Nevrokutani sindromi str. 1011

Nevrokutani sindromi se imenujejo tudi ektodermalne displazije ali fakomatoze (od fakos = madež), saj se kažejo s patološkimi spremembami v živčnem tkivu, koži in krvnih žilah v različnih kombinacijah. Gre za mendelsko dedne bolezni, ki se razen Sturge-Webrovega sindroma kažejo že v zgodnjem otroštvu, včasih že pri novorojenčku.


Tuberozna skleroza (Bourneville-Pringl)

Tuberozna skleroza je najpomembnejši nevrokutani sindrom. Klinično sliko, ki se v posameznih elementih kaže že pri novorojenčku, predstavljajo spremembe na koži, srcu, v možganih in ledvicah.

KOŽA. Na koži se najbolj zgodaj kažejo depigmentirani nevusi po telesu (histološko imajo melanocite, a so prazni, brez melanina), šele v šolskem obdobju pa angiofibromi (adenoma sebaceum) na obrazu (na licih, nosu in čelu) v značilni razporeditvi v obliki metulja. Redkeje se vidijo »šagrinske« eflorescence po hrbtu (v nekakšni obliki preparirane kože). Šagrin pomeni mehko usnje z zrnčasto površino; ali kožo morskega psa.


obrazni angiofibromi (adenoma sebaceum)
v obliki metulja


šagrinska lisa je hamartom vezivnega tkiva z usnjato teksturo
in jo najdemo najpogosteje zadaj spodaj na hrbtu

MOŽGANI. V možganih se nahajajo hamartomi oziroma tumorji v korteksu. Najpogosteje jih tvorijo skupki astrocitov (astrocitomi) in glije, ki se dobro vidijo na magnetni tomografiji, in manjše ali večje kalcifikacije subependimalno okoli ventrikla, ki se najboljše vidijo s CT, včasih že v prvih tednih življenja. Vozliči v korteksu so izvor epileptičnih električnih proženj in epileptičnih napadov v okviru sindroma West in Lennox (tuberozna skleroza je najpogostejši znani vzrok tega sindroma). Večina otrok je bolj ali manj duševno prizadetih.

Majhne tumorje lahko najdemo pri otrocih po 5. letu pod nohti, na mrežnici in šarenici (fakomi).

LEDVICE. Okoli 60 bolnikov ima angiomiolipome ali ciste v ledvicah (praviloma bilateralno).
SRCE. Več kot 50 bolnikov ima rabdomiosarkome srca, 50-80 otrok z rabdomiosarkomom pa ima tuberozno sklerozo.

Posamične depigmentirane pege po koži ima veliko število ljudi, kar ne pomeni, da imajo tuberozno sklerozo, vendar to kaže na možnost obstaja mutacije z izredno slabo ekspresijo, kar moramo imeti v mislih ob genetskem svetovanju družinam, v katerih se pojavlja bolezen. Depigmentirane pege so bolje vidne pod UV svetilko (Woodova svetilka).

Tuberozna skleroza se deduje avtosomno dominantno z zelo variabilno penetracijo. Do zdaj so prepoznali dva gena, eden je označen s TCS1 in se nahaja na kromosomu 9q34, drugi je označen s TCS2 in se nahaja na 16p13.3. Mutacije gena TCS1 so vzrok bolezni pri 60 bolnikov, pogosteje v družinskih primerih, mutacije gena TCS2 pa pri preostalih bolnikih, pogosteje pri sporadičnih primerih.

Genski produkt gena TCS1 je imenovan hamartin, produkt gena TCS2 pa tuberin. Kaže, da tako eden kot drugi delujeta kot supresorja rasti tumorjev, zato bi njihovo pomanjkanje lahko vodilo v nastanek tumorjev pri tuberozni sklerozi.

Zelo je pomembno, zlasti pri genetskem svetovanju, da se tuberozna skleroza pojavlja v več kot 50 kot nova mutacija, torej pri otrocih zdravih staršev. Zdravljenje je omejeno na simptomatsko zdravljenje epilepsije in na vzpodbujanje motenega nevrorazvoja. Občasno je potrebno kirurško odstraniti posamezni tumor.


Nevrofibromatoza (von Recklinghausen)

Nevrofibromatoza je najpogostejša fakomatoza, redko pa zajame možgane. Obstaja več različnih tipov te bolezni, najpomembnejša sta tip 1 in 2.

Pri nevrofibromatozi tipa 1, ki je daleč najpogostejša, so znaki na koži pege barve bele kave (ki se lahko vidijo že ob rojstvu, 97 bolnikov pa jih ima 5 ali več kot 20), subkutani in pleksiformni nevrofibromi v poteku perifernih živcev (pri otrocih po 10 letu), spremembe na kosteh v obliki razredčenja gostote kosti, skolioze (ima jo 17 bolnikov) in tumorji. Pojavljajo se tudi tumorji v možganih, npr. optični gliom (ne pa tudi nevrinom statoakustikusa!), tumorji srca in ledvic, zaostala rast, prezgodnja in prepozna puberteta, epilepsija in včasih blažja umska prizadetost. V šarenici so majhni tumorji, Lischevi vozliči. Tumorji lahko maligno alterirajo pri 2-4 odraslih oseb. Nekaj peg barve bele kave na koži nikakor ne pomeni, da ima otrok nevrofibromatozo.


nevrofibromi

Nevrofibromatoza 1 se deduje avtosomno dominantno s skoraj popolno penetranco. V polovici primerov so to nove mutacije. V veliki večini primerov mutacija izhaja od očeta.

Gen za nevrofibromatozo 1 je na kromosomu 17 blizu centromere. Genski produkt je nevrofibromin in v normalnih okoliščinah deluje kot supresor onkogena RAS. Mutacije nevrofibromina v celicah okvarijo to funkcijo, torej pride do aktivacije onkogena RAS s kliničnim nevrofibromom.

Nevrofibromatoza tipa 2 zajema možgane, drugi simptomi, vključno s pegami po koži, pa manjkajo ali so le maloštevilni in komaj vidni. Pojavljajo se obojestranski nevrinomi statoakustikusa, gliomi optikusa, astrocitomi in meningeomi v možganih in kostnem mozgu lobanje, tumorji statoakustikusa povzročijo poškodbo sluha, vrtoglavico in brnenje. Gen, odgovoren za nevrofibromatozo 2 je lociran na 22. kromosomu, njegov genski produkt pa je švanomin (po švanomu, tumorju, ki izvira iz Schwannovih celic), deluje pa kot recesivni supresor tumorske rasti.


meningeomi in nevrinomi



Encefalotrigeminalna angiomatoza (Sturge-Weber)

Encefalotrigeminalna angiomatoza je redka, klinično pa včasih pomeni samo kozmetični defekt, možna pa je tudi v obliki hude bolezni. Osnovo klinične slike predstavlja kavernozni hemangiom na koži v področju inervacije trigeminusa (nevus flameus – plameni nevus) praviloma na eni strani, s podobnim hemangiomom na meningah. Nevrološki simptomi obsegajo duševno zaostalost različne stopnje, hemiparezo kontralateralne strani, hude epileptične napade in glavkom očesa. Na CT se lepo vidi plašč razširjenih žil na površini možganov, deloma kalcificiranih.

Zdravijo se lahko epileptični napadi, bolj ali manj uspešno. Včasih se bolnika obsežno operira (funkcionalna hemisferektomija).


Ataksija-teleangiektazija (Lois-Bar)

Ataksija-teleangiektazija je redek sindrom, ki ga povzroča pojav generalizirane ataksije po nekaj letih normalnega razvoja. Nato se pojavlja počasni nistagmus, ki ga prekinjajo eratični vertikalni premiki očesnih zrkel, nato se v različni dobi pojavljajo teleangiektazije na konjunktivi, ušesih, nosu, fosi komolca in kolena. Vse to spremlja progresivno psihomotorično zaostajanje, epilepsija in nagnjenost k infekcijam zaradi prizadetosti humoralne in celularne imunosti; najlažje ugotovimo primanjkljaj IgA in IgE imunologulinov. Pogosto se pojavlja levkemija in drugi maligni tumorji. Ugotovimo tudi kromosomske abnormalnosti. Na magnetni tomografiji se vidijo atrofični mali možgani. Specifične terapije ni.


telangiektaziji na bradi in nosu


Sindrom Von Hippel-Lindau
Von Hippel-Lindau sindrom je dedno multisistemsko obolenje, za katerega je značilna napaka v rasti žil in pojav majhnih vozličev krvnih kapilar (angiomi ali hemangioblastomi). Te rasti se lahko razvijejo v mrežnici, določenih področjih možganov, hrbtenjači, nadledvičnih žlezah in drugih delih telesa.

Gen za bolezen Von Hippel Lindau se nahaja na kromosomu 3 in se deduje dominantno. To je tumor supresorski gen, kadar je okvarjen, se pojavi lahko kancerozna rast.