkih zdravil. Proučuje interakcije zdravil z receptorji in učinek zdravila na celico.
Pri farmakodinamskih interakcijah zdravila spreminjajo medsebojno delovanje brez spreminjanja koncentracij v tkivni tekočini. Delujejo na:
• receptorskem nivoju. Tekmujejo za vezavno mesto na istem receptorju
• fiziološkem nivoju. Po vezavi na receptorje z različnimi celičnimi mehanizmi zmanjšujejo medsebojni učinek.
Posledica interakcij med zdravili je sprememba učinkovanja enega ali več zdravil, ki jih bolnik jemlje sočasno. Interakcija med le-temi lahko povzroči sinergistične ali antagonistične efekte ali pa povzroča aditivno toksičnost, ki je lahko za bolnika usodna.
Sinergistične farmakodinamske interakcije so aditivne in tu lahko govorimo o supra-aditivnosti, ko je učinek kombinacije zdravil večji, kot je vsota učinkov posameznih zdravil.. Antagonistične interakcije pa so inhibitorne-tu pa govorimo o infra- ali sub- aditvniosti, ko je skupni učinek kombinacije zdravil manjši kot vsota učinkov posameznih zdravil, kar nakazuje na to, da eno od zdravil v kombinaciji zmanjšuje učinek drugega (antagonizem).
Farmakodinamske interakcije se ponavadi pojavijo med zdravili s podobnimi farmakološkimi učinki, kot so hipnoza in analgezija. To pomeni, da ta zdravila povzročijo podoben učinek, kljub različnim mehanizmom delovanja. Anestezisti dobro poznajo sinergistične interakcije med zdravili, ker tako z nižjimi dozami različnih zdravil dosežejo večje učinke, kot če bi aplicirali večjo količino enega samega zdravila. To nam zagotavlja učinkovitost z manj stranskimi učinki. Primer so interakcije med opioidi in benzodiazepini, med barbiturati in propofoli.
Najbolj znan primer interakcije med zdravili je verjetno primer 18-letne deklice iz New Yorka, ki je prejela meperidin (zdravilo proti mrzlici) ob sočasnem jemanju fenelzina (inhibitor monoamin oksidaze). Zaradi interakcije obeh učinkovin je umrla nekaj ur po zaužitju meperidina. Vendar ta primer nikakor ni osamljen.

SINERGISTIČNI FARMAKODINAMIČNI UČINKI:
Pri sinergističnem delovanju dveh zdravil, eno poveča učinek drugega.
Primeri:
- pri sočasnem jemanju b -laktamskih antibiotikov, ki zavirajo sintezo celične stene, in aminoglikozidov, ki vplivajo na sintezo proteinov, pride do sinergističnega delovanja in tako povečanega učinka. Kombiniramo lahko tudi b -laktamske antibiotike in kinolone (vplivajo na sintezo nukleinskih kislin v bakterijah).
- klavulonska kislina (inhibitor  -laktamaze) ima le šibko protimikrobno delovanje, če pa sočasno uživamo še amoksicilin, se njen antibiotični učinek močno poveča.

Kadar imata 2 ali več zdravil podoben farmakodinamski učinek, pa lahko pri uživanju le-teh pride do prekomernega odziva in toksličnosti.
Primera:
- Kombinacija zdravil, ki podaljšujejo QT interval, ima lahko za posledico ventrikularno aritmijo.
- Kombinacija zdravil z hiperkalemičnim učinkom pa lahko privede do hiperkaliemije.

ANTAGONISTIČNI FARMAKODINAMIČNI UČINKI:
Če pri sinergističnem delovanju dveh zdravil, drugo poveča učinek prvega, pa pri antagonističnem delovanju eno zdravilo izniči učinek drugega.
Primeri:
- hkratno jemanje sabutamola (agonist  2 adrenerčginih receptorjev za zdravljenje astme) in metoprolola (antagonist  -adrenergičnih receptorjev za zdravljenje hipertenzije) močno zmanjša učinkovitost prvega.
- Varfarin tekmuje z vitaminom K in preprečuje jetrno sintezo koagulacijskih faktorjev. Ob administraciji antibiotikov se produkcija vitamina K v črevesju zmanjša, zato se antikoagulacijski učinek varfarina zmanjša.
- antagonistično delovanje opazimo tudi pri kombinaciji aminoglikozidov in kloramfenikola,  -laktamskih in makrolidnih antibiotikov ter tetraciklinov in  -laktamskih antibiotikov. Prav tako pride do antagonizma, če uživamo ciprofloksacin v kombinaciji z eno izmed naslednjih učinkovin: rifampicin, tetraciklin ali kloramfenikol (kar pa sodi v skupino farmakokinetskih interakcij)
- interakcija med benzodiazepini in teofilini. Slednji namreč inhibirajo učinek benzodiazepinov.
- interakcije med derivati benzodiazepina (diazepam in oksazepam) in narkotičnimi analgetiki (morfin in metadon) pa vplivajo na lokomotorni sistem: stimulacija lokomotorne aktivnosti z morfinom se zniža ob aplikaciji diazepama (doze, ki same po sebi ne vplivajo na lokomotorno aktivnost). To je povezano z delovanjem benzodiazepinov in narkotikov na motorične eferentne poti.

Aminoglikozidni antibiotiki in polimiksini se ne vežejo le na receptorje na bakterijski celici, ampak tudi na napetostno odvisne kalcijeve kanale, kjer preprečujejo vdor kalcijevih ionov v živčno celico in tako ovirajo sproščanje acetilholina. To lahko povzroči paralizo mišic in apneo pri bolnikih z miastenio gravis in bolnikih, ki so prejeli mišični relaksans. Ta mehanizem pa je reverzibilen in ga lahko preprečimo z dovolj velikim vnosom kalcijevih soli.
Isti je mehanizem nefro- in nevrotoksičnosti aminoglikozidov, ki jo poveča hkratno jemanje furosemida.



FARMAKOKINETIKA
Farmakokinetika se ukvarja s proučevanjem kako telo vpliva na usodo zdravila v telesu (v nasprotju s farmakodinamiko, ki obravnava kako zdravilo vpliva na telo). Na kratko bomo prikazali enostaven kvantitativen model s poudarkom na koncentraciji zdravila (v enem ali dveh predelkih) s stališča njegove absorpcije, distribucije, metabolizma in sekrecije. Vsi našteti procesi so pomembni v klinični praksi, saj nam pomaga predvideti časovni potek delovanja zdravila.
Model z enim predelkom
Pri tem modelu je človeško telo en prostor z volumnom Vd, v katerega vnesemo določeno količino zdravila Q. Začetna koncentracija C0 bo torej Q/Vd in bo s časom padala v odvisnosti od hitrosti eliminacije. Zdravilo pa se iz modela lahko odstranjuje ali z ekskrecijo ali z metabolizmom.
Večina zdravil sledi kinetiki prvega reda: hitrost eliminacije je premosorazmerna koncentraciji, in le-ta eksponentno pada, kar opišemo z enačbo:
c(t) = c0 e-kt , k=Cl/Vd (Cl je celotni klirens zdravila, Vd=distribucija volumna).
Razpolovni čas: t1/2= ln2/kel (kel=eliminacijska konstanta) je čas v katerem pade koncentracija zdravila za 50 .
Ob predstavitvi te enačbe na grafu nam - (Cl/Vd) predstavlja naklon premice in njena nasprotna vrednost (Cl/Vd) eliminacijsko konstanto kel.
Vpliv ponavljajoče doze
Zdravila navadno dajemo v večkratnih odmerkih. Konstantna infuzija je najlepši primer. Pri tem koncentracija zdravila narašča do ravnovesnega stanja, ko se izenačita hitrost vnosa in eliminacije.
Ponavljajoče se injekcije z vnosom Q delujejo po enakem principu, le nekoliko bolj komplicirano, saj koncentracija niha pod (včasih je nad) Q/Vd. Manjši in pogostejši so vnosi, bolj je situacija bližja stalni infuziji in manjša so nihanja okrog ravnotežne koncentracije zdravila v plazmi.
Ravnotežna koncentracija se navadno doseže v štirih do petih razpolovnih časih, vendar pa je naš model izredno poenostavljen in bi morali upoštevati tudi predelke z drugačnimi lastnostmi (npr. maščobno tkivo), ki spremenijo kinetiko zdravila.
Vpliv različnih hitrosti absorbcije
Ko zdravilo vnašamo peroralno, moramo upoštevati tudi absorpcijsko kinetiko. Prenos zdravila od mesta administracije pa do centralnega kompartmenta predstavimo s hitrostno konstanto K, ki predpostavlja, da je hitrost absorpcije v kateremkoli trenutku direktno premosorazmerna količini zdravila, ki se ni absorbiralo.
Vrh (največja koncentracija) zdravila se pojavi kasneje in je ob slabši absorpciji nižji. Po končani absorpciji pa koncentracija v plazmi začne eksponentno padati.
kompleksnejši kinetični modeli
Fiziološki model pa ne deluje po principih enostavnega modela, kajti organi se medsebojno razlikujejo po njihovi oskrbi s krvjo, porazdelitvenih koeficientih, permeabilnosti kapilar za določeno substance, … Te determinante lahko pomembno vplivajo na časovni potek distribucije zdravila in njegovo delovanje. S tem se ukvarjajo podrobnejše matematične analize, ki presegajo naše znanje in bomo zato razložili le model z dvema predelkoma. Le-ta je sestavljen iz perifernega predelka (neko tkivo) in centralnega predelka (plazma in dobro prekrvljena tkiva) in nam podaja nekoliko realnejši vpogled v dogajanje v telesu.
MODEL Z DVEMA PREDELKOMA
Model z dvema predelkoma je široko uporabljan približek, kjer so tkiva periferni predelek, v in iz katerega lahko zdravila vstopajo in izstopajo le prek centralnega predelka – plazme. Na ta način vpeljemo drugo eksponentno komponento v predviden časovni potek plazemske koncentracije, tako da ima sedaj hitro in počasno fazo.
Če je prenos zdravila med centralnim in perifernim predelkom relativno hiter, glede na eliminacijo, potem hitra faza (imenujejo jo tudi α-faza) predstavlja porazdelitev zdravila – iz plazme v tkivo prehaja hitro, zato se plazemska koncentracija hitro niža. Plazemska koncentracija, ki je dosežena ob koncu hitre faze in preden začne prevladovati eliminacija, nam pomaga pri določitvi porazdelitvenega volumna (Vd) obeh predelkov
.
Razpolovni čas počasne faze (tudi β-faze) je ocena hitrosti eliminacije. Če se zdravilo hitro metabolizira, hitra in počasna faza nista dobro ločeni, potem lahko uporabimo enopredelni model. Težave so pri zdravilih, ki so npr. močno lipofilna – tu ne moremo obravnavati vseh perifernih tkiv kot en predelek. Pri interpretaciji takšnih farmakokinetskih podatkov je potrebna previdnost. Dodajanje predelkov osnovnemu modelu prizadene le časovni potek učinka zdravila. Zato je povezava med plazemsko koncentracijo in dozo iz modela z enim predelkom še vedno aplikativna.
SATURACIJSKA KINETIKA (KINETIKA NIČELNEGA REDA)
V nekaterih primerih, kot so etanol, fenitoin in salicilat (v višjih koncentracijah), potek izločanja snovi iz plazme ne sledi eksponentnemu vzorcu, temveč je linearen – iz plazme se izloča s stalno hitrostjo, ki je neodvisna od plazemske koncentracije. To je kinetika ničelnega reda, za razliko od kinetike prvega reda, katero smo obravnavali do sedaj.
Etanol se iz plazme odstranjuje s stalno hitrostjo 4 mmol/l (0,15 promilov/uro), ne glede na plazemsko koncentracijo. Vzrok je omejena hitrost oksidacije z alkoholno dehidrogenazo, ker se maksimum doseže pri nizkih koncentracijah etanola, saj primanjkuje kofaktorja NAD+. Saturacijska kinetika ima več pomembnih posledic. Ena je ta, da je trajanje učinka močneje odvisno od doze kot pri zdravilih, pri katerih ne pride do metaboličnega zasičenja; druga posledica je, da je razmerje med dozo in ravnovesno koncentracijo strmo in nepredvidljivo. Hitrost dajanja zdravila je omejena z maksimalno hitrostjo metabolizma. Če se jo prekorači, bo količina zdravila v telesu le naraščala in ne bo dosegla ravnovesja. To se v praski ne zgodi, ker so vpletene še druge metabolične poti, z nesaturacijsko kinetiko, in izločanje preko ledvic pri visokih koncentracijah.
Kakorkoli že, ravnotežna plazemska koncentracija pri saturacijskih zdravilih variira močneje kot pri ostalih. Spremembe v hitrosti metabolizma so tudi zaradi indukcije encimov. To se odraža pri zdravilih kot je npr. fenitoin, antikonvulziv, pri katerem je treba stalno nadzorovati plazemsko koncentracijo, da dosežemo klinični učinek.
FARMAKOKINETIČNE INTERAKCIJE
Na vse štiri glavne procese, ki določajo farmokinetično obnašanje zdravila (absorpcija, distribucija, metabolizem in sekrecija), lahko vpliva sočasno vnašanje drugega zdravila.
VPLIV NA ABSORPCIJO
Gastrointestinalna absorpcija je upočasnjena z zdravili, ki inhibirajo praznjenje želodca, kot so atropin ali opijati, lahko pa se poveča z vnosom na primer metoklopramida, ki pospeši praznjenje želodca.
Zdravilo A lahko vpliva na zdravilo B v črevesju tako, da inhibira njegovo absorbcijo:
o kalcij (pa tudi železo) formira netopne komplekse s tetraciklinom in zavre njegovo absorpcijo;
o holestiramin (žolčna kislina ki veže resin - zdravljenje hiperholesterolemije) veže številna zdravila (varfarin, digoksin … ) in tako zavre njihovo absorpcijo pri sočasnem uživanju;
o dodajanje adrenalina, ki povzroča vazokonstrikcijo, ki ob dodajanju anastetika upočasni njegovo absorpcijo in tako podaljša njegov lokalni učinek
VPLIVI NA DISTRIBUCIJO ZDRAVILA
Eno zdravilo lahko vpliva na drugega, vendar so takšne interakcije redko klinično pomembne. Dodajanje enega zdravila drugemu povzroča odstranitev drugega zdravila z vezavnih mest v plazmi ali tkivih, prehodno poveča koncentracijo prostega zdravila, vendar temu sledi povečano izločanje, kar se kaže v novem ravnovesnem stanju v katerem se celotna koncentracija zdravila v plazmi zmanjša, koncentracija prostega zdravila pa je enaka, kot pred vnosom drugega zdravila.
Obstaja nekaj potencialnih kliničnih posledic, ki so klinično pomembne:
o toksičnost zaradi prehodnega povišanja koncentracije prostega zdravlila preden se pojavi novo ravnovesno stanje;
o če se doza prilagodi, glede na meritve celotne plazemske koncentracije, je potrebno upoštevati, da bo na tarčno terapevtsko stopnjo koncentracije vplivalo sočasno dovajanje zdravila, ki povzroča njegovo odstranjevanje;
o če dodatno zdravilo, poleg odstranjevanja določenega zdravila zmanjša še njegovo izločanje, se še bolj poveča koncentracija nevezanega zdravila, kar vodi v nevarno toksičnost.


PRIMERI:
 Fenilbutazon izpodriva varfarin s plazemskih proteinov in tudi inhibira metabolizem zdravila. Podaljša protrombinski čas, kar se kaže v nagnjenosti h krvavitvam. Podobno interakcijo najdemo pri varfarinu in acetilsalicilni kislini.
 Salicilati odstranijo metotreksat z vezavnih mest na albuminu in reducirajo njegovo sekrecijo v ledvicah (kompetitivna inhibicija)
 Kinidin in številna druga antidisritmična zdravila, vključno z verapamilom in amiodaronom, odstranijo didoksin iz tkivnih vezavnih mest, sočasno pa reducirajo njegovo renalno sekrecijo in posledično lahko povzročijo nevarne disritmije zaradi toksičnosti didoksina.
 Kloral hidrat, katerega metabolit trikloroacetat posredno povzroča odstranjevanje bilirubina (nedonošenčki še nimajo katalitskega mehanizma za metabolizem bilirubina), kar je nevarno pri nedonošenčkih z zlatenico (povzroča kernikterus – bilirubin prehaja hematoencefalno bariero (pri nedonošenčkih se hematoencefalna bariera še ni zgrajena), kar povzroča encefalopatije).

VPLIVi na metabolizem zdravil
Indukcija encimov
Pomemben vzrok interakcij med zdravili. Več kot 200 zdravil povzroča encimsko indukcijo in tako zmanjšuje farmakološko aktivnost številnih drugih zdravil. Ker je inducirajoči agens obenem tudi substrat induciranega encima, se lahko počasi razvije prilagoditev. Vendar pa je taka farmakokinetska toleranca manj pomembna od farmakodinamske (npr. na opioide) in je letalna doza inducirajočega zdravila le blago povečana pri kroničnih uporabnikih.
Veliko klinično pomembnih interakcij izvira iz encimske indukcije. Antibiotik rifampicin znižuje antikoagulacijsko učinkovitost varfarina. Obratno lahko encimska indukcija poveča toksičnost drugega zdravila, katerega toksični učinki so posredovani preko metabolitov. Vzrok toksičnosti paracetamola je N-acetil-p-benzokvinon, ki nastaja ob delovanju citokroma P450. Tveganje za razvoj hepatične poškodbe po prevelikem vnosu paracetamola je torej povečano pri bolnikih, katerih citokrom P450 je induciran, npr. zaradi kroničnega uživanja alkohola.
Encimska indukcija
Lahko se uporablja tudi v terapevtske namene. Fenobarbiton pri nedonošenčkih inducira glukuronil transferazo, s tem povečuje konjugacijo bilirubina in torej zmanjšuje tveganje za razvoj kernikterusa.
Encimsko inhibicijo, predvsem P450 sistema, povzročajo številna zdravila. To lahko upočasni metabolizem in poveča aktivnost ostalih zdravil metaboliziranih z istim encimom. Primer je interakcija med antihistaminikom terfenadinom in protiglivičnim zdravilom kot je ketokonazol, ki inhibira CYP3A poddružino P450 encimov. Rezultat je podaljšani Q-T interval na elektrokardiogramu in vetrikularna tahikardija pri dovzetnih posameznikih. Sok grenivke vsebuje psoralen, ki inhibira CYP3A in zmanjša metabolizem terfenadina in številnih drugih zdravil (npr. ciklosporinov, antagonistov kalcijevih kanalov). Stvari se še dodatno zapletejo, ker določeni inhibitorji delujejo le na specifične stereoizomere (inhibirajo samo S izomere, samo R izomere ali pa ene in druge).
Terapevtski učinek nekaterih zdravil je direktna posledica encimske inhibicije (npr. inhibitor ksantinske oksidaze, allopurinol, preprečuje protin). Ksantinska oksidaza metabolizira več citotoksičnih in imunosupresivnih zdravil, npr. merkaptopurin (aktivni metabolit azatioprina), katerega aktivnost je torej potencirana in podaljšana z vnosom alopurinola. Disulfiram, inhibitor aldehidne dehidrogenaze (ADH) uporabljen za ustvarjanje averzivne reakcije na etanol (učinek disulfirama je popolnoma nasproten učink etanola na ADH), inhibira metabolizem drugih zdravil npr. varfarina. Metronidazol, antibiotik s katerim zdravimo anaerobne bakterijske infekcije in različne protozojske bolezni, inhibira isti encim. Zaradi tega se bolnikom s tem zdravilom odsvetuje pitje alkohola.
Če biotransformacija ni glavni mehanizem interakcije zdravila, je inhibicija metabolizma zdravila manj pomembna. Tako cimetidin preko encimske inhibicije zmanjša delovanje številnih zdravil (npr. amiodarona). Prav tako pa lahko cimetidin poveča delovanje številnih zdravil (npr. antidepresivov). Gre torej za to, kaj želimo doseči z uporabo zdravila.
Hemodinamski VPLIVi
Spremembe v pretoku krvi skozi jetra vplivajo na hitrost inaktivacije zdravil, ki so podvržena obsežnemu metabolizmu v jetrih (npr. lignokain ali propranolol). Zmanjšani minutni volumen srca zniža hepatični pretok krvi, torej negativni inotropi (npr. propranolol) zmanjšajo hitrost metabolizma lignokaina preko tega mehanizma (E> 0,7; E 0,3 PROFESORICA JE REKLA, DA JE TREBA TO NUJNO NOTRI VSTAVITI, JE REKLA, DA BO TISTI, KI JE TO PISAL ŽE VEDEL, KAJ TO POMENI).

VPLIVi na sekrecijo zdravil
Glavni mehanizmi s katerimi zdravilo vpliva na hitrost renalne sekrecije drugega zdravila so:
- vplivanje na vezavo proteinov in tako na filtracijo;
- inhibicija tubularne sekrecije;
- spreminjanje pretoka urina in/ali pH urina.
Inhibicija tubularne sekrecije.
Probenecid inhibira sekrecijo penicilina in torej podaljša njegovo delovanje. Inhibira tudi sekrecijo drugih zdravil (npr. azidotimidina). Nekatera zdravila imajo učinek podoben probenecidu, kar lahko poveča delovanje tistih zdravil, katerih eliminacija je odvisna od tubularne sekrecije. Diuretiki delujejo v tubularnem lumnu, torej zdravila, ki inhibirajo njihovo sekrecijo v tubularni fluid (npr. NSAID), zmanjšujejo učinek diuretikov.
Sprememba pretoka urina.
Tiazidni diuretiki indirektno povečajo proksimalno tubularno resorbcijo Li+ (izloča se podobno kot Na+) in tako lahko povzročijo Li+ tokičnost pri bolnikih, ki prejemajo litijev karbonat zaradi motenj razpoloženja.


Literatura
Rang HP, Dale MM, Ritter JM, eds. Pharmacology. 4th ed. Churchill Livingstone; 1999.