Med 2. svetovno vojno se je na medicini prvič pojavil termin »crush sindrom«. Opisujoč akutno, lahko tudi smrtno poslabšanje stanja vojakov, ki na videz niso bili huje poškodovani, po osvoboditvi iz zasutih jaškov. Podobne simptome so kasneje prepoznavali tudi pri zasutih ponesrečencih ob katastrofalni potresih, pri nezgodah v rudnikih, hujših prometnih nesrečah in pri zastrupljencih z alkoholom ali barbiturati, pri katerih je prišlo do zapore dotoka arterijske krvi v okončine zaradi pritiska teže nezavestnega telesa.

KLINIČNI PRIMER
45-letni moški je ob sprožitvi zemeljskega plazu ostal zakopan pod ruševinami. Nanj je padel hišni tram in mu ukleščil levo nogo v predelu stegna. V vsesplošnem preplahu so mu po 3 urah priskočili na pomoč sosedje in ga rešili izpod ruševin. Takoj po odkopu noge ni čutil, ni je mogel premikati in ga tudi ni bolela, sicer se glede na okoliščine ni počutil slabo.Čez nekaj časa mu je stegno začelo otekati, pričela je naraščati tudi bolečina. Do prve zdravniške pomoči, ki je na kraj nesreče prispela šele po 6 urah, se mu je stanje poslabšalo. Poškodovanec je že kazal znake šokovne prizadetosti – krvni tlak 100/70, tahikardija, bledica, potnost, somnolentnost, rjav urin. Nogo je imel močno oteklo, distalni pulz je bil tipen. Nastavili so mu infuzijo fiziološke raztopine in ga s helikopterjem pripeljali v bolnišnico. Tam so laboratorijske preiskave krvi in urina pokazale:

Urin:
• Temen urin (barva Coca-Cole)
• pH 3,5
• temno rjav sediment v katerem so prisotne tudi ledvične tubulne celice
• pozitivna reakcija na benzidinski reagent (prisotnost hem-a)
• eritrocitih v sledovih

Kri:

Poškodovančeva kri Normalne vrednosti
Kreatin kinaza 50000 IU/ml 55-170 (M), 30-135 (Ž)
Ca2+ 7.6 mg/dL 9-10.5 mg/L
PO42- 10 mg/dL 3-4.5mg/dL
Sečna kislina 40 mg/dL 2.1-8.5 (M), 2.0-6.6 (Ž)
K+ 6.5 mEq/L 3.5-5 mEq/L
Ht: 58 42-52 (M), 37-47 (Ž)
Anionska vrzel 20mEq/L 12 +/- 2mEq/L

• podtip CK: skeletnomišični tip 100
• razmerje BUN → (blood urea nitrogen)/kreatinin: 4 10


V bolnici je pacient prejemal 0.5L/h fiziološke raztopine, bikarbonata in manitola. Vstavili so mu urinski kateter in spremljali njegovo odvajanje urina, ki je znašalo 8 L/dan. Ker je intrakompartmentalni tlak narastel nad 30 mm Hg, so opravili fasciotomijo in odstranili odmrlo mišično tkivo. EKG ni pokazal nepravilnosti v delovanju srca.

DEFINICIJE

CRUSH SINDROM

Zmečkaninski sindrom (crush sindrome) se razvije kot posledica topih poškodb in dalj časa trajajočega zunanjega pritiska na mišice. Mišična poškodba pripelje do propada miocitov in sprostitve znotrajceličnih komponent v krvni obtok, proces imenujemo rabdomioliza.

Crush sindrom se kaže z lokalnimi in sistemskimi simptomi. Do poškodbe mišičnih celic pride zaradi takojšnjega uničenja ob udarcu in zaradi kompresije žil ter ishemije ob večurnem pritisku. Poškodovanec takoj po odstranitvi pritiska večinoma ne kaže znakov hujše prizadetosti – latentna faza. Kasneje se pojavi oteklina prizadetega dela (večinoma okončin), napeta, hladna in bleda koža, slabše tipljiv ali netipljiv distalni pulz – prodromalna faza. Če pri poškodbi ne pride do prekinitve inervacije, postanejo poškodovani deli telesa boleči. Ob obsežni poškodbi mišic lahko pride tudi do sistemskih komplikacij. Poškodovancu grozi hipovolemični šok zaradi plazmoreje v poškodovane predele, akutna odpoved ledvic zaradi prerenalnih in renalnih vzrokov, diseminirana intravaskularna koagulacija ter kardiomiopatija.

REPERFUZIJSKA POŠKODBA

Ponovna vzpostavitev krvnega pretoka po daljši ishemiji poveča poškodbe tkiva, tako s povzročitvijo dodatne poškodbe kot s prikazom poškodbe, nastale med ishemično fazo. Ta pojav se še posebej pojavlja v srcu, črevesju, ledvicah in pljučih. Glavna toksična dejavnika pri reperfuziji sta kisik, ki je vir kisikovih prostih radikalov (ROS) in povečana koncentracija Ca2+ v citoplazmi.

KOMPARTMENTALNI SINDROM

Večina prečno progastih mišic se nahaja znotraj kompartmentov, ki jih tvorijo fascije, kosti ter med seboj ne komunicirajo. Če celica nabrekne, znotrajkompartmentalni pristisk naraste, kar lahko dodatno okvari celice → tlak v venah naraste, zmanjša se arterijsko-venska tlačna razlika, zmanjša se perfuzija in oksigenacija tkiv, pride do motenj v živčno-mišičnem delovanju.

Vidnejšo mišično ishemijo povzročijo kompartmentalni pritiski nad 30 mmHg (pri hipotenzivnih bolnikih tudi nižji pritiski).

Ker kompartmenti ne komunicirajo med sabo, lahko pritisk zmanjšamo kirurško s fasciotomijo (kar se v novejšem času ne priporoča več zaradi nevarnosti seps) ali z dajanjem manitola.

RABDOMIOLIZA

Pri tem pojavu gre za sprostitev intracelularnih komponent (MIOGLOBIN, fosfati, protoni, nukleotidi → vodi v nastanek sečne kisline) v sistemski obtok kot posledica poškodbe miocitov zaradi mišične kompresije. Drugi vzroki so lahko sepsa, dehidracija, koma, motnje v elektrolitih (hipokaliemija, hipofosfatemija), hipertermija, droge, zdravila(inhibitorji HMG CoA reduktaz), alkohol, pri intenzivnem mišičnem naporu, po operacijah, zaradi mavca, opeklin, dolgotrajnih poletih.

Sindrom spremlja hipovolemični šok, hiperkaliemija, kar vodi v akutno odpoved ledvic, če pacient ni zdravljen.

Do uhajanja intracelularnih komponent v obtok, metaboličnih sprememb in hipovolemije pa ne pride, dokler ud ni dekompresiran, kar je pomembno pri začetku zdravljenja.


MEHANIZEM POŠKODBE

A. Posledica mehanskega pritiska

Ishemična miopatija nastane med podaljšano ishemijo, ko pride do pomanjkanja ATP zaradi nenehne težnje po vzdrževanju homeostaze ionov in zmanjšane kapacitete nastanka ATP z oksidativno fosforilacijo. Če ishemija traja predolgo, postanejo spremembe ireverzibilne in tkivo nekrotično.

Miopatija zaradi zgnetenja tkiva nastane zaradi povečanega pritiska na tkivo in posledično na celice, kar privede do deformacije plazmaleme. Ta postane bolj prepustna: ioni Na+, Cl-, Ca2+ in voda vdirajo v celico in povzročijo nabrekanje. Lahko nastane intersticijski edem in nekroza tkiva.

Tok Posledice
Prehod snovi iz ECT v miocit Voda, NaCl Hipovolemija, hemodinamski šok, akutna odpoved ledvic
Ca2+ Hipokalcemija, poslabšanje hipovolemične kardiotoksičnosti, ↑ ICT Ca2+, aktivacija IC proteaz
Prehod snovi iz miocitov v ECT K+ Hiperkalemija in kardiotoksičnost
Purini ↑ produkcija sečne kisline, nefrotoksičnost
Fosfat Hiperfosfatemija, metastatske kalcifikacije
Laktat Metabolna acidoza, acidurija
Mioglobin Nefrotoksičnost
Tromboplastin DIC, trombi v glomerulih
Kreatinin fosfokinaza ↑ serumska koncentracija KF (diagnostika)



B. Reperfuzijska okvara tkiva

Sprostitev mehaničnega pritiska na prizadeti del telesa vodi v ponovno vzpostavitev krvnega obtoka. Čeprav je ta nujen za metabolično aktivnost tkiva in preprečitev nastanka ireverzibilnih sprememb zaradi ishemije, pa reoksigenacija tkiva povzroči pomembnejše in obsežnejše okvare, kot sta jih povzročili ishemija in hipoksija.

KISIKOV PARADOKS

Gre za fenomen, pri katerem so kisikovi prosti radikali (KPR) glavni vzrok mikrovaskularnih in parenhimskih poškodb skeletnih mišic, ki so nastali med ishemijo in reperfuzijo. Pomembni viri KPR so: ksantinska oksidaza (XO), spremembe v metabolizmu mitohondrijev in aktivirani levkociti. Med naštetimi je ključna ksantinska oksidaza, ki se v normalnih tkivih pojavlja v obliki ksantinske dehidrogenaze (XDH). Uporablja NAD+ kot akceptor elektronov, zato slednjih ne more prenesti na molekularni kisik. Med reperfuzijo pa se poveča koncentracija znotrajceličnega kalcija, ki aktivira znotrajcelično od kalcija odvisno proteazo. Ta konvertira XDH v XO. Med reperfuzijo ob prisotnosti kisika, hipoksantina in encima XO nastajajo superoksidni radikal, hidroksilni radikal in vodikov peroksid, ki sprožijo lipidno peroksidacijo celičnih membran in sčasoma nekrozo celotne mišice.

KALCIJEV PARADOKS

Med ishemijo in hipoksijo mišice se v miocitih močno zniža pH, kar je vzrok za pospešeno izmenjavo H+ ionov z Na+ ioni. V miocitih se začno kopičiti Na+ ioni, ker se ne morejo izločiti iz celic zaradi neaktivne Na+/K+ ATPaze v hipoksičnih razmerah. Pri ponovni vzpostavitvi pretoka skozi mišico zelo poraste koncentracija Ca2+ ionov v miocitih. Zopet se namreč aktivira Na+/Ca2+ izmenjevalec, ki je bil zaradi znižanega pH med ishemijo zavrt. To sproži niz škodljivih reakcij za miocit:

• produkcija ATP ↓, zastrupitev mitohondrijev
• aktivnost fosfolipaze A2 ↑ → nastanek LT, PG → celična poškodba ↑
• aktivacija od kalcija odvisnih proteaz → produkcija KPR
• kontraktura mišice (permanenta kontrakcija mišice)
• aktivacija nevtralnih proteaz, razpad miofibril

VLOGA AKTIVIRANIH LEVKOCITOV

Poškodovane celice izločajo številne kemokine, ki privabljajo na to mesto predvsem nevtrofilce. Aktivirani nevtrofilci:

• pospešeno proizvajajo KPR (NADPH oksidaza)
• pospešeno reducirajo H2O2 v citotoksične oksidante (mieloperoksidaza)
• se ujamejo v kapilarah, predvsem med ishemijo nabreknejo in onemogočajo reperfuzijo




C. OKVARA ŽILNEGA ENDOTELA

Endotelne celice poškodujeta že ishemija in mehanski pritisk. Po reperfuziji pa KPR povzročijo še dodatno okvaro (kisikov paradoks) v poškodovanih mišicah in tudi drugih organih (ledvice: hipovolemija, → hipoksija ledvic → akutna odpoved ledvic). Tako okvarjene kapilare imajo večjo permeabilnost, kar povzroči nastanek plazmoreje (prehod plazme v intersticij) in s tem obsežnih intersticijskih edemov (do 12 litrov v 45 urah pri 75 kg težkem človeku). V mišicah z rigidnimi fascijami se tako zaradi naraslega tlaka intersticijske tekočine razvije kompartmentalni sindrom (tamponada mišice).

SISTEMSKE KOMPLIKACIJE

Po osvoboditvi poškodovanca, npr. Izpod ruševin, slednji ne kaže posebne prizadetosti. Po 8 – 12 h pa se pojavijo prvi sistemski simptomi in znaki. Krvnji pritisk nenadno pade, pulz je hiter in slabo polnjen. Pacient pomodri, možen pa je tudi pojav zlatenice. Muči ga huda žeja, lahko nastopi oligurija, v hujših primerih celo anurija.

Ledvice

Rabdomioliza in hipovolemija lahko povzročita razvoj akutne odpovedi ledvic. To je sindrom hitrega slabšanja delovanja ledvic, pri katerem je osnovna motnja naglo zmanjševanje glomerulne filtracije, ki se kaže s hitrim povečevanjem serumskih koncentracij dušikovih snovi. Ledvice ne morejo več vzdrževati ničelne bilance vode, elektrolitov in snovi, ki nastajajo pri presnovi in se večinoma izločajo skozi ledvice.
Akutno odpoved ledvic pri zmečkaninskem sindromu delimo na:

PRERENALNA AKUTNA ODPOVED LEDVIC je posledica zmanjšanega kvnega pretoka skozi ledvice, ki je posledica znižanega krvnega tlaka zaradi hipovolemije (zmanjšan volumen krvi). Pretok se še dodatno zmanjša zaradi vazokonstrikcije ledvičnih arteriol, ki jo povzročijo vazokonstriktorji ( angiotenzin II, kateholamini, vazopresin), aktivirani zaradi hipovolemije.
Zmanjša se glomerulna filtracija in diureza ter preskrba z O2, kar vodi v ishemijo ledvičnega parenhima. Ishemija lahko pripelje do nekroze ledvičnih tubulov in odluščenja celic tubulnega epitelija v lumen tubula.

AKUTNA INTRINZIČNA (PARENHIMSKA) ODPOVED LEDVIC nastane zaradi delovanja nefrotoksičnih snovi ( npr. KPR, Mb) na ledvični parenhim. Najbolj pomembne nefrotoksične snovi pri zmečkaninskemu sindromu so:
- mioglobin: v tubulih v kislem okolju precipitira in maši limen tubula. Poleg tega pa železova komponenta katalizira nastanek OH- hodroksilnega radikala, ki poškoduje membrane celic ledvičnih tubulov.
- trombplastin: povzroča DIC (diseminirano intravaskularno koagulacijo), lahko tudi v glomerulnih kapilarah
- purini: iz njhi nastaja sečna kislina v jetrih, k v ledvičnih tubulih precipitira





Gastrointestinalni trakt

Zmanjšana perfuzija privede do ishemije GIT. Možen je nastanek gastritisa, ishemičnega hepatitisa, mezenterične ishemije, holecistitisa, pankreatitisa, ishemičnega kolitisa. Zelo pomembno vlogo pa igra GIT pri nastanku septičnega šoka. V črevesju se namreč med ishemijo razmnožijo Gram negativne anaerobne bakterije, ki ob propadu izločajo endotoksin. Po absorbciji le-tega v kri pride do tkiv, kjer aktivira makrofage in komplementni sistem.




Srce

Komplikacije v delovanju srca nastanejo pri zmečkaninskem sindromu zaradi porušenega ravnovesja K+ in Ca2+ ionov ( hiperkaliemija in hipokalciemija) in hipotenzije (nezadostna perkrvavitev koronark) => aritmije in fibrilacija ventriklov.

Metabolna acidoza

V stisnjeni mišici med anaerobnimi razmerami nastajajo velike količine laktata. V ECT se porabijo velike količine HCO2 za pufranje, kar privede do znižanja pH in nastanka metabolne acidoze. Ledvice to stanje kompenzirajo z izločanjem kislega urina, kar omogoči obarjanje Mb in urata, ki z odluščenimi celicami zamašijo distalne tubule. Tako okvarjene ledvice niso več sposobne kompenzirati metabolno acidozo.



PRVA POMOČ

Po rešitvi ukleščenega človeka najprej imobiliziramo poškodovane ude.
Nadalje mu dajemo piti 2 litra tekočine, ki ji dodamo 2 žlički sode bikarbone in soli. V primeru notranjih poškodb damo infuzijo, takoj ko je le-ta dostopna → s tem ustavimo hudo acidozo. Nadaljujemo z infuzijo 1,5 l solne ali laktatne Ringerjeve raztopine, ki pospeši diurezo in preprečuje okvaro ledvic.
Hipokalemijo uravnavamo z dajanjem manitol-alkalne raztopine (do 12 l na dan). S tem povzročimo forsirano diurezo alkalnega urina (pH > 6,5), dokler ne izgine mioglobinurija. Kontraindikacija zdravljenja je lahko porast pH arterijske krvi pacienta. V tem primeru pH znižamo z acetazolamilom.
Za zmanjševanje reperfuzijske poškodbe dajemo nekatera farmakološka sredstva še pred sprostitvijo stisnjenega uda oz. takoj ko je to mogoče. Ta sredstva so:

• superoksidna dismutaza: odstranjuje superoksidni ion
• katalaza: reducira H2O2 → H2O + O2
• manitol: odstranjuje hidroksilne radikale, je pa tudi diuretik ter zmanjša edem
• alopurinol: inhibira ksantinsko oksidazo in s tem zmanjšuje tudi produkcijo sečne kisline (pH krvi ↑)
• amilorid: inhibira Na+/H+ in Na+/Ca2+ izmenjevalce in poveča diurezo
• benzamil: inhibira Na+/Ca2+ izmenjevalce

Ca2+ dajemo je v primeru ko je bolnik v nevarnosti hiperkalemične aritmije.
V primeru hipovolemičnega šoka poleg dodajanja tekočin zvišujemo krvni pritisk s kortikosteroidi.
Bolečine lajšamo z analgetiki iz nemorfinske skupine. Pri odprtih ranah v profilaksične namene uporabimo širokospektralne antibiotike.
Pri kompartmentalnem sindromu priporočajo fasciotomijo, ko je intrakompartmentalni tlak večji od arterijskega perfuzijskega tlaka (≈ 40 mmHg) oz. 30 mmHg nižji od diastoličnega tlaka vsaj 8 ur. Ker obstaja pri takšnem posegu velika verjetnost okužbe, ga izvedemo le v strogo aseptičnih pogojih.


LITERATURA
• Better OS: The Crush Syndrome revisited (1940-1990); Nephron 1990, 55:pp. 97-103
• Better OS, et. al.: Muscle crush compartment syndrome: Fulminant local edema with threatening systemic effects; Kidney International, Vol. 63 (2003), pp.1155-1157
• Epstein FH: Mechanisms of disease; The New England Journal of Medicine, Vol. 324, pp. 1417-1421
• Gonzalez D: Crush Syndrome; Crit. Care Med., Vol. 33 (2005), pp. 34-35
• Vanholder R, et. al.: Acute renal failure related to the crush syndrome: towards an era of seismo-nephrology; Nephrol Dial Transplant (2000) 15: Editorial Comments, pp. 1517-1520