I. KLINIČNI PRIMER

Petindvajsetletni bolnik je od spomladi opažal povečano utrudljivost zlasti v popoldanskem času in izgubo apetita. V začetku junija je zbolel, kašljal je in imel povišano temperaturo. S pomočjo rentgenskega slikanja so ugotovili, da ima bronhopnevmonijo. Kljub takojšnji uvedbi antibiotičnega zdravljenja se je njegovo splošno počutje slabšalo, začel je bruhati in dobil je drisko s trebušnimi krči. S sumom na enterokolitis so ga napotili na infekcijsko kliniko. Bolnik je bil ob pregledu prizadet, subfebrilen, slabšega turgorja. Arterijski tlak je bil 90/75 mm Hg, srčna akcija redna (94/min). Nad pljuči so bili slišni inspiratorni poki. Koža je bila hiperpigmentirana ponekod na hrbtu in na bukalni sluznici, močneje so bili pigmentirani kožni pregibi dlani. Bolniku je bila odvzeta kri, rezultati iz urgentnega laboratorija so bili naslednji: Na+ = 120 mmol/l (normalne vrednosti so od 135 do 145 mmol/l), K+ = 8,8 mmol/l (normalne vrednosti so od 3,8 do 5,5 mmol/l), sečnina = 10,1 mmol/l (normalne vrednosti so od 2,8 do 6,7 mmol/l), kreatinin = 133 mol/l (normalne vrednosti so od 44 do 97 mol/l). V krvni sliki ni bilo odklonov od normale. Bolnika so premestili na Kliniko za endokrinologijo. Tam se mu je po uvedbi ustrezne kortikosteroidne terapije stanje hitro popravilo; zvišal se je krvni tlak, normalizirale so se vrednosti serumskih elektrolitov. Zdravljenje z antibiotiki je odpravilo tudi infekcijo dihal.

Že pred začetkom zdravljenja so bolniku odvzeli kri za določitev serumske koncentracije ACTH; izmerili so vrednost 164,3 pmol/l (normalna vrednost < 22 pmol/l). Ko se je bolnikovo stanje stabiliziralo, je bil opravljen hitri ACTH test. Bazalna koncentracija plazemskega kortizola je bila 65,6 nmol/l, po stimulaciji je narasla na 70,8 nmol/l. (test je patološki, če koncentracija kortizola eno uro po vbrizgu ACTH ne preseže 582 nmol/l).

II. NORMALNA STRUKTURA IN FUNKCIJA SKORJE NADLEDVIČNICE

1. ANATOMIJA in HISTOLOGIJA

Nadledvičnica je parni organ, ki se nahaja retroperitonealno ob zgornjih polih ledvic. Žlezi sta pokriti s čvrsto, fibrozno ovojnico obdano z maščobo. Sestavljata ju dve koncentrični plasti: skorja, ki je rumene barve in rdeče rjava sredica. Skorjo razdelimo na tri plasti:
Zona glomerulosa
Je zunanja plast s cilindričnimi ali piramidnimi celicami, ki izločajo mineralokortikoide, predvsem aldosteron.
Zona fasciculata
Je srednja plast s poliedričnimi celicami urejenimi v stolpiče. Izloča glukokortikoide, predvsem kortizol, kortikosteron in spolne hormone, predvsem androgene.
Zona reticularis
Je notranja plast nadledvičnice in leži ob sredici žleze. Pri izločanju hormonov se dopolnjuje z zono fasciculato, to je v izločanju glukokortikoidov in spolnih hormonov.

2. POMEN IN MEHANIZMI IZLOČANJA TER DELOVANJA HORMONOV SKORJE NADLEDVIČNICE

2.1. GLUKOKORTIKOIDI

2.1.1. Pomen in krvne koncentracije
Med glukokortikoide sodita kortizol in kortikosteron.
Tabela 1: Učinki glukokortikoidov
TARČNO TKIVO UČINEK MEHANIZEM
mišica katabolni Inhibicija privzema in metabolizma glukoze
Zmanjšana sinteza proteinov
Povišano izločanje amino kislin in laktata
maščoba lipolitični Pospešeena lipoliza
Povišano izločanje glicerola
jetra anabolni Povišana glukoneogeneza
Povišana sinteza glikogena
Povišana aktivnost glukoza-6-fosfataze
imunski sistem supresivni Zmanjšano število limfocitov, monocitov, eozinofilcev, bazofilcev
antivnetni Zmanjšana migracija nevtrofilcev, monocitov, limfocitov na mesto poškodbe
srce in ožilje povišan minutni volumen
ledvice povišan nivo glomerulne filtracije
Kortizol se izloča v nevezani obliki, po telesu pa kroži vezan na plazemske proteine, predvsem na CBG (corticosteroid-binding faktor ali transkortin), nekaj tudi na albumin. CBG je alfa globulin sintetiziran v jetrih. Ko se nivo proteina zviša, je več kortizola v vezani obliki in nivo prostega pade. Normalno je 90 kortizola v obtoku v vezani obliki, samo 10 ga je prostega in le ta je fiziološko aktiven. Skupna koncentracija kortizola v plazmi je 140-550 nmol/L. Njegov razpolovni čas je 60-90 min.
Glukokortikoidi se inaktivirajo v jetrih preko vezanja sulfatne skupine oziroma preko konjugiranja z glukuronsko skupino. Neaktivni konjugirani metaboliti se izločajo z urinom.

2.1.2. URAVNAVANJE IZLOČANJA
Izločanje glukokortikoidov je uravnavano preko negativne povratne zanke. Iz hipotalamusa se v kri izloča CRH, ki se transportira do adenohipofize, kjer stimulira izločanje ACTH. Ta v skorji nadledvičnice stimulira sintezo in izločanje kortizola.
Visoka koncentracija prostega kortizola inhibira izločanje ACTH in sicer z inhibicijo izločanja CRH. Padec koncentracije ACTH vodi v zmanjšano izločanje kortizola. S padcem koncentracije kortizola je odpravljena inhibicija izločanja ACTH in zanka je sklenjena.
Izločanje ACTH poteka ritmično čez dan s pogostejšimi ponovitvami zgodaj zjutraj in vedno redkeje proti večeru. Zato je največ kortizola v plazmi od 6 do 8 ure zjutraj tik pred zbujenjem in najmanj okrog polnoči.
Izločanje ACTH in posredno kortizola se poviša tudi kot odziv na stres. Če je stres dolgotrajen, pride do prenehanja diurnalnega ritma v izločanju ACTH.
Izločanje ACTH je inhibirano tudi z vnašanjem eksogenih kortikosteroidov. Po prenehanju dolgotrajnejšega (4 – 5 tednov ali več) vnašanja je žleza atrofična in neodzivna. Pride do akutne adrenalne insufience, kar lahko preprečimo, če vnašanje kortikoidov zmanjšujemo postopoma (ali dajemo vsak drugi dan). Stanje se popravi v času enega meseca.
Cirkulirajoči ACTH se veže na receptorje na membrani celice nadledvičnice. Pride do aktivacije adenilatne ciklaze, ki preko cAMP sproži sintezo steroidnih hormonskih prekurzorjev iz holesterola. Podaljšan čas povečanega izločanja privede do hiperplazije in hipertrofije adrenalne žleze.

2.1.3. MEHANIZEM DELOVANJA
Po vezavi glukokortikoida na receptor v citosolu nastane kompleks hormon-receptor. Ta vstopi v jedro in se veže na jedrno DNA, kar vpliva na transkripcijo mRNA in preko tega na sintezo proteinov. Citosolni receptorji so prisotni v vseh celicah, produkcija proteinov pa je odvisna od ekspresije različnih genov v specifičnih tarčnih celicah.

2.2. MINERALOKORTIKOIDI

Primarna funkcija mineralokortikoidov je vzdrževanje normalnega intravaskularnega volumna in normalne koncentracije Na+ in K+ ionov. Glavni mineralokortikoid je aldosteron, ki kroži po krvi vezan na albumin. Prostega hormona v plazmi je 30-40. Normalna koncentracija aldosterona v plazmi je 0,17 nmol/L. Razpolovni čas je 20-30 min. Tako kot glukokortikoidi se tudi mineralokortikoidi inaktivirajo v jetrih, metaboliti pa se izločajo z urinom.

2.2.1. URAVNAVANJE IZLOČANJA
Regulacija s sistemom renin-angionenzin
Renin-angiotenzin sistem nadzira izločanje aldosterona z negativno povratno zanko. Renin je hormon, ki ga izločajo jukstaglomerulne celice ledvic in nastane iz prorenina. Ko vstopi v obtok, deluje na angiotenzinogen, ki se pretvori v angiotenzinI. AngiotenzinI se pod vplivom ACE (angiotensin-converting encim) pretvori v angiotenzinII, največkrat v pljučih. AngiotenzinII se veže na membranske receptorje celic zone glomerulose in stimulira sintezo ter izločanje aldosterona. Aldosteron vpliva na zadrževanje Na+ in vode in s tem povzroči povečanje plazemskega volumna, kar zavre izločanje renina.

Regulacija z ACTH
Za stimuliranje izločanja mineralokortikoidov je potrebnega več ACTH, kot za stimuliranje izločanja glukokortikoidov, vendar še vedno v mejah normalnega izločanja ACTH.

Regulacija s plazemskimi elektroliti
Izločanje aldosterona stimulira povišana plazemska koncentracija K+, oziroma padec plazemske koncentracije Na+. Vpliv na izločanje aldosterona imajo že minimalne spremembe v plazemski koncentraciji K+ (1 meq/L), spremembe v plazemski koncentraciji Na+ pa morajo biti večje (20 meq/L).

2.2.2. MEHANIZEM DELOVANJA
Aldosteron, tako kot drugi steroidni hormoni, deluje tako, da se veže na mineralokortikoidni receptor v citosolu. Kompleks hormon-receptor potuje v jedro tarčne celice, kjer se veže na jedrno DNA, sproži transkripcijo mRNA in tako pospeši ali zavre sintezo proteinov na ribosomih.S tem povzroči povečanje aktivnega transporta Na+ ionov preko Na+ črpalke.
Tarčna tkiva mineralokortikoidov so ledvice, debelo črevo, dvanajstnik, žleze slinovke in žleze znojnice. V distalnem ledvičnem tubulu in ledvičnih zbiralcih aldosteron deluje na zamenjavo Na+ s K+ in H+ tako, da povzroči zadrževanje Na+, diurezo K+ in poviša kislost urina.

III. ADRENOKORTIKALNA HIPERFUNKCIJA - CUSHINGOV SINDROM (CS)

Cushingov sindrom je klinično stanje, ki nastane zaradi izpostavitve telesa visokemu nivoju cirkulirajočih glukokotrikoidov. Etiološko ločimo več vzrokov. CS je lahko povzročen neiatrogeno (vzrok je motnja v delovanju povratne zanke, ki uravnava konc. glukokortikoidov v krvi) ali iatrogeno (pri terapiji z eksogenimi glukokotrikoidi se lahko pojavijo znaki CS). Neiatrogeni vzroki CS pa so lahko od ACTH odvisni ali pa od ACTH neodvisni.

1. OD ACTH ODVISNI VZROKI CS

1.1. Cushingova bolezen
Cushingova bolezen je najpogostejši neiatrogeni vzrok povišanega izločanja hormonov skorje nadledvičnice. V več kot 90 gre za adenom hipofize, ki je zgrajen iz kortikotropnih celic, katere izločajo ACTH.Veliko redkeje imajo bolniki difuzno hiperplazijo hipofiznih kortikotropnih celic (verjetno zaradi  CRH iz hipotalamusa ali CRH izločajočega tumorja). V obeh primerih kronična hipersekrecija ACTH povzroči bilateralno hiperplazijo skorje nadledvičnice.
Izločanje ACTH iz adenoma hipofize je neurejeno, občasno in naključno, ponavadi ni značilnega dnevnega cikla v koncentraciji ACTH. Povišan kortizol ne zavre izločanja ACTH iz adenoma. Nivoja ACTH in kortizola v plazmi zato nihata in sta lahko v določenem času tudi normalna, pri 24-urnem zbiranju urina pa opazimo povečano izločanje kortizola. Povišan kortizol zavira normalno funkcijo hipotalamusa in hipofize, saj prizadene izločanje tirotropina, GH in GnRH. Odziva na stres (hipoglikemija, poškodba) ni, verjetno zaradi motenih mehanizmov, ki uravnavajo izločanje CRH.
Bolniki s Cushingovo boleznijo imajo povečano odzivnost nivoja ACTH in kortizola na stimulacijo s CRH. Eksogeni glukokortikoidi (npr. deksametazon) sicer še zavirajo izločanje ACTH, vendar je zavor nepopoln v primerjavi z normalnim. .
Stanje lahko popravimo z odstranitvijo tumorja.

1.2. Ektopični ACTH sindrom
Nehipofizni tumor sintetizira in prekomerno izloča biološko aktivni ACTH ali ACTH-ju podoben peptid. Najpogosteje so za to odgovorni drobnocelični karcinom pljuč in bronhialni karcinoidi. Pogosteje se pojavlja pri moških, pri katerih je večja pojavnost teh tumorjev. Kronično  ACTH povzroči bilateralno hiperplazijo skorje nadledvičnice in adrenalno hiperfunkcijo ter posledično  kortizol, ki zavre izločanje CRH in ACTH. Hipofizne kortikotropne celice pa imajo zmanjšano vsebnost ACTH.
Povečano izločanje ACTH in kortizola je naključno in občasno ter kvantitativno večje kot pri Cushingovi bolezni. Ponavadi se ga ne da zatreti z eksogenimi glukokortikoidi (deksametazon).

1.3.Ektopični CRH sindrom
Je zelo redek vzrok CS. Večina primerov je bila povezana z bronhialnimi karcinoidi. Gre za povečan nivo plazemskega CRH. To spodbuja izločanje ACTH, kar pa se da zavreti z eksogenim glukokortikoidom. Klinično pa ektopičnega CRH sindroma ne moremo ločiti od ektopičnega ACTH sindroma.

2. OD ACTH NEODVISNI VZROKI CS

2.1. Tumorji nadledvičnice
Adenomi in karcinomi skorje nadledvičnice lahko povzročijo CS. Adenomi so večinoma iz celic zone fasciculate in merijo nekaj cm v premeru. Karcinomi izločajo manjšo količino glukokortikoidov, zato so ob pojavu znakov CS ponavadi že zelo veliki (tehtajo lahko tudi več kg) in jih lahko otipamo. Tumorji niso pod kontrolo hipotalamo-hipofizne osi. Povišan nivo kortizola inhibira nastajanje ACTH v hipofizi, zato zdrava skorja nadledvičnice atrofira. Sekrecija kortizola je naključna, občasna in se je navadno ne da zatreti z deksametazonom. Karcinomi pogosto izločajo prekurzorje androgenov in lahko povzročijo virilizacijo, pri adenomih pa je ta sekrecija omejena. Nekateri tumorji izražajo tudi receptorje za različne hormone (npr. GIP, somatostatin), nevropeptide (vazopresin, -adrenergične rec.) in celo citokine (IL-1). Zato se lahko ti tumorji na nenavadne dražljaje odzovejo z izločanjem kortizola, npr. na privzem hrane (preko GIP).

2.2. Bilateralna adrenalna mikronodularna hiperplazija
Je redek vzrok CS. Gre za več majhnih, pigmentiranih, ponavadi obojestranskih adenomov. Približno polovica primerov se pojavlja sporadično pri otrocih in mladih odraslih. Ostali se pojavljajo kot avtosomalna dominantna okvara v povezavi z modrimi nevusi; pigmentiranimi pegami kože in sluznic na glavi in obrazu; miksomi na koži, v dojki in atrijih; somatotropnimi adenomi hipofize; tumorji perifernih živcev, testisov in drugih endokrinih žlez (Carnejev kompleks). Nivo ACTH je nizek, deksametazon ne zavre izločanja kortizola.

2.3. Bilateralna adrenalna makronodularna hiperplazija
Redek vzrok CS. Obe nadledvičnici sta občutno povečani na račun skorje. Nekateri bolniki ne kažejo tipičnih znakov CS. Plazemski nivo ACTH je nizek, cirkadiani ritem izločanja ACTH je porušen, izražen je hiperkortizolizem, ki se ga ne da popraviti z visokimi dozami deksametazona.

3. DIAGNOSTIKA









Nenormalen Normalen








ACTH-ja ne zaznamo; ACTH povišan; ACTH normalen do povišan;
ni inhibicije ni inhibicije inhibicija z deksametazonom
< 50 od bazalnega nivoja





Slika 1: Diagnostični postopek pri sumu na Cushingov sindrom. Kvadrati predstavljajo klinične odločitve, elipse pa diagnostične teste.

4. MOTNJE PRI CS:

Prebitek glukokortikoidov rezultira predvsem v različnih metaboličnih motnjah.

4.1. Steroidni diabetes
Prebitek glukokortikoidov povzroča steroidni diabetes na različne načine. Diabetes mellitus se pojavi pri 10 do15 bolnikov s Cushingovim sindromom kot hiperglikemija na tešče. Postprandialna hiperglikemija in glukozorija sta pogostejši. Večina bolnikov s Cushingovim sindromom ima nenormalne glukozno tolerančne teste. Pojavljajo se rezistenca na insulin, ketoza in hiperlipidemija, vendar pa so acidoza ali mikrovaskularne komplikacije redke. Prebitek kortizola stimulira sintezo glukoze v jetrih iz aminokislin, sproščenih pri katabolizmu proteinov. Jetrna glukoneogeneza se poveča zaradi stimulacije glukoza-6-fosfataze in fosfoenolpiruvatne karboksikinaze.
Poveča se tudi sinteza jetrnega glikogena in ketonskih teles.
Kortizol deluje kot antagonist insulinu in verjetno zavira porabo glukoze na periferiji tako, da inhibira fosforilacijo glukoze.

4.2. Steroidna miopatija
Kronično povišane koncentracije kortizola vplivajo na povišan katabolizem proteinov, pri čemer se zmanjšuje sinteza mišičnih proteinov in s tem mišična masa. Zaradi post-insulinskega receptorskega defekta se pojavi insulinska rezistenca. Pri 60 bolnikov se pokaže oslabelost proksimalnih mišic udov, tako da imajo težave pri vzpenjanju po stopnicah, vstajanju s stola ali postelje, česanju ali sušenju las s fenom.

4.3. Debelost in redistribucija telesnih maščob
Slednje je najbolj očiten znak Cushingovega sindroma, povečana telesna teža pa je pogosto prvi simptom.
Gre za centraliziran tip debelosti, pri tem pa okončine ostanejo relativno tanke. Maščoba se preporazdeli v centripetalnem smislu, tako da je je več na obrazu (»facies lunata«), vratu (»bivolji vrat«), trupu in trebuhu. Značilne so tudi supraklavikularne maščobne blazinice, debel trup in abdominalne strije.
50 bolnikov ima zvišan količnik med premerom pas-boki (več kot 1 pri moških in 0,8 pri ženskah).
Maščoba se kopiči subkutano in intraabdominalno, predvsem okoli visceralnih organov. Ti naj bi v svoji maščobi imeli večjo gostoto glukokortikoidnih receptorjev kot ostala tkiva. Pravi razlog za abnormalno distribucijo maščobe ni znan. Glukokortikoidi imajo dokazano znan lipolitični efekt, zato je kopičenje maščobe v tem primeru paradoks.
Po eni od predlaganih razlag kronična hiperglikemija spodbuja izločanje insulina, odbojnost za ta hormon pa je v centralno ležečem maščevju manjša kot v perifernem. Lipolitični učinki glukokortikoidov tako manjšajo zaloge maščevja na periferiji, lipogenetični učinki insulina pa povzročajo nalaganje maščob v centralno ležečem maščevju.

4.4. Koža
Prebitek glukokortikoidov inhibira fibroblaste, kar se kaže v zmanjšani sintezi kolagena in veziva. Rezultat je stanjša koža, ki se hitro zguba (kot cigaretni papir), pojavijo se abdominalne strije (nalaganje maščevja subkutano raztegne kožo in mestoma pretrga podkožje), kožne infekcije so pogostejše, poškodbe na koži se dalj časa celijo.
Ekstracelularni matriks se odlaga na neobičajnih mestih v obliki papil, ki segajo iz dermisa, zmanjša pa se tudi njegova viskoznost, ker se spremeni formacija glikozaminoglikanov. Vse to vodi do acanthosis nigricans-temne, mehke, na obrobju nagubane kože s papilami, ki se pojavi v pregibnih predelih (pod prsmi, na vratu, v predelu pasu, pod koleni).

Pri ektopičnem ACTH sindromu se zaradi povečane koncentracije krožečega ACTH-ja, ki ima podobne učinke kot MSH (Melanocyte-Stymulating Hormone), lahko pojavi hiperpigmentacija, kar pa je pri CS zelo redko

4.5. Kosti
Prebitek glukokortikoidov inhibira sintezo kostnine in pospeši njeno resorbcijo s tem, da neposredno zmanjša proliferacijo celic z zmanjšanjem sinteze RNA, proteinov, kolagena in hialuronske kisline. Zmanjša se tudi produkcija osteoklastov iz osteoprogenitornih celic. Slednje direktno vzpodbujajo osteoklaste, kar vodi v osteolizo (povečano razgradnjo kostnega matriksa, se pravi beljakovinskega dela) in povečano izločanje hidroksiprolina v urinu.
Glukokortikoidi v prebitku tudi zmanjšajo absorbcijo kalcija v črevesju, hkrati pa povečajo njegovo izločanje z urinom, kar pripelje do negativne bilance kalcija. Zmanjšajo učinek vitamina D v tankem črevesu in ledvičnih tubulih ter inhibirajo hidroksilacijo vitamina D v jetrih. Pojavi se povečana sekrecija PTH-ja, kar dodatno pospeši resorbcijo kosti.
Hiperkalciurija je pri 15 bolnikov vzrok za ledvične kamne. Glukokortikoidi zmanjšajo tudi tubulno reabsorbcijo fosfata, kar vodi do njegovega pomanjkanja. Končna posledica zmanjšane sinteze in povečane resorbcije kostnine je pri večini bolnikov osteoporoza. (Osteoporoza ni problem mineralizacije ampak katabolizma kostnega matriksa torej beljakovinskega dela kostnine.)

4.6. Vnetni odziv
Prebitek glukokortikoidov spremeni vnetni odziv, saj inhibirajo fosfolipazo A2. Slednja ne more sprostiti arahidonske kisline s fosfolipidov, pri tem pa je ovirana sinteza levkotrienov, ki so pomembni mediatorji vnetja. Manj je tudi sinteze tromboksanov, prostaglandinov in prostaciklinov, ki stabilizirajo lizosomske membrane in ininhibirajo sproščanje IL-1 iz granulocitov. Zavrta je sinteza protiteles in inhibirana akumulacija ter migracija polimorfonuklearnih nevtrofilcev na mesto vnetja. Zmanjšana je aktivnost fibroblastov, poslabšano zamejevanje bakterijskih in drugih okužb, blokirani pa so sistemski efekti bakterijskih toksinov. Pri bolnikih s Cushingovim sindromom je torej okvarjena celično posredovana imunost.
Bolniki s hiperkortizolemijo imajo zmanjšano število limfocitov CD4+ in povečano število limfocitov CD8. Aktivnost NK celic je zmanjšana.
Prebitek glukokortikoidov zmanjšuje tudi alergijske odzive, saj zmanjša sproščanje histamina iz tkiv.

4.7. Gonadna disfunkcija
Pojavi se pogosto in je rezultat povečane sekrecije adrenalnih androgenov pri ženskah in kortizola pri moških in ženskah. Pri ženskah v menopavzi pride do prekomerne poraščenosti, aken in neplodnosti. Hiperkortikozolizem povzroči zmanjšano izločanje GnRH-ja iz hipotalamusa, pri tem se zmanjša izločanje FSH-ja in LH-ja iz hipofize. Zato se pri ženskah pojavlja neredna menstruacija, amenoreja, oligomenoreja in polimenoreja. Pri moških je zmanjšano izločanje testosterona, kar vodi do zmanjšanja libida, poraščenosti, zmajšanja in zmahčanja testisov in impotence.

4.8. Mentalni simptomi
Prebitek glukokortikoidov povzroča evforijo, povečan apetit, čustveno labilnost in zmanjšan libido.Veliko bolnikov se težje skoncentrira, imajo slabši spomin in motnje spanja z zgodnjim prebujanjem. 51 do 58 bolnikov je manično depresivnih, anksioznih, halucinirajo, so paranoični ali hiperkinetični. Patogeneza teh motenj še ni popolnoma pojasnjena.

4.9. Motnje rasti
Inhibirana je rast pri otrocih; delno zaradi zmanjšane sekrecije rastnega hormona, TSH-ja, in produkcije somatomedinov, delno pa zaradi direktne inhibicije kostnih celic. Glukokortikoidi inhibirajo produkcijo mukopolisaharidov, kar ima za posledico zmanjšanje hrustančnega matriksa v kosti in manjšo epifizno rast kosti.

4.10. Motnje vida
Dolgotrajno zvišani glukokortikoidi pripeljejo do nekoliko povišanega intraokularnega pritiska in sčasoma do glavkoma. Predvidevajo, da je to povezano z nabrekanjem kolagenskih vlaken v trabekularnem mrežju, ki ovira drenažo prekatne vodke. Lahko se pojavi tudi posteriorna subkapsularna katarakta (siva mrena). Približno polovica bolnikov razvije eksoftalmus, ki je asimptomatski. Okvare vidnega polja se pojavijo pri 40 bolnikov z makroadenomom hipofize, ki pritiska na optično hiazmo. .

4.11. Kri
Laboratorijski izvidi krvi bolnikov s Cushingovim sindromom navadno kažejo normalen hemoglobin, hematokrit in število eritrocitov. Policitemija je redka. Normalno je tudi število levkocitov-deleži limfocitov in eozinofilcev so večkrat zmanjšani.
Serumski elektroliti so navadno normalni. Hipokalemična metabolična alkaloza se redko pojavlja kot posledica hipersekrecije mineralokortikoidov pri bolnikih z ektopičnim ACTH sindromom ali adrenokortikalnim karcinomom. Serumski kalcij je navadno normalen, fosfat je lahko tudi malo znižan (glej 4.5.). Pri 40 bolnikov beležimo hiperkalciurijo (glej 4.5.).

IV. ADRENOKORTIKALNA INSUFICIENCA
Nastane lahko kot posledica uničenja ali disfunkcije skorje nadledvične žleze (primarna insuficienca) ali pa zaradi nezadostne sekrecije ACTH iz hipofize (sekundarna insuficienca). Pomanjkljivo izločanje kortizola lahko nastane tudi zaradi drugih vzrokov (prirojene encimske napake, zdravila..).

Ne glede na izvor so klinični znaki adrenokortikalne insuficience posledica pomanjkanja kortizola, aldosterona in androgenih hormonov.

1. PRIMARNA ADRENOKORTIKALNA INSUFICIENCA (ADDISONOVA BOLEZEN)

Pojavlja se redko (39 - 60 primerov na milijon prebivalcev). Nekoliko pogostejša je pri ženskah (razm. ženske:moški je 1,25:1). Ponavadi se pojavi med 30. in 50. letom starosti.

V pribl. 80 je posledica avtoimunskega uničenja skorje nadledvičnice, v pribl. 20 pa nastane zaradi tuberkuloze. Ostali vzroki so redki

1.1. Avtoimunsko uničenje
Povezano je s tvorbo protiteles proti nadledvičnici. Obstajata dva tipa protiteles: ACA (adrenal cortex antibodies) in protitelesa proti steroidni 21-hidroksilazi (citokrom P450c21). Slednja onemogočijo pretvorbo progesterona v deoksikortikosteron, kar bi lahko prispevalo k odpovedi nadledvičnice. Protitelesa proti 21-hidroksilazi so visoko specifična za Addisonovo bolezen, pri asimptomatskih pacientih pa lahko napovedujejo kasnejši razvoj nadledvične insuficience.
Avtoimunsko uničenje skorje nadledvičnice lahko nastane v povezavi z drugimi avtoimunskimi endokrinimi motnjami (avtoimunski poliendokrini sindrom tipa 1 in 2).
1.2. Adrenalna tuberkuloza
Povzroči odpoved obeh nadledvičnih žlez. Do propada nadledvičnic prihaja ponavadi postopoma, kaže pa se kot kronična adrenalna insuficienca. Adrenalna tuberkuloza je ponavadi posledica širjenja sistemske tuberkulozne infekcije (pljuča, gastrointestinalni trakt, ledvice) v nadledvično skorjo. Tkivo nadomesti kazeozna nekroza, uničeni sta skorja in sredica žleze. V 50 opazimo kalcifikacijo.

2. SEKUNDARNA ADRENOKORTIKALNA INSUFICIENCA

Pojavi se pri zdravljenju z visokimi odmerki glukokortikoidov, ki so pomembni zaradi svojih protivnetnih in imunosupresivnih učinkov pri zdravljenju astme, revmatoidnega artritisa, ulcerativnega kolitisa in drugih boleznih. Če takšno zdravljenje traja več kot 4 – 5 tednov, pride so supresije izločanja CRH, ACTH in endogenega kortizola. Ob nenadni prekinitvi eksogenega steroidnega zdravljenja se hipotalamus in hipofiza ne zmoreta normalno odzvati na znižan nivo cirkulirajočih glukokortikoidov. Lahko se razvijejo simptomi in znaki kronične insuficience ali pa akutne krize nadledvične žleze.

Primarni problem pri sekundarni adrenokortikalni insuficienci je pomanjkanje ACTH. Zaradi tega pride do zmanjšane sekrecije kortizola in androgenov, sekrecija aldosterona pa navadno ostane normalna. V začetnih fazah je bazalno izločanje ACTH in kortizola še normalno, ne poveča pa se kot odgovor na stres. Kasneje je bazalno izločanje obeh hormonov zmanjšano.

3. DIAGNOSTIKA









Abnormalen Normalen











Zvišan Normalen ali znižan Abnormalen Normalen





Slika 2: Diagnostični postopek pri sumu na primarno oziroma sekundarno adrenokortikalno insuficienco. Kvadrati predstavljajo klinične odločitve, elipse pa diagnostične teste. Metyrapon je inhibitor encima 21-hidroksilaze (citokrom P450c21), ki je ključen encim v sintezi kortikosteroidov.
4. MOTNJE PRI ADRENOKORTIKALNI INSUFICIENCI

Primarna in
sekundarna insuficienca Splošni znaki: utrujenost, nemoč, anoreksija, izguba teže, vrtoglavica, ortostatska hipotenzija, slabost, bruhanje, abdominalni krči, diareja, hiperkalemija, hiponatrijemija, hipoglikemija
Krvna slika: normocitna anemija, limfocitoza, eozinofilija
Primarna
insuficienca Hiperpigmentacija kože in sluznic, hiperkalemija, hiponatrijemija, hipovolemija, zvečana nevarnost za zastrupitev z vodo ob obremenitvi (moten odgovor zaradi zvečanega izločanja ADH, do katerega pride v razmerah insuficience skorje nadledvičnice)
Sekundarna insuficienca Bledica, amenoreja, zmanjšan libido, impotenca, izguba aksilarnih in pubičnih dlak, majhni testisi, zakasnela puberteta pri mladostnikih, glavobol
Tabela 2: Klinični znaki adrenokortikalne insuficience

5. PATOFIZIOLOŠKA RAZLAGA KLINIČNIH ZNAKOV

Dolgotrajno nizka koncentracija kortizola v plazmi povzroči hipersekrecijo ACTH-ja iz hipofize. ACTH ima intrinzično MSH-aktivnost (proopiomelanokortin je prekurzorska molekula ACTH, MSH in endogenih opioidov), zato se lahko pojavijo razne spremembe v pigmentaciji (primer: generalizirana hiperpigmentacija). Posledica pomanjkanja kortizola je tudi zmanjšana glukoneogeneza, kar vodi v hipoglikemijo. Zaradi pomanjkanja aldosterona pride do izgube Na+ in zadrževanja K+, kar povzroči hiperkalemijo in hipovolemijo, ki vodi v hipotenzijo. Zaradi hipovolemije in hipotenzije sta zmanjšana pretok in filtracija v ledvicah, posledica česar je blaga azotemija (povečana koncentracija sečnine in serumskega kreatinina zaradi hipovolemije in dehidracije). Pogosto je prisotna tudi blaga acidoza (ker se Na+ izmenjuje s K+ in H+).
Pacienti z adrenalno insuficienco imajo tudi probleme z izločanjem vode po obremenitvi z vodo, kar je verjetno posledica povečanega izločanja antidiuretičnega hormona ( ADH ). [Znižanje koncentracije kortikosteroidov napreč stimulira izločanje ADH.]Posledica nezmožnosti izločanja vode je lahko zastrupitev z vodo. Do zastrupitve pogosto pride, če nezdravljenemu bolniku z adrenalno insuficienco damo glukozno infuzijo. Bolnik dobi visoko vročino (»glukozna vročina«), pade v nezavest in umre. To stanje je posledica procesa v katerem se glukoza presnovi do ogljikovega dioksida in vode, tako da je učinek infuzije tak kot da bi dajali samo vodo. Vzpostavi se osmotski gradient med plazmo in celicami termoregulacijskega centra v hipotalamusu; voda vdre v celice, te nabreknejo in zaradi tega je moteno njihovo delovanje.
Adrenalna insuficienca prizadane tudi CŽS. Prizadetost CŽS vključuje spremembe osebnosti (vzdražljivost, motena koncentracija, čustvena labilnost), povečano občutljivost za olfaktorne in gustatorne stimuluse,…
Postopen propad skorje nadledvičnice vodi v zmanjšano rezervo glukokortikoidov. Bazalna sekrecija glukokortikoidov je normalna, vendar se pri odzivu na stres ne poveča; travma ali infekcija lahko povzroči akutno adrenalno krizo.
Akutna adrenalna kriza se lahko pojavi pri pacientih z nediagnosticiranim pomanjkanjem ACTH ali pri pacientih, ki prejemajo kortikosteroide in ne dobijo povečane doze med obdobjem stresa (infekcija, travma, operacija, dehidracija). Pacienti imajo značilne simptome: visoka vročina, šibkost, apatičnost in zmedenost. Anoreksija, slabost in bruhanje vodijo v zmanjšanje volumna plazme in dehidracijo. Abdominalna bolečina je podobna akutnemu abdominalnemu procesu. Glavni mediatorji teh simptomov so občutno povečane plazemske koncentracije citokinov, predvsem IL-6 in manj IL-1 in TNF-. Velikokrat se pojavijo tudi hiponatrijemija, hiperkalemija, limfocitoza, eozinofilija in hipoglikemija. Če teh pacientov ne prepoznamo ali zdravimo, lahko razvijejo komo, hudo hipotenzijo ali šok. Ker insuficienca skorje nadledvičnice povzroči tudi slabšo odzivnost gladke muskulature v žilni steni na učinke noradrenalina in adrenalina, je slabša tudi obrambna reakcija preko zvišanega tonusa simpatikusa, kar lahko vodi v smrt. .
Z nadalnjo izgubo tkiva skorje suprarenalke je prizadeta tudi bazalna sekrecija glukokortikoidov in mineralokortikoidov, kar vodi do kliničnih znakov kronične insuficience nadledvične žleze.
Padec plazemskega kortizola zmanjša inhibicijo sekrecije ACTH-ja preko negativne povratne zanke in tako plazemski nivo ACTH-ja naraste.



V. MINERALOKORTIKOIDI

1. HIPERALDOSTERONIZEM

Hiperaldosteronizem ali prekomerno produkcijo mineralokortikoidov delimo na primarni in sekundarni tip.

1.1. Vzroki za hiperaldosteronizem

1.1.1. Primarni hiperaldosteronizem (Connov sindrom)
Pojavi se zaradi prekomernega , neuravnavanega izločanja aldosterona v nadledvični skorji.
Vzroki: najpogosteje posledica tumorja skorje nadledvičnice, ki izloča aldosteron, ali bilateralne adrenalne hiperplazije. Vzrok je lahko tudi familiarni hiperaldosteronizem tipa I, ki se deduje dominantno. Pacienti imajo hibridni gen, katerega izražanje stimulira ACTH in vodi v povečano produkcijo aldosterona in ostalih steroidov. Pri familiarnem hiperaldosteronizmu tipa II pa gre za avtosomno dominantno dedovanje in hipersekrecijo aldosterona zaradi adrenokortikalne hiperplazije ali adenoma, ki izloča aldosteron.

1.1.2. Sekundarni hiperaldosteronizem (pogostejši)
Pojavi se zaradi pretirane sekrecije renina v jukstaglomerulnem aparatu, ki preko osi renin- angiotenzin spodbudi povečano produkcijo aldosterona.
Vzroki: ledvična ishemija (npr. stenoza ledvične arterije), zmanjšan intravaskularni volumen, motnje, pri katerih se izgublja natrij, hiperplazija jukstaglumerulnega aparata (Bartterjev sindrom), tumorji, ki izločajo renin.


2. PATOFIZIOLOGIJA KLINIČNIH MOTENJ

Pri primarnem hiperaldosteronizmu je primarno povišana koncentracija aldosterona v plazmi, kar se do neke mere uravnava z izločanjem ACTH. Zaradi kronično povišanega aldosterona v plazmi pride do povečanja volumna ECT, kar pa zazna jukstaglumerulni aparat in tako posledično pride do supresije reninske produkcije.
Pri sekundarnem hiperaldosteronizmu sta povišani tako koncentracija aldosterona kot renina v plazmi.
Najpomembnejše posledice kroničnega prekomernega izločanja aldosterona so: dvig natrija v plazmi in izguba kalijevih in H+ ionov preko ledvic.

Hipernatriemija: aldosteron stimulira reabsorbcijo Na+ v zbiralcih in distalnih tubulih in ker to reabsorpcijo spremlja reabsorpcija vode, pride do povečanja volumna ECT in do dviga krvnega pritiska. Vendar je koncentracija natrija v plazmi le malo povečana, saj se na določeni točki pri povišanem ekstracelularnem volumnu kljub aldosteronu prične izločati natrij. Ta »escape« fenomen je verjetno posledica povečanega izločanja natrijskega natriuretičnega peptida, ki vpliva na zbiralca.

Hipokaliemija: dolgotrajno izločanje K+ zaradi prekomernih količin aldosterona vodi v utrujenost, neodpornost. Pri dolgotrajni hipokaliemiji lahko pride do hipokalemične nefropatije, ki se kaže kot neodzivnost za učinke ADH. Ledvica izgubi sposobnost koncentriranja urina, kar povzroči občutek žeje in poliurijo.

Metabolna alkaloza: pri izrazitem pomanjkanju kalija se intracelulrani K+ zamenja za H+, obenem se H+ izgublja preko ledvic, vse to pa vodi v alkalozo. Posledično se lahko zniža plazemska koncentracija Ca2+.

Hipertenzija: je posledica povečanja volumna plazme zaradi zadrževanja natrija in je navadno blaga. Zaradi dolgotrajnosti pa lahko pripelje do retinopatij, okvare ledvic ali hipertrofije levega ventrikla.

3. DIAGNOSTIKA

Laboratorijski izvid pokaže hipokaliemijo(<3,6mmol/l) in alkalozo. Koncentracija Na+ v serumu je normalna ali rahlo povečana (povečana je koncentracija kalija v urinu), koncentracija bikarbonata v serumu je povečana in koncentracija Cl- je znižana.
Koncentracija renina v plazmi je povišana pri sekundarnem hiperaldosteronizmu, medtem ko je pri primarnem znižana.
Produkcija kortizola je normalna ali znižana.
Hematokrit je zaradi dilucije plazme znižan.

Primarni hiperaldosteronizem:
prva indikacija je hipokaliemija s poudarjeno hipertenzijo pri nezdravljenih bolnikih, ki ne jemljejo diuretikov, s prehrano pa zaužijejo veliko soli. Slednje je pomembno, ker nizek vnos natrija zamaskira pomanjkanje kalija (zmanjša se izločanje kalija).
Naslednja stopnja je določitev plazemske aktivnosti renina. Če je plazemska koncentracija renina nizka, je večja verjetnost, da gre za primarni hiperaldosteronizem.
Nadaljne preiskrave so še: merjenje 24-urnega izločanja aldosterona z urinom in njegovo plazemsko koncentracijo pri obremenitvi pacienta z dieto, ki vsebuje več kot 120 meq Na+ na dan.
Te preiskave so pomembne še zlasti pri določanju vzrokov za hiperaldosteronizem, kar je bistvenega pomena za ustrezen način zdravljenja.

Sekundarni hiperaldosteronizem:
koncentracija aldosterona je povišana zaradi povečane plazemske aktivnosti renina.


VI. RAZLAGA KLINIČNEGA PRIMERA

To, da bolnik opaža utrujenost že več mesecev, kaže na kroničen potek bolezni. Nato je zbolel za infektom, pri katerem pa antibiotično zdravljenje stanja ni izboljšalo. Vnetje se je širilo in stopnjevalo, kar kaže na pomanjkanje zaviralnih učinkov na vnetje, tega pa imajo glukokortikoidi. Slabši turgor in znižan arterijski tlak sta znaka na dehidracije in hipovolemije. Hiperpigmentacija se pojevi zato, ker imata MSH (melanocite stimulirajoči hormon) in ACTH skupnega prekurzorja (proopiomelanokortin). V visokih koncentracijah, do katerih pride npr. pri primarni adrenokortikalni insuficienci, lahko ACTH tudi stimulira melanocite, posledica je povečano nastajanje melanina in hiperpigmentacija. Znižan Na+ in povišan K+ sta znaka adrenokortikalne insuficience. Povišana sečnina in kreatinin pa kažeta na zmanjšano glomerulno filtracijo v ledvicah, do katere pride zato, ker se zaradi hipovolemije skrčijo vse žile, tudi renalna arterija. V krvni sliki bi lahko našli odklone od normale (gl. tekst), vendar ni nujno, da pri neki bolezni najdemo tudi vse klinične znake, ki se pri njej lahko pojavijo.

Za razlago drugega odstavka kliničnega primera glej sliko 2.

Pri našem bolniku gre torej za primarno adrenokortikalno insuficienco.