MOTNJE NOTRANJEGA DIHANJA

Mitohondrij in energetski metabolizem

Mitohondriji so celični energijski generatorji. Njihovo pravilno delovanje je ključnega pomena za pravilen potek nešteto celičnih funkcij.

Poškodbe mitohondrijev zmanjšujejo energijsko proizvodnjo. Ko se le-ta zmanjša na energijski prag, to je kritični nivo, nujen za delovanje celice, zaznamo spremembo celične funkcije, kasneje pa tudi spremembo njenega ustroja.

Osnovna enačba energetskega metabolizma: X + O2  CO2 + H2O + energija

V mitohondriju se odvija celično dihanje. Na notranji mitohondrijski membrani so prenašalci, ki omogočajo prehod različnih metabolitov v mitohondrij, kjer potekajo številne metabolne poti. Najpomembnejše so: presnova piruvata in maščobnih kislin do acetil-CoA in vstopanje le tega v ciklus trikarboksilnih kislin. V ciklu dobimo oksido-redukcijske ekvivalente, ki prenašajo elektrone v dihalno verigo. Elektroni se selijo po stopnjah do kisika. Vmes nastanejo 3 molekule ATP (21kcal, kar je 40 izkoristek); protonski gradient, ki pri tem nastaja poganja ATP-sintazo (nastanek ATP). Energija zajeta v dihalni verigi: .


Vitamini

Vitamini v obliki koencimov sodelujejo kot prejemniki in dajatelji kemijskih skupin, ionov ali elektronov, pri čemer so v kemijske reakcije vključeni v stehiometrijskem odnosu glede na substrat, tako da jih obravnavamo kot kosubstrate. Zaradi tega se kemijsko spreminjajo in porabljajo, kar vodi v stalno potrebo po njihovem vnosu v telo.

Hipovitaminoze

Hipovitaminoze so pogostejše kot jih dejansko klinično prepoznamo, saj so redko samostojne, večinoma se pojavljajo v sklopu sindromov s primanjkljajem več različnih hranljivih enot ali v sklopu določene druge bolezni.

V splošnem gre za pomanjkanje vitaminov v hrani, spremenjeno funkcijo prebavnega trakta in posledično manjšo absorpcijo, napako v transportu in porabi določenih vitaminov ter povečane izgube.

Pomanjkanje tiamina, hipovitaminoza B1

Tiamin oz. vitamin B1 je sestavljen iz pirimidinskega in tiazolnega obroča. Sintetizirajo ga mikroorganizmi in rastline. Je termolabilen in nestabilen pri bazičnem pH. Tiaminaze, ki se nahajajo v ribah in mesu hidrolizirajo tiamin. Absorpcija poteka aktivno, in sicer v proksimalnem delu tankega črevesa. Shranjuje se v organizmu v štirih oblikah, in sicer kot tiamin, tiamin-monofosfat, tiamin-difosfat (pirofosfat) in tiamin-trifosfat. V 80 je v obliki tiamin-difosfata, ki je biokemijsko učinkovit, sintetizira se v jetrih iz tiamina in ATP s pomočjo encima pirofosfat-kinaza. Večinoma se nahaja v mišicah (najdemo ga še v srcu, jetrih, ledvici, možganih).

Tiamin-difosfat deluje kot koencim v encimskem sistemu oksidativne dekarboksilacije energetskega metabolizma, v encimih piruvat dehidrogenaza, -ketoglutarat dehidrogenaza in v encimu transketolaza, ki je pomemben pri sintezi pentoz nukleinskih kislin.

Primanjkljaj tiamina nastane zaradi nepopolne prehrane. V razvitih državah je povezan predvsem s kroničnim alkoholizmom: alkoholiki namreč del energijskih potreb pokrivajo z uživanjem etanola, v ostali hrani, ki jo zaužijejo pa običajno tiamina ni dovolj. Obenem etanol tudi delno onemogoča absorpcijo tiamina.

Primanjkljaj tiamina vodi v okvaro energetskega metabolizma. Najbolj so prizadeta tkiva, ki kot vir energije porabljajo predvsem ogljikove hidrate (mišičje, živčevje). Metabolizem miokarda ponavadi ni zelo prizadet, saj le-ta pretežno porablja maščobne kisline. Metabolna okvara v perifernih tkivih vodi v močno vazodilatacijo. Posledično se povečata utripni volumen srca in fekvenca, kar pa dodatno obremenjuje miokard in vodi v njegovo hipertrofijo in končno v srčno popuščanje. Pojavita se dispnea in edemi nog (moten preload), ki so tople in dobro prekrvljene. Temu pravimo mokri beri-beri.

Okvare živčevja se kažejo kot periferna nevropatija (suhi beri-beri), Wernickejeva encefalopatija in psihoza Korsakoffa.

Za periferno nevropatijo je značilno simetrično zmanjšanje čutilnih, motoričnih in refleksnih funkcij spodnjih delov udov. Živčna vlakna so degenerirana in demielinizirana. Okvara simpatikusa vodi v ortostatsko hipotenzijo s sinkopami.

Wernickejeva encefalopatija obsega okvaro funkcije očesnih mišic z nistagmusom in parezo, ataksijo ter stanje zmedenosti. Patohistološke najdbe kažejo spremembe v talamusu, hipotalamusu in malih možganih.

Okvare zaradi pomanjkanja tiamina so reverzibilne, razen duševnih motenj pri bolnikih s psihozo Korsakoffa, ki se razvije le v 20 primerov.

Pomanjkanje riboflavina, hipovitaminoza B2

Riboflavin oz. vitamin B2 je sestavljen iz izoalkosazinskega obroča in D-riboze. Veliko ga najdemo v mlečnih izdelkih, mesu, jajcih, listnati zelenjavi, kvasu in pšeničnih zrnih. Absorpcija poteka v proksimalnem delu tankega črevesa s pomočjo posebnega transportnega sistema. V plazmi se nahaja v prosti obliki, v tkivih ga najdemo v majhnih koncentracijah.


V citoplazmi različnih tkiv, predvsem pa v epitelu tankega črevesa, jetrih, srcu in ledvicah, se riboflavin s pomočjo encima flavokinaza in ATP, fosforilira v koencim flavin-mononukleotid (FMN). Le-ta lahko prehaja v flavin-adenin-dinukleotid (FAD) s pomočjo encima FAD-sintaza in ATP. Ščitnični hormoni spodbujajo sintezo konecimov. Zaradi zmožnosti prenosa elektronov, FMN in FAD delujeta kot koencima ali prostetični skupini v oksido-redukcijskih reakcijah Krebsovega cikla, oksidativni fosforilaciji, katabolizmu purinov, oksidativni deaminaciji aminokislin ter pri nastanku vodikovega peroksida. Torej je vključen v metabolizem ogljikovih hidratov, maščob, beljakovin in nukleinskih kislin.

Ob zmanjšanih tkivnih rezervah riboflavina, lahko hitro nastopi hipovitaminoza zaradi primanjkljaja konecimov FMN in FAD. Pride do zmanjšane zmožnosti delovanja oksido-redukcijskih encimskih sistemov in posledično do okvare določenih metabolnih poti. Pri teh bolnikih vidimo kožne spremembe (dermatitis), spremembe na sluznicah (jezik, ustnice, ustni koti), normokromno anemijo, neuropatije in spremembe na roženici (lahko vodijo v slepoto). Zmanjšano je tudi izločanje riboflavina z urinom in delovanje glutation-reduktaze v eritrocitih. Pri ponovnem vnosu riboflavina pride do hitrega popravljanja teh sprememb.

Pomanjkanje niacina, hipovitaminoza B3

Niacin je skupno ime za nikotinsko kislino in nikotinamid. V naravi ga pogosto najdemo v obliki nikotinske kisline, ki z lahkoto prehaja v nikotinamid. V organizem ga vnašamo s hrano, in sicer jetrci, mesom in ribami. Absorbira se v celotnem tankem črevesu. Drugi izvor pa je aminokislina triptofan iz hrane, iz nje se namreč v jetrih sintetizira nikotinska kislina. Za to sintezo je nujno potreben piridoksal-fosfat.

Niacin deluje v organizmu v dveh oblikah: NAD (nikotinamid-adenin-dinukleotid) in NADP (nikotinamid-adenin-dinukleotid-fosfat). Zaradi sposobnosti prenosa vodika, NAD in NADP sodelujeta kot koencima v mnogih oksidoreduktazah: alkoholna dehidrogenaza (NAD), glicerolfosfat-dehidrogenaza (NAD), laktat dehidrogenaza (NAD), gliceraldehid-3-fosfat-dehidrogenaza (NAD), glutaminska dehidrogenaza (NAD ali NADP) in glukoza-6-fosfatdehidrogenaza (NADP).

Primanjkljaj niacina vodi v skupek spremeb, ki jih imenujemo pelagra. Ta sindrom je sestavljen iz sprememb na koži, ki je izpostavljena soncu (hiperkeratoza, hiperpigmentacija, luščenje), vnetnih sprememb prebavnega trakta (glositis, stomatitis, diareja) in duševnih sprememb od zmedenosti do izgube spomina. Zaradi treh glavnih sprememb upravimo tudi sindrom 3D – dermatitis, diareja, demenca.

Patogeneza teh sprememb še ni znana. Zmanjšano je tudi izločanje metabolitov niacina in triptofana z urinom, koncentracija NAD in NADP v eritrocitih je manjša, kar uporabljamo v diagnostične namene.

Spremembe so reverzibilne in se popravijo že ob dodatku majhnih količin vitamina.

Odklopniki dihalne verige

Gre za termogenine, beljakovine, ki v procesu oksidativne fosforilacije odklapljajo (uncoupling) oksidacijo od fosforilacije. Te beljakovine so pomembne kot regulatorji učinkovitosti oksidativne fosforilacije in metabolne termogeneze. Povečajo namreč prepustnost notranje mitohondrijske membrane pri čemer pride do izgube protonskega gradienta, ki nastaja pri oksidacijah in omogoča fosforilacijo. ATP sinteza je pri tem zavrta, njegova koncentracija v celici se zmanjšuje, pri tem raste koncentracija ADP. Le-ta spodbuja oksidacijo, ki je zaradi odsotnosti protonskega gradienta onemogočena; končni učinek je povečana poraba kisika in sproščanje energije v obliki toplote.

Ščitnični hormoni spodbujajo gensko izražanje in sintezo številnih encimov oksidativne fosforilacije, kot tudi odklopnikov. Tako je pri hipertirozi bazalni metabolizem povišan, pri hipotireozi pa znižan. Ker pa je pri hipertireozi tudi povečana koncentracija odklopnikov dihalne verige, je sam bazalni metabolizem manj učinkovit, poraba kisika in tvorba toplote pa sta povečana, kar lahko pri hudi obliki (tirotoksična kriza) vodi v hipertermijo.

Ena od spojin, ki deluje podobno kot termogenini je tudi dinitrofenol. Ta ima en prosti kisik na katerega veže proton. Po vezavi protona je dinitrofenol nenabit in lahko prehaja (notranjo mitohondrijsko membrano), v mitohondrijskem matriksu sprosti vezani proton. Tako odpravlja protonski gradient.

Inhibitorji dihalne verige

Cianidni ion tvori kompleks s citokorm c-oksidazo in tako prepreči prenos elektronov na kisik in oksidacijo v mitohondrjih. Cianidni ion se namreč veže na Fe3+, posledično pa želeo ne more sprejeti e-. Aretrio-venska razlika koncentracije kisika je posledično zmanjšana. Zaradi tovrstnega delovanja ter visoke in hitre absorpcije, so cianidi izredno toksični.

Pri zdravljenju dodamo nek kompleks, ki veže cianidne ione oz. neko že obstoječo molekulo spremenimo tako, da veže cianidne ione in jih izloči iz krvi. Nitriti delujejo tako, da železo iz hemoglobina pretvarjajo iz Fe2+ oblike, ki veže kisik, v Fe3+ obliko (methemoglobin), ta pa več ne prenaša kisika. Če pri delovanju nitritov ne dosežemo 100 nastanek methemoglobina, bolnika rešimo, saj methemoglobin veže cianidne ione, ki se tako odstranijo iz krvi. Druga možnost je uporaba tiosulfatov, ki sami direktno vežejo ciandne ione.

Ogljikov monoksid tudi inhibira citokrom c-oksidazo, je pa za njegovo tovrstno delovanje potrebna izrazito višja koncentracija kot pa za tvorbo karboksihemoglobina. Tako bolnik prej umre zaradi nastanka karbiksihemoglobina kot pa inhibicije oksidativne fosforilacije.