Interakcije med zdravili

Do interakcij med zdravili pride vedno, kadar neka druga substanca spremeni farmakološko delovanje zdravila.

Uvajanje drugega zdravila lahko spreminja delovanje prvega na dveh ravneh:
 Farmakokinetične interakcije: s spreminjanjem koncentracije drugega zdravila, ki jo doseže na kraju delovanja (vpliv na absorpcijo, distribucijo, metabolizem in pa sekrecijo zdravila)
 Farmakodinamične interakcije: z modifikacijo farmakološkega delovanja drugega zdravila brez spreminjanja njegove koncentracije v tkivni tekočini
Tretjo kategorijo predstavljajo farmacevtske interakcije. Gre za interakcije in vitro, katerih princip je izključno kemijski.


Farmakokinetične interakcije

 Interakcije na ravni absorpcije

Peroralno zaužita zdravila se ponavadi absorbirajo iz prebavil v sistemsko cirkulacijo. Tako se pojavlja možnost, da pride do interakcije pri njihovem prehodu skozi prebavila, pri uživanju dveh ali več zdravil hkrati. Absorpcija zdravil poteka aktivno ali pasivno; aktivni transport poteka hitreje. Pri normalnih fizioloških pogojih je lahko rahlo zakasnjena, njen obseg pa je ponavadi popoln. Doza zdravila lahko v nekaterih primerih tudi prispeva k interakciji med zdravili.

V primeru, da pride do sprememb v hitrosti absorpcije zdravila, lahko pride do klinično pomembnih interakcij. Gastrointestinalno (GI) absorpcijo lahko zdravila upočasnijo, zakasnijo, ovirajo, preprečijo ali pa tudi pospešijo, če je njihov vnos sočasen.

Interakcije med zdravili, ki se dogajajo v GIT, ponavadi rezultirajo v zmanjšanju in ne porastu učinka. Mehanizmi teh interakcij vključujejo:
 spremembe pH vrednosti v GIT
 nastanek netopnih kompleksov ali kelatov
 zdravila se lahko vežejo na BAS (bile acid sequestrant drugs – zdravila, ki nižajo raven holesterola v krvi)
 spremembe funkcije GIT (pospeševanje ali upočasnitev praznjenja želodca)
 spremembe prepustnosti GI žilja ali poškodbe v sluznici prebavil
 spremenjen pretok krvi skozi GIT.

Najpomembnejši od teh mehanizmov je nastanek netopnih kompleksov ali kelatov in vezava zdravila na BAS.

Interakcije, ki rezultirajo v spremenjenem obsegu absorpcije so najbolj opazne pri holestiraminu (BAS), ki interagira z:
 kortikosteroidi
 digoksinom (zdravilo za zdravljenje srčnega popuščanja in z njim povezanih simptomov)
 inhibitorji HMG(3-hidroksi-3-metil-glutaril)-CoA reduktaze (npr. lovastatin)
 diuretiki
 tiroidnimi produkti
 varfarinom
Pri tem se njihov učinek zmanjša.

Interakcije na ravni absorpcije, pri čemer pride do spremembe pH ali tvorbe netopnih soli, so sledeče:
 fluorokinoloni interagirajo z antacidi ali kalcijevimi produkti, pri tem je njihov antibakterijski učinek zmanjšan
 železovi produkti interagirajo prav tako z antacidi, posledica je zmanjšana absorpcija železa
 digoksin interagira z antacidi, končni učinek je zmanjšanje delovanja digoksina
 ketokonazol interagira s kislo hrano oz. pijačo, pri tem je zvišan antimikotični učinek zdravila
 tetraciklini interagirajo z antacidi ali kalcijevimi produkti, njihov učinek je pri taki interakciji zmanjšan

 Interakcije na ravni metabolizma

KLINIČNI PRIMER:
45 letni moški, novinar, je prišel zaradi 2 tedna trajajočih nepojasnjenih bolečin in občutljivosti mišic. Občasno se pojavljajo tudi krči. 1 mesec se zdravi zaradi dislipidemije (hiperholesterolemija, zvišani trigliceridi)z atorvastatinom. Pred enim tednom so mu opravili test na H. pylori, ker je imel pekoče bolečine v predelu žličke. Test je bil pozitiven in pred 5 dnevi je začel jemati antibiotično terapijo (klaritromicin, amoksicilin) in omeprazol. Redno kadi.
Izvidi izpred 3 mesecev:
TT: 103 kg, TV: 180 cm (BMI=31,8), obseg trebuha: 102 cm, RR: 145/95.
Holesterol: 8,8 mmol/l (normalna vrednost < 5 mmol/l), trigliceridi: 2,3 mmol/l (normalna vrednost < 1.9 mmol/l).

Novi izvidi: Vrednosti se niso bistveno spremenile, še vedno pa je opazno povišanje lipidov v krvi kljub jemanju statinov, vrednost holesterola: 8,0 mmol/l.

METABOLIZEM ZDRAVIL

Metabolizem zdravil obsega dve vrsti reakcij: I. in II. fazo. I. faza vključuje oksidacijo, redukcijo ali hidrolizo, pri tem pa običajno neko reaktivno skupino spremeni v manj aktivno,v določenih primerih so produkti bolj aktivni ali celo toksični. Faza II vključuje konjugacijo. Načeloma obe fazi znižujeta lipidotopnost in s tem olajšujeta renalno izločanje snovi. Oba procesa sta prisotna v jetrih, nekateri pa tudi v pljučih, plazmi in črevesju.
Večina jetrnih metabolnih encimov (tudi P450), imenovanih mikrosomski, je locirana v gladkem endoplazemskem retikulumu. Zdravila morajo naprej prestopiti plazmalemo hepatocitov. Jetrni metabolizem zajema zlasti nepolarna zdravila, polarna pa se po večini nespremenjena izločajo skozi ledvice.

REAKCIJE I. FAZE:
• P450 MONOOKSIGENAZNI SISTEM:
Citokromi P450 so hemoproteini, ki sodelujejo v reakcijah oksidacije. Poznamo veliko družino jetrnih P450, ki se razlikujejo v aminokislinski sekvenci, specifičnosti reakcij, inhibitorjih in induktorjih. Poznamo 74 družin z glavnimi CYP 1, 2, 3, ki so vpleteni v metabolizem zdravil v jetrih.
Oksidacije z monooksigenaznim sistemom potrebujejo molekularni kisik, NADPH in flavoprotein NADPH P450 reduktazo (je donor enega ali dveh elektronov), ki vstopajo v reakcijo s substratom (SH) in P450. En atom kisika se porabi za hidroksilacijo, drugi pa za nastanek vode.

• MODULATORJI P450:
- INHIBITORJI: nekompetitivni inhibitorji (npr. ketokonazol) se tesno povežejo z
železom v CYP3A4 in povzročajo inhibicijo.
Drugi so kompetitivni inhibitorji, a niso substrati, t.i. metabolno odvisni inhibitorji pa nastajajo v oksidaciji s P450, nato pa ga inhibirajo (suicidna inhibicija).

- INDUKTORJI: nekatere snovi(rifampicin, etanol, karbamazepin, fenobarbiton) inducirajo sintezo mikrosomskih encimov.

Tudi snovi iz sadja in zelenjave so lahko inhibitorji: snov iz grenivke inhibira P450, snov iz brstičnega ohrovta in tobačnega dima pa inducira P450.


REAKCIJE II. FAZE:

V drugi fazi se zdravilo oziroma njegov metabolit konjugira s snovmi v telesu, kot je glukoronska kislina, aktivni acetat ali sulfat, aminokisline ali glutation. Pri tem je potrebna energija v obliki ATP. Konjugati so biološko neaktivni in topni v vodi, tako da se izločajo z urinom in žolčem.

METABOLIZEM ZDRAVIL, KI JIH PREJEMA BOLNIK

Metabolizem atorvastatina poteka preko citokroma P450. Nastanejo različni metaboliti, ki inhibirajo HMG-CoA reduktazo, ki je pomembna pri sintezi holesterola.
Neželeni učinki atorvastatina so bolečine v mišicah in slabitev mišic zaradi rabdomiolize. Pri našem bolniku je vrednost CPK (kreatin-fosfokinaza) trikrat večja od normalne vrednosti. Vzrok miotoksičnosti ni znan.

Makrolidni antibiotiki (eritromicin, klaritromicin) inhibirajo citokrom P450, zato istočasno jemanje atorvastatina in teh antibiotikov vodi do porasta koncentracije atorvastatina in znižanja koncentracije njegovih metabolitov, ki so v 70 odgovorni za inhibicijo HMG-CoA reduktaze. Sinteza holesterola zato ni bila inhibirana in koncentracija se ni znižala na vrednost, ki bi jo pričakovali po enomesečnem jemanju statina.



 Interakcije na ravni distribucije:
Zdravila lahko medsebojno vplivajo, vendar so takšne interakcije redko klinično pomembne. Ob hkratnem jemanju dveh zdravil lahko novo zdravilo povzroči odstranitev prvotnega z vezavnih mest v plazmi (npr. z albumina) oziroma v tkivih. Posledično se prehodno poveča koncentracija prostega (nevezanega) prvotnega zdravila, čemur sledi povečano izločanje tega. Nastane novo ravnovesno stanje, kjer je celotna koncentracija prvotnega zdravila v plazmi zmanjšana, vendar pa je njegova prosta koncentracija skoraj taka kot pred dodajanjem novega (premestitvenega) zdravila.
Izpodrivanje z beljakovin plazme je posebno pomembno
• pri zdravilih z majhnim volumnom porazdelitve (Vd< 10 L oz. 0,15 L/kg)
• pri novorojenčkih


Obstaja nekaj potencialno klinično pomembnih posledic, ki so neposredno povezane s temi interakcijami.
1. toksičnost zdravila preden se doseže novo ravnovesno stanje (med administracijo in izločanjem)
2. če določamo dozo prvotnega zdravila, glede na vrednosti celotne koncentracije v plazmi (nevezanega in vezanega zdravila), moramo upoštevati vpliv izpodrinjenega zdravila na želeno terapevtsko koncentracijo, ker se poveča koncentracija prostega zdravila
3. če dodano zdravilo hkrati še zmanjša izločanje prvotnega zdravila, se poveča prosta koncentracija le-tega, kar lahko vodi v nevarno toksičnost
4. če damo novorojenčku kloralhidrat (spazmolitik in antikonvulziv, pa tudi hipnotik), ta izpodrine bilirubin z albumina. Koncentracija prostega bilirubuna v plazmi se poveča. Poleg ikterusa se pojavi še kernikterus, ki pa je življenjsko ogrožujoče stanje, saj hematoencefalna bariera novorojenčkov in nedonošenčkov še ni dokončno razvita in prepušča bilirubin, ki v možganih povzroči hude okvare tkiva.



Primeri:
Prvotno zdravilo Novo (premestitveno) zdravilo Učinki Klinična slika
Varfarin Fenilbutazon Izpodriva s plazem. beljak.in inhibira metabolizem Podaljšan protrombinski čas, večja nagnjenost h krvavitvam
Metotreksat Salicilati Izpodrinejo z albumina, zmanjšajo ledvično izločanje Potencirajo se neželeni učinki jemanja metotreksata
Digoksin Kinidin in drugi antiaritmiki (verapamil, amijodaron) Izpodrinejo s tkivnih vezavnih mest, redukcija ledvične ekskrecije Nevarne aritmije zaradi toksičnosti digoksina
*bilirubin Kloral hidrat (aktivni metabolit je trikloroacetat) Izpodrine bilirubin z albumina Nevaren pri nedonošenčkih, ki še nimajo dobro razvitega metabolizma bilirubina (zlatenica) in hematoencefalne bariere (kernikterus)

Lit.: Pharmacology, 5th ed, H P Rang, M M Dale, J M Ritter, and P Moore, London, 2003
 Interakcije na ravni sekrecije:
Zdravilo vpliva na hitrost renalne sekrecije drugega zdravila preko:
1) glomerulne filtracije
Zdravilo, ki s spreminjanjem pretoka krvi skozi ledvice vpliva na glomerulno filtracijo, lahko poveča ali zmanjša hitrost izločanja drugih zdravil (in njihovih aktivnih in neaktivnih metabolitov).
Na filtracijo vpliva tudi vezava na proteine. V splošnem ima redukcija vezave na proteine majhen vpliv na ledvično ekskrecijo;
2) sekrecije v tubulnem sistemu
Probenecid, ki je bil namenoma narejen za inhibicijo sekrecije penicilina in podaljša njegovo delovanje (s tem je poraba antibiotikov v kliniki manjša), inhibira tudi sekrecijo drugih zdravil (npr. zidovudina). Nekatera zdravila imajo učinek podoben probenecidu, kar lahko poveča delovanje tistih zdravil, katerih eliminacija je odvisna od tubulne sekrecije.
Npr. kinidin zmanjšuje sekrecijo digoksina v distalnih tubulih ter s tem zvišuje njegovo koncentracijo v plazmi.
Diuretiki zmanjšujejo koncentracijo natrija. Pri bolnikih, ki jemljejo litij, pride do kompeticije pri izločanju natrija in litija in pri tem se na račun izločanja litija ohranja koncentracija natrija.
Diuretiki delujejo v tubularnem lumnu. Torej zdravila, ki inhibirajo njihovo sekrecijo v lumen (npr. NSAID), zmanjšujejo učinek diuretikov, npr. furosemida.
3) spremembe pretoka urina in pH urina
S spremembo pH urina se spremeni ionizacija zdravil, ki so bodisi šibke baze ali šibke kisline. To ima vpliv na izločanje le-teh:
- askorbinska kislina, ki zniža pH urina, zmanjša izločanje fenobarbitona,
- antacid, ki zviša pH urina, zveča izločanje salicilne kisline.
Diuretiki, ki zvečujejo pretok urina, spodbudijo izločanje ostalih zdravil. Diuretik furosemid zviša sekrecijo indometacina in tako niža njegovo plazemsko koncentracijo.

Farmakodinamične interakcije

Farmakodinamika proučuje interakcije med zdravili in organizmom, učinek zdravila na celico in podcelične enote in interakcije med zdravili.
Posledica interakcij med zdravili je sprememba učinkovanja enega ali več zdravil, ki jih bolnik jemlje sočasno.
Interakcija med temi lahko povzroči aditiven učinek, potenciran (sinergističen) ( 1+1=3 ) ali antagonistčni ( 1+1=0 ali 1+1<1 ) učinek.
 Sinergistični farmakodinamični učinki:
Odgovor po sinergistični farmakodinamični interakciji je potenciran, zaradi česar je učinek kombinacije zdravil večji, kot je vsota učinkov posameznih zdravil.
KLINIČNI PRIMER:
35 letnemu moškemu, ki je bil dolgoletni uživalec intravenskih drog, so pred desetimi leti odkrili okužbo z virusom HIV. Od takrat je prejel že več režimov zdravljenja z zaviralci proteaz. Pred enim mesecem pa so mu na rednem testiranju izmerili povišano koncentracijo virusa v plazmi. Ugotovljena je bila rezistenca virusa na več zaviralcev proteaz zaradi mutacije. Zato se je zdravnik odločil za zdravljenje z zdravilom Aptivus (tipranavir) v kombinaciji z ritonavirjem.
Mehanizem delovanja tipranavirja: Virus humane imunske pomanjkljivosti (HIV-1) kodira aspartil-proteazo, ki je nujna za cepitev in dozorevanje predhodnikov virusne beljakovine. Tipranavir je nepeptidni zaviralec proteaze HIV-1, ki zavira virusno replikacijo, tako da prepreči dozorevanje virusnih delcev.

Mehanizem delovanja ritonavirja: Ritonavir je peptidomimetični inhibitor HIV-1 in HIV-2 proteaz, kar onemogoči nastajanje gag-pol poliproteinskih predhodnikov, to pa vodi do nastanka neinfektivnih HIV delcev.

Zato se tipranavir vedno daje z majhnimi odmerki ritonavirja kot farmakodinamičnega ojačevalnika.

 Antagonistični farmakodinamični učinki:
1. PRIMER:
56 let star moški se že tri leta zdravi za depresijo s fluoksetinom (znanim antidepresivom Prozac®) . Pred 1 mesecem se začno še težave z želodcem, pogosto mu je slabo in ga peče zgaga. Obišče zdravnika, ta mu predpiše metoklopramid (Reglan®) . Po nekaj tednih se mu stanje še poslabša, poleg povečane slabosti in refluksa, se pojavi še zaprtje.

Fluoksetin je široko uporaben antidepresiv, ki inhibira presinaptični prevzem serotonina (5-HT), ima pa tudi antiholinergične lastnosti (inhibira ACh receptorje). S tem zdravilo inhibira učinke metoklopramida, ki deluje na 5-HT receptorje, kar sicer rezultira v sproščanju Ach iz mienteričnega pleteža. To se kaže kot povečana GIT gibljivost črevesja in hitrejše praznjenje želodca. Zaradi hkratnega jemanja fluoksetina ni prišlo do tega učinka metoklopramida.

2. PRIMER:
Pri bolnikih z aidsem je kombinirano zdravljenje zelo pomembno, zato konstantno potekajo raziskave o medsebojnih učinkih posameznih zdravil. Ponavadi se uporabljajo: 2 nenukleozidna zaviralca reverzne transkriptaze in 1 inhibitor proteaze.
Med testiranjem 2 nenukleozidnih zaviralcev RT; zidovudina( =azidotimidin, omenjen na str. 6 pri interakcijah, ki vplivajo na sekrecijo) in stavudina, so odkrili antagonistično delovanje.
Oba za svoje delovanje potrebujeta celično timidin kinazo, ki ju fosforilira in s tem aktivira. Zidovudin ima do tega encima 100 krat večjo afiniteto in s tem zavira fosforilacijo stavudina, ki tako ostaja neaktiven. Zato se ti dve zdravili ne uporabljata v kombinaciji pri trotirnem zdravljenju aidsa.

3. PRIMER:
25 letna ženska, ki že več let jemlje peroralne kontraceptive, zboli za gnojno angino. Osebni zdravnik ji predpiše antibiotično zdravljenje.
Ker namerava ostati spolno aktivna, ji zdravnik svetuje uporabo drugih oblik kontracepcije.
Antibiotiki namreč porušijo normalno bakterijsko floro v črevesju. Te bakterije so ključne pri absorpciji sestavin peroralnih kontraceptivov v kri oziroma pri enterohepatični cirkulaciji (jo zmanjšajo). Zaradi antibiotikov je njihova funkcija oslabljena in kontracepija je tako neučinkovita.