UVOD

V seminarski nalogi se soočamo s pomenom cepljenja pri preprečevanju okužb dihal. Osredotočili smo se na dva mikroorganizma, na pnevmokok in virus influence. Ugotoviti skušamo, ali je cepljenje smiselno in kakšne strategije bi povečale precepljenost prebivalstva. Tako bi lahko zmanjšali velik zdravstveni problem (odsotnost od dela ali šole precejšnjega števila ljudi, komplikacije velikokrat privedejo do hospitalizacije, smrt delovne sile, nizka delovna storilnost, slabo počutje v bolni službi in izguba denarja za državo).

1. PNEVMOKOK

1.1. ZNAČILNOSTI PNEVMOKOKA
Pnevmokok (Streptococcus pneumoniae) je Gram pozitivni inkapsulirani diplokok . Kapsula je zgrajena iz kompleksnih polisaharidov, ki določajo serološko specifičnost in prispevajo k virulenci in patogenezi.
Razporeditev specifičnih serotipov pnevmokokov variira med izolati iz različnih kliničnih tipov infekcij. Pri odraslih nosilcih so bili v različnih obdobjih in lokacijah najpogostejši tipi 1, 3, 4, 7, 8 in 12, pri dojenčkih in otrocih pa tipi 6, 14, 19 in 23. V Sloveniji so pri odraslih najpogosteje izolirana serološka skupina 1 in 3, pri otrocih pa 14 in 1.
1. 2. EPIDEMIOLOGIJA
S pnevmokoki je koloniziranih 3-10 odraslih in 30-50 otrok. Pnevmokoki se nahajajo v zgornjih dihalih. Širijo se z osebe na osebo s kapljičnim prenosom.
Pnevmokok je najpogostejši povzročitelj neinvazivnih okužb zgornjih in spodnjih dihal, kot so akutno vnetje srednjega ušesa, akutno vnetje obnosnih votlin, akutno poslabšanje kroničnega bronhitisa in invazivnih okužb, kot so prikrita bakteriemija, pljučnica, meningitis, in redkeje številnih drugih lokalnih okužb, ki nastanejo z lokalnim širjenjem ali hematogeno (pnevmokokni endokarditis).
Za resno invazivno infekcijo so najbolj dojemljivi bolniki z limfomom, Hodkinovo boleznijo, multiplim mielomom, po splenektomiji, imunološkimi motnjami in z anemijo srpastih celic. Poškodbe respiratornega epitelija zaradi kroničnega bronhitisa ali navadnih respiratornih virusov lahko napovejo invazijo pnevmokokov.
MORBIDITETA
V ZDA vsako leto zboli med 7,5 in 8 milijonov ljudi zaradi okužb s pnevmokoki. Za vse vrste pnevmokoknih bolezni velja, da so najbolj ogroženi otroci pod starostjo dveh let in odrasli, starejši od 65 let. Belopolti so od dva do petkrat manj ogroženi kot rumenopolti in Afroameričani.
S. pneumoniae povzroči letno od 25 do 35 pljučnic, ki zahtevajo hospitalizacijo.
Bolezni zgornjih dihalnih poti - med njimi najpogostejše vnetje srednjega ušesa - prispevajo največ k morbiditeti, ne razvijejo pa se v invazivne oblike bolezni.
MORTALITETA
V ZDA letno pnevmokokne infekcije povzročijo 40000 smrti. Približno polovico smrti bi lahko preprečili z uporabo cepiva. Največ starejših odraslih umre zaradi meningitisa in bakteriemij, večinoma imajo še spremljajoče bolezni. Pri otrocih je smrt zaradi pnevmokokne infekcije redka, razen pri meningitisu, pri boleznih imunskega sistema ali pri sepsi. Kljub pravilnemu protimikrobnemu zdravljenju umre 15 do 20 odraslih zaradi bakteriemije. Pri starejših je odstotek smrtnosti zaradi bakteriemij 30 do 40 . V Sloveniji je smrtnost med 20 in 30, pri otrocih pa je nižja.

1.3. TERAPIJA
Zdravilo izbora za večino pnevmokoknih infekcij je PENICILIN G. Hospitaliziranim odraslim bolnikom se daje penicilin G IV ali penicilin V oralno. Za zdravljenje pnevmokoknega meningitisa se uporabljata še CEFOTAXIM in CEFTRIAXON.
Pnevmokokna pljučnica se zdravi s penicilinom, ki pa začenja predstavljati rezistenco, zato uporabljamo cefalosporine III. generacije, eritromicin, klindamicin in vankomicin.
1.4. CEPIVO
KORISTI CEPLJENJA
Cepivo, s katerim preprečujemo bolezni, ki jih povzroča Streptococcus pneumonie, je v svoji današnji obliki na tržišču od leta 1984. Od poprejšnjega, ki je bilo v rabi od leta 1977 in je 14 valentno, se razlikuje potem , da je 23 valentno, kar pomeni, da združuje po 25 mikrogramov kapsulnega polisaharida kar triindvajsetih različnih serotipov pnevmokoka . Gre za serotipe, ki povzročajo večino pnevmokoknih okužb v populaciji, torej 1, 2, 3, 4, 5, 6B,7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F in 33F. Poleg polisaharidnih antigenov pnevmokoka, raztopljenih v fiziološki raztopini, je cepivu dodan še fenol ali tiomerosal kot konservans. Cepivo, ki ga administriramo v enkratni, polmililitrski dozi intramuskularno ali subkutano, povzroča tvorbo za določen serotip specifičnih antipnevmokoknih protiteles. Dva- ali večkrat višji titer protiteles opazimo pri do 80 cepljenih že v dveh do treh tednih. Protitelesa, ki sodelujejo pri opsonizaciji in fagocitozi pnevmokokov, nastajajo pretežno neodvisno od dejavnosti T limfocitov. Kljub temu pri pacientih, okuženih z virusom HIV, opažamo zmanjšano odzivnost na cepivo. Sploh bo pri imunokompromitiranih pacientih (tudi pri pacientih z levkemijo, limfomom, multiplim mielomom) po cepljenju opaziti nižji titer protiteles kot pri zdravih. Koncentracije po cepljenju nastalih protiteles bodo lahko nekoliko nižje tudi pri bolnikih z alkoholno cirozo jeter, sladkorno boleznijo ali pri starejših posameznikih. Pri otrocih v starosti dveh do petih let je imunski odgovor včasih oslabljen, ponavadi manj protiteles nastane prav proti serotipom, ki so vzrok pnevmokokno povzročenih bolezni v otroštvu (npr. serotipa 6A in 14).
Zvišani titri protiteles so pri zdravih posameznikih merljivi še 5 let po cepljenju, koncentracije se na raven tistih, ki smo jih izmerili pred cepljenjm, vrnejo po 10ih letih. Pri pacientih s Hodgkinovim limfomom in multiplim mielomom, koncentracije upadajo hitreje, podobno velja za otroke s splenektomijo, anemijo srpastih celic ali nefrotskim sindromom. Glede na dobo, ki je pretekla od prejšnjega cepljenja in titer protiteles, ki ga najdemo v plazmi, lahko cepljenje po potrebi tudi ponovimo.
Večina raziskav, ki je ugotavljala učinkovitost in koristi tovrstnega cepljenja, je dala spodbudne rezultate. Tako je študija, ki je potekala med južnoafriškimi rudarji v sedemdesetih, ugotovila bistveno nižjo pojavnost lobarne pljučnice in bakteriemije med cepljenimi udeleženci študije. Na splošno naj bi veljala 57 zmanjšana obolevnost med cepljeno, več kot šest let staro populacijo. Učinkovitost cepiva je med bolniki z diabetesom, koronarno boleznijo, kronično pljučno boleznijo, anatomsko asplenijo še večja (65 - 84 ). Tudi rezultati cepljenja starejših so zadovoljivi - kažejo na 75 učinkovitost cepiva. Ni pa videti, da bi bilo cepljenje učinkovito pri imunokompromitiranih pacientih. Tudi ko gre za blažje oblike pnevmokokne bolezni, so rezultati raziskav porazni - vendar so pogosto problematične tudi raziskave same, ki potekajo na premajhnih vzorcih ali pa so problematične metode zaznavanja okužbe.
STRANSKI UČINKI CEPIVA
Približno polovica pacientov bo izkusila blažje stranske učinke cepljenja (starejši ljudje imajo manj stranskih učinkov kot mlajši), tako lahko čutijo bolečino na mestu cepljenja, opazijo izpuščaj ali oteklino, vsi ti znaki pa ponavadi izginejo v manj kot dveh dneh. Med bolj moteče lokalne reakcije prištevamo zatrdline, vendar se pojavljajo redko, kot so redke tudi sistemske reakcije, npr. vročina ali bolečine v mišicah. Anafilaktična reakcija je izjema (znan le 1 primer), neuroloških izpadov ali morebitnih smrti po administraciji cepiva pa še ni bilo moč zaslediti.
KAKO POVEČATI PRIVZEM CEPIVA
Bolezen prizadane specifične populacije kot so npr. starejši, otroci v prvih letih življenja, nekateri kronični bolniki ipd. Ker pa je smrtnost antibiotičnemu zdravljenju navkljub še vedno precej visoka, je raba cepiva gotovo smiselna. Poudariti je treba, da sicer ni primerno za cepljenje celotnega prebivalstva v mladosti, koristilo pa bi naslednjim prejemnikom:
- osebam, starejšim od 65 let
- osebam med 2-im in 65-im letom s kroničnim obolenjem
- osebam med 2-im in 65-im letom z anatomsko ali funkcionalno asplenijo
- pripadnikom določenih etničnih skupin z večjo obolelnostjo
V ZDA in državah zahodne Evrope se vsakoletno cepi vse več ljudi. Pričakovati je mogoče, da bo z revizijo poprej omenjenih raziskav, ki so včasih zmotno trdile, da je cepivo popolnoma neučinkovito, in morebitnim razvojem konjugiranega cepiva (s katerim bi zadovoljivo zaščitili tudi otroke) v prihodnosti možna boljša zaščita pred S. pneumoniae in boleznimi, ki jih povzroča.

2. VIRUS INFLUENCE
2.1. ZNAČILNOSTI VIRUSA INFLUENCE
Virus influence pripada družini Orthomyxovirid. Poznamo tri tipe: A in B ter C, ki pa je najmanj patogen, saj povzroča le blage okužbe dihal pri otrocih.
Virusi influence imajo na svoji površini dva pomembna glikoproteina.. Hemaglutin je ključni antigen virusa gripe. Z njim se virus preko sialične kisline pritrdi na površino epitelija dihalnih poti. Protitelesa usmerjena proti hemaglutininu preprečijo okužbo. Zaporedje aminokislin hemaglutinina se pri posameznih podtipih virusa influence v večji ali manjši meri razlikuje. Drug pomemben antigen je nevraminidaza, za katero se domneva, da odstranjuje molekule sialične kisline s površinskih molekul celice in tako omogoči lažje sproščanje virusov.
Virus influence preživi v zunanjem okolju dlje pri nižjih temperaturah in pri večji relativni vlažnosti. Pri osebah brez sekretornih protiteles se virus, ki se nahaja v majhnih delcih aerosola (manj kot 10 m v premeru) pritrdi na epitelij dihal. V 24 urah pred pričetkom bolezni poraste količina izločenega virusa in doseže vrh v naslednjih dveh dneh. Pri večini zbolelih se izločanje preneha po desetih dneh.
2.2. KLINIČNA SLIKA
Pri sprejemljivih osebah nastopijo bolezenski znaki po en do tri dni dolgi inkubaciji. Približno polovica ljudi, izpostavljenih virusu influence zboli. Pri manjšemu delu zbolelih so simptomi blagi in se odrazijo kot lažje prehladno obolenje. Največ zbolelih pa ima pravo klinično sliko gripe, za katero je značilen nenaden začetek z mrazenjem, telesno temperaturo preko 38C, glavobolom, bolečinami po mišicah in sklepih in utrujenostjo. Povišana telesna temperatura in ostale težave so običajno prisotne tri dni. Izcedek iz nosu in suh kašelj so manj moteči kot splošni simptomi. Obdobje rekonvalescence traja od enega do največ dveh tednov.
Klinična slika gripe se med posameznimi podtipi ne razlikuje. Zboli več otrok kot odraslih, vendar je pri otrocih manj zapletov.
Najpogostejša zapleta gripe sta primarna virusna pljučnica - prizadene predvsem kronične bolnike in nosečnice, ter sekundarna bakterijska pljučnica; njeni povzročitelji so največkrat: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae in Staphylococcus aureus.
Drugi, redkejši zapleti gripe so: poslabšanje KOPB ali astme, krup, miozitis, prizadetost CŽS in Reyev sindrom.

2.3. EPIDEMIOLOGIJA GRIPE - Morbiditeta, hostitalizacije in mortaliteta
Gripa se vsako leto pojavlja v manjših izbruhih, v epidemijah ali redkeje v panendemični obliki. Na severni polobli se pojavljajo večinoma od jeseni do pozne pomladi. Bolezen se manifestira v vseh starostnih oblikah. Pojavnost je večja pri med otrocih, komplikacije pa so pogostejše pri starejših (65 let) in pri ljudeh z predhodnimi kroničnimi boleznimi.
Epidemije gripe razlagamo s spreminjanjem virusa, ki je bolj ali manj obsežno – sprememba le ene ali morda nekaj aminokislin hemaglutinina ali nevraminidaze (antigenic odmik). Ob obsežnejšem spreminjanju antigenov - zaradi novega segmenta nukleinskih kislin virusa gripe (antigenski premik - H1,2,3,4,5 ter N1,2) pa lahko bolezen zajame pandemske razsežnosti.
Gripa je bolezen z visoko zbolevnostjo. Delež zbolelih je med 10-20, doseže pa lahko tudi 40-50. Z laboratorijskimi preiskavami za potrditev gripe zajamemo le manjše število zbolelih in zato niso dovolj dobra osnova za oceno obsega gripe v določenem obdobju. Zato se intenziteta epidemije gripe lahko spremlja kot povečano smrtnost populacije, predvsem zaradi zapleta - sekundarne bakterijske pljučnice.
Smrtnost zaradi gripe je sicer majhna (manj kot 0,1), vendar pa je zaradi velikega števila zbolelih tudi število umrlih sorazmerno precejšnje. Večinoma umrlih so bolniki s kroničnimi srčnimi, pljučnimi in presnovnimi boleznim. Med umrlimi je 80-90 oseb, starejših od 65 let. Smrtnost v pandemiji se razlikuje od tiste v epidemičnem obdobju in zajame celotno populacijo in ne le starostnikov - polovica umrlih je mlajših od 65 let, število pa lahko doseže osupljive vrednosti (npr. poznan primer pandemije Španske gripe: † 20 milj ljudi).
Tveganje za hospitalizacijo, povezane z gripo, se precej razlikuje za posamezne starostne skupine ter za ljudi s predhodnimi (kroničnimi) bolezenskimi stanji (skupina z "večjim tveganjem").
tabela 1 – Incidenčna stopnja hospitalizacij (ZDA) kot posledica kroženja epidemije virusa gripe
Povečano tveganje*
Starostna skupina ne da
0-4 let 100 /100,000 500 /100,000
5-14 let 20-40 /100,000 200 /100,000
15-44 let 20-30 /100,000 40-60 /100,000
45-64 let 20-40 /100,000 80-400 /100,000
65 let 200-preko 1,000 /100,000 (celotna skupina)
*preobstoječe kronične srčne, pljučne in presnovne bolezni










2.4. TERAPIJA
Poznamo dve skupini virostatikov:
 INHIBITORJI IONSKEGA KANALČKA M2: AMANTIDIN HIDROKLORID in RIMANTADIN HIDROKLORID
Oba delujeta na virus influence A (H1N1, H2N2, H3N2) in avini tip (H5N1). V Sloveniji je registriran prvi kot Symmetrel®.
 INHIBITORJI NEVRAMINIDAZE: ZANAMIVIR in OSELTAMIVIR
V Sloveniji je registiran zanamivir kot inhalacijsko zdravilo Relenza®.

2.5. CEPLJENJE
PREVENTIVA IN KORIST CEPLJENJA
Dokazano je, da je največ obiskov pri zdravniku prav v času epidemije gripe. Prav tako tudi število hospitaliziranih bolnikov teden dni po pričetku epidemije poraste. Približno dva tedna po začetku epidemije se poveča število smrti zaradi gripe in pljučnice. Gripa pa je tudi z ekonomskega stališča pomembna bolezen.
Cepljenje proti gripi je najuspešnejši ukrep za zmanjšanje zbolevnosti in umrljivosti prebivalstva zaradi gripe, kakor tudi hospitalizacij, ki so neposredno ali posredno posledica gripe.
Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije letno pokrije stroške plačila določenega števila odmerkov cepiva proti gripi, ki so namenjeni najbolj ogroženi populaciji t.j.:
Kroničnim bolnikom, ki imajo bolezni srca in ožilja, pljučne bolezni, presnovne, ledvične, jetrne in živčno-mišične bolezni ali pa so imunsko oslabljeni IN so starejši od 65 let ali pa mlajši od 18 let.
Cepljenje pa posebej priporočamo (stroške cepljenja morajo pokriti sami):
1. vsem, ki so starejši od 65 let
2. vsem kroničnim bolnikom starejšim od 18 let in mlajšim od 65 let
3. zdravstvenemu in negovalnemu osebju
Če so cepivo in krožeči virusi antigensko podobni, cepivo pri zdravih ljudeh, mlajših od 65 let v 70-90 primerov prepreči bolezen. Čeprav starejši ljudje in kronični bolniki razvijejo nižji titer protiteles in se še vedno lahko razvije okužba zgornjih dihal z virusom influence, pa cepljenje v 50-60 vseeno prepreči sekundarne komplikacije, hospitalizacijo ter zmanjša mortaliteto, v domovih za ostarele celo za 80.
Študije odraslih, mlajših od 65 let, v ZDA so pokazale, da je cepljenje zmanjšalo tako neposredne zdravstvene stroške kot posredne stroške zaradi izostankov z dela. Število obiskov pri zdravniku se je zmanjšalo za 34 – 44, izgubljenih delovnih dni je bilo manj za 32-45 in 25 manj je bilo uporabe antibiotikov. V neki drugi ekonomski študiji je bil tako ugotovljen prihranek 13.66$ oz. cca 3500 SIT letno na cepljenega prebivalca.
S profilaktičnim jemanjem protivirusnih zdravil ne moremo nadomestititi cepljenja. Čeprav učinkovita v 70-90, tako amantadin kot rimantadin delujeta le na virus influence A. Inhibitorja nevraminidaze zanamivir in oseltamivir v več kot 80 uspešno preprečita bolezen. Zdravila velja uporabiti v času epidemije gripe pri tistih, ki jih nismo cepili pravočasno, pri imunokompromitiranih ter osebah, pri katerih je cepivo kontraindicirano. Kemoprofilaksa je priporočljiva za obvladovanje epidemije v negovalnih ustanovah.
STRANSKI UČINKI CEPLJENJA
Prvo cepivo proti gripi – živo, atenuirano cepivo – je zaradi slabe atenuacije virusa po cepljenju povzročalo bolezen podobno gripi. Najpogostejši stranski učinek sedanjega cepiva je bolečina na mestu cepljenja, ki pa hitro mine. Pri otrocih, ki se z antigenom srečajo prvič, pa se lahko pojavijo slabo počutje, vročina in bolečine v mišicah. Ker je cepivo mrtvo, ne more povzročiti gripe. Zelo redka je alergična reakcija, ki je pogosto posledica alergije na jajčne beljakovine. Pri novem, izpopolnjenem cepivu so opazili manj stranskih učinkov.

ZAKJUČEK
Iz dejstev, podanih v seminarju, lahko zaključimo, da je cepljenje proti okužbam s pnevmokokom in virusom influence priporočljivo in zelo zaželeno za vsaj rizično skupino prebivalcev. Zato na koncu podajamo možno strategijo, s katero bi povečali precepljenost prebivalstva Slovenije:
 boljša informiranost prebivalstva o koristi cepljenja
 dajanje brošur o cepljenju na javnih mestih
 oglaševanje v medijih
 uvesti brezplačno cepljenje za vse prebivalstvo
 vzpodbujati šole, delovne kolektive k še večjemu uvajanju skupinskega cepljenja
 uvesti večji prispevek socialnega zavarovanja za necepjene v rizičnih skupinah

LITERATURA
o Mikrobi in antibiotiki 2001. Zbornik predavanj. Mikrobiološki simpozij z mednarodno udeležbo. Ljubljana, 2001.
o www.cdc.gov
o Marolt-Gomišček M., Radšel-Medvešček A. Infekcijske bolezni. Tangram, Ljubljana, 1992
o Sočan M. Preprečevanje gripe. Zdravstveno varstvo, letnik 38, 1999
o Influenca and pneumococcal vaccination level among persons aged over 65 years - U.S., 1999
o Fedson D. Pneumococcal vaccination for older adults. The first twentieth years.
o Prevention and Control of Influenca, U.S. Department of Health & Human Services – Centers for Disease Control and Prevention, MMWR, 2000, vol. 49
o Prevention of pneumococcal disease; morbidity and mortality weekly report (MMWR), 1997, vol. 46