normalna celica

popravilo

Faktorji okolja: poškodba DNA Genetski faktorji:
- kemikalije podedovane mutacije
- radiacija v genih, ki vplivajo na
- virusi celično rast ali popravilo
DNA
mutacije v genomu
somatskih celic

aktivacija spremembe v inaktivacija
onkogenov, ki genih, ki supresorskih genov
promovirajo rast regulirajo apoptozo za raka

izražanje produktov spremenjenih genov
in izguba produktov regulatornih genov

klonalna ekspanzija

dodatne mutacije
(progresija)

heterogenost?


maligna neoplazma

Ciklini in ciklinsko odvisne kinaze. Očitni izid vseh rast promovirajočih stimulusov je vstop stabilne celice v celični cikel. Kot smo poudarili prej (poglavje 3), je urejeno napredovanje celice skozi različne faze celičnega cikla vodeno z od ciklina odvisnimi kinazami (CDK), po tem, ko se slednje aktivirajo z družino proteinov, imenovanih ciklini. CDK fosforilirajo kritične tarčne proteine in se med celičnim ciklom nenehno izražajo, vendar v neaktivni obliki. Nasprotno se različni ciklini sintetizirajo med specifičnimi fazami celičnega cikla, njihova funkcija pa je aktivirati CDK z vezavo nanje. Po zaključku te naloge, nivo ciklina močno pade. Prav zaradi ciklične narave njihove produkcije in razgradnje se ti proteini imenujejo ciklini. Celični cikel se lahko tako primerja s štafetnim tekom, v katerem je vsak krog reguliran z določenim setom ciklinov in ko en set ciklinov zapusti progo, stvar prevzame naslednji (Fig. 6-18) Prehod iz G1 v S fazo je ekstremno pomembna regulatorna točka v tempiranju celičnega cikla. Ko prejme celica rast promovirajoči signal, se nivo ciklinov D družine dvigne in aktivirajo se ustrezni CDK. To kontrolno točko, kot bomo videli, nadzoruje produkt retinoblastomskega proteina (pRB). Fosforilacija pRB, ki jo posredujejo CDK, omogoča prehod iz G1 v S in vstop celice v fazo sinteze DNA. Torej ni čudno, da mutacije, ki zmotijo regulacijo ekspresije D ciklinov, omogočajo celicam premik v S fazo. Taka nezgoda se zdi pogosta pri neoplastičnih transformacijah. Ciklinski D geni se podvajajo in pretirano izražajo v mnogih skvamoznih celičnih karcinomih ter karcinomih ezofagusa in dojk. S tem predznanjem si ni težko predstavljati, da podvajanje CDK4, katalitične komponenete D/CDK kompleksa, lahko vodi do podobnega rezultata. Zdi se, da se to pojavlja pri mnogih glialnih tumorjih. Podobno so opažene prerazporeditve, ki vplivajo na ekspresijo drugih članov ciklin/CDK družin v tumorjih, ki vzniknejo v kolonu, paratiroidnih žlezah in limfoidnem tkivu.














Faktorji inhibicije rasti. Logično pričakujemo, da bodo mutacije v genih, ki kodirajo topne faktorje, ki se vežejo na celično membrano in prenašajo rastno inhibitorne signale, povzročile nekontrolirano celično rast. Kandidatu za tumor supresorski gen, breast cancer-1 (BRCA-1), so eksperimentalno pripisali to vlogo. Menijo, da se BRCA-1 protein izloča iz epitelija dojk in da je njegova normalna funkcija inhibirati celično rast po vezavi na površinske receptorje. Pacienti z zarodno linijo mutacij BRCA-1 imajo zelo povečano tveganje za rak ovarijev in dojk. Približno 5 do 10 \% vseh rakov dojk je familiarnih in zdi se, da mutacije v BRCA-1 in še enega kandidata za tumor supresorski gen, BRCA-2 (neznane funkcije), vplivata na te družinske primere.
Molekule, ki regulirajo celično adhezijo. Nekateri tumor supresorski geni kodirajo molekule, ki so prisotne na celični površini ali pa so tesno povezane z njimi. Eden izmed njih, imenovan deleted in colon carcinoma (DCC), je inaktiviran ne le v večini rakov debelega črevesa, temveč tudi pri karcinomih dojke, prostate, pankreasa in endometrija. Struktura DCC proteina je podobna molekulam na celični površini, ki so vpletene v interakcije celica-celica ali celica-matriks. Verjetno izguba DCC genskih produktov učinkuje na normalno komunikacijo med celicami in njihovim okoljem in tako prispeva k spremenjeni diferenciaciji ali proliferaciji. Gen, ki kodira E-cadherin, protein, ki je vpleten v oblikovanje intercelularnih povezav, pogosto mutira pri invazivnih gastričnih karcinomih. Izguba E-cadherina zmanjša intercelularno adhezivnost in lahko tako omogoča invazijo.
Drugi dobro poznani tumor supresorski gen, adenomatoza polipozis koli (APC) je tudi verjetno vpleten v regulacijo celične adhezije. APC protein je lociran v citoplazmi, vendar je povezan z E-cadherinom na celični površini. Kot pri Rb in p53 so mutacije APC lahko podedovane ali pridobljene.Pacienti, rojeni z enim mutantnim alelom APC razvijejo številne adenome kolona. Pri skoraj vsakem primeru delež teh adenomov napreduje in postane maligen. Tako so posamezniki, ki podedujejo mutirani APC alel, izpostavljeni izjemnemu tveganju »second hit« na APC lokusu (dodatni mutaciji normalnega alela) in se jih mora zelo pozorno spremljati.
Molekule, ki regulirajo prenos signalov. Zaviranje signalov, ki promovirajo rast, je še ena potencialna plat, pri kateri so lahko operativni tumor supresorski geni. Produkt NF-1 gena pade v to kategorijo. NF-1 gen se obnaša podobno kot APC. Posamezniki, ki podedujejo mutantni alel, razvijejo številne benigne nevrofibrome, izmed katerih nekatere napredujejo v nevrofibrosarkome.Funkcija NF-1 proteina (nevrofibromina) je tesno povezana s transdukcijo signalov preko ras proteinov.Spomni se, da ras protein, vpleten v prenos signalov, ki promovirajo rast, skače tja in nazaj med aktivnim in neaktivnim stanjem. Normalni NF-1 gen kodira GTPazo aktivirajoči protein (GAP), ki vzpodbuja spremembo aktivnega ras v negativnega. Z izgubo NF-1 je ras lahko ujet v svojem aktivnem, signal prenašajočem stanju.
Molekule, ki regulirajo jedrno transkripcijo in celični cikel. Vsi pozitivni in negativni signali na koncu konvergirajo v jedru, kjer nastanejo odločitve o deljenju ali ne-deljenju. Produkti mnogih tumor supresorskih genov (Rb, WT-1, p53) so locirani v jedru.
Veliko je znanega o Rb genu, ker je bil to prvi tumor supresorski gen, ki so ga odkrili. Produkt Rb gena (pRb) je protein, ki se veže na DNA, in je ključni igralec v regulaciji celičnega cikla. Izraža se v vsaki pregledani celici, kjer obstaja v aktivni nefosforilirani in neaktivni fosforilirani obliki. Stabilne celice (v G0 ali zgodnji G1) vsebujejo aktiven nefosforiliran p Rb, ki onemogoča DNA sintezo z vezavo na ločene transkripcijske faktorje, ki inicirajo celično replikacijo. ko so celice v G1 stimulirane z rastnimi faktorji, koncentracija D ciklinov naraste in posledična aktivacija ciklinD/CDK vodi do fosforilacije pRb. To je kritični dogodek, ker fosforilacija pRb osvobodi transkripcijske faktorje, ki potem sprožijo DNA sintezo (Fig.6-22) Očitno je torej, da so pri manjkanju Rb proteina ali ob motenem ločevanju transkripcijskih faktorjev zaradi mutacije, molekularne zavore celičnega cikla sproščene in celica se zlahka premakne v S fazo. Centralna vloga pRb v regulaciji celičnega cikla je potrjena z raziskavami različnih rast promovirajočih in rast zavirajočih poti, ki se vse končujejo na pRb.
- Že prej smo omenili, da ciklini in CDK regulirajo celično proliferacijo s pospeševanjem pRb fosforilacije. Inhibitorji CDK, ki jih je kar nekaj, dokazujejo efekte zaviranja rasti, saj z zmanjševanjem delovanja ciklin/CDK inhibirajo pRb fosforilacijo. Lahko povzamemo, da se ciklini ali CDK lahko spremenijo v onkogene z mutacijami, ki aktivirajo njihove funkcije; obratno, inhibitorji CDK lahko delujejo kot tumor supresorski geni, katerih izguba bo sprožila celični cikel, saj omogoča neregulirano aktivacijo ciklinov/CDK. Inaktivacija p16, potencialnega inhibitorja CDK, je bila opažena pri mnogih tumorjih, vključno z melanomi.
- Transformirajoči rastni faktor-b (TGF-b), dobro poznani inhibitor proliferacije mnogih (vendar ne vseh) celičnih tipov, deluje preko induciranja sinteze CDK inhibitorja, katerega tarča je ravno pRb.
- p53, dobro poznani tumor supresorski gen, opisan nadalje, izraža svoj inhibitorni efekt na rast vsaj delno delujoč na pRB.
- Transformirajoči proteini HPV naj bi imeli vlogo v povzročitvi karcinoma materničnega vratu, delujejo pa deloma preko nevtralizacije inhibitornih dejavnosti pRb. ti virusni proteini se vežejo na hipofosforiliran pRb na mestih, ki normalno ločujejo transkripcijske faktorje. Tako je pRb funkcionalno moten in transkripcijski faktorji so prosti ter povzročajo delitev celice.

p53, drugi dobro preučeni tumor supresorski gen, je lociran na kromosomu 17p13.1 in je edina najpogostejša tarča genetskih spremeb v človeških tumorjih. Homozigotna izguba gena p53 je prisotna skoraj pri vsakem tipu raka, vključno s karcinomom pljuč, dojk in kolona – tremi najpomembnejšimi vzroki smrti. Pri večini primerov so potrebne mutacije, ki inaktivirajo obe kopiji gena p53, v somatskih celicah. Manj običajno podedujejo nekateri posamezniki mutantni p53 alel. Kot pri genu Rb povzroča podedovanje enega mutantnega p53 alela pri posameznikih predispozicijo za maligne tumorje, saj je potreben le en »zadetek«, da se inaktivira drugi, normalni alel. Taki posamezniki imajo Li-Fraumeni sindrom in imajo visoko tveganje za razvoj cele palete tumorjev, vključno s karcinomi, sarkomi, limfomi in možganskimi tumorji.
Kot gen Rb, deluje tudi p53 na jedro in ima sposobnost inhibiranja celičnega cikla. Toda p53 naj ne bi nadzoroval dogodkov v normalni celici, marveč naj bi predstavljal zasilne zavore, ko je DNA okvarjena preko izpostavljenosti kemikalijam ali ionizirajočemu sevanju. (Fig. 6-23). Pri tako okvarjenem genetskem materialu se normalni p53 hitro kopiči v jedru in povzroča zaklenitev celic v G1 fazo. Ta naloga se doseže preko induciranja transkripcije inhibitorja od ciklina odvisne kinaze, imenovanega p21. Ta, kot bomo pokazali kasneje, inhibira ciklin/CDK komplekse in tako onemogoča fosforilacijo pRb, potrebno, da celica preide v S fazo. Pavza v celičnem ciklu, posredovana z delovanjem p53 je dobrodošla, saj omogoči celici čas, da popravi DNA poškodbo, povzročeno z mutageni. p53 tudi pomaga pri tem procesu direktno z indukcijo transkripcije nekaterih DNA reparativnih encimov. Če je poškodobana DNA popravljena, lahko celica zaključi cikel. Če pa zaradi kakšnega razloga popravitveni mehanizmi odpovejo, prepreči normalni p53 mutantni celici deljenje in aktivira celične gene za samomor. Tako je celica s poškodovano DNA, ki se ne more popraviti, poslana s p53 genom v apoptozo. Glede na te aktivnosti je p53 pravilno imenovan »varovalec genoma«. S homozigotno izgubo p53 se DNA poškodba ne popravi, mutacije postanejo fiksne v delečih se celicah in celica se ujame v enosmerni poti, ki vodi do maligne transformacije. Kot pri proteinu retinoblastoma, lahko normalni p53 tudi postane nefunkcionalen preko DNA virusov. Proteini, ki jih kodirajo onkogeni HPV, hepatitis B virus in verjetno EBV, se lahko vežejo na normalne p53 proteine in izničijo njihove varovalne funkcije. Tako lahko DNA virusi spremenijo dva od najbolje razumljenih tumor supresorskih genov, Rb in p 53. Seznam drugih tumor supresorskih genov je v tabeli 6-6.


Geni, ki regulirajo apoptozo

Kopičenje neoplastičnih celic je lahko tudi posledica mutacij v genih, ki regulirajo apoptozo. Tako kot je celična rast regulirana preko rast promovirajočih in rast inhibirajočih genov, je celično preživetje odvisno od genov, ki promovirajo in inhibirajo apoptozo. Odkrili so veliko družino genov, ki regulirajo apoptozo. Hvalabogu za študente se ti geni imenujejo s tremi črkami, ki se začno z »b«. Primeri vključujejo bcl-2, bcl-x, bax, bag, bad in mnoge druge. bcl-2 je prototipični anti-apoptozni gen. Lociran je na kromosomu 18, aktivira se s translokacijo na lokus imunoglobulinse težke verige na kromosomu 14 pri več kot 80\% tumorjev B celic, to so folikularni limfomi. Pretirano izražen bcl-2 ščiti limfocite pred apoptozo, kar jim omogoča podaljšano obdobje preživetja, tako je prisotna zmerna akumulacija limfocitov, kar povzroči limfadenopatijo in infiltracijo kostnega mozga. Ker ti limfomi zaradi pretirane ekspresije bcl-2 vzniknejo večinoma zaradi reducirane celične smrti kot pa zaradi prekomerne proliferacije, so počasi rastoči (indolentni) v primerjavi z drugimi limfomi. Mehanizmi, preko katerih bcl-2 onemogoča apoptozo, niso jasni. Vendar je dobro znano, da bcl-2 ni edini faktor pri apoptozni poti. Sorodni gen, bax, nasprotuje delovanju bcl-2 in tako pospešuje celično smrt. Nivoja teh dveh genov regulirata celično preživetje (Fig. 6-24). Drugi »b« geni modificirajo delovanje bcl-2 in bax po zapletenih poteh.
Omenili smo, da je ena od funkcij normalnega p53 sprožitev apoptoze, če v celicah, ki so izpostavljene mutagenim agensom, ne pride do popravljanja DNA škode. Tako lahko imamo tudi gen p53 za sprožilca apoptoze, zdi se, da p53 doseže ta efekt preko povečane transkripcije bax.
Genetska regulacija apoptoze je pomembna, saj je učinkovitost mnogih kemoterapevtskih učinkovin odvisna od njihove sposobnosti indukcije apoptoze v tumorskih celicah. Tumorji, pri katerih je p53 mutiran, so verjetno manj senzitivni na delovanje kemoterapevtskih učinkovin, ki inducirajo apoptozo. Taka povezava je bila res opažena pri kliničnih študijah. Izguba normalnega p53 prispeva k neoplastični transformaciji, saj omogoča celicamz okvarjeno DNA, da proliferirajo, obenem pa zniža učinkovitost protirakaste terapije z inhibicijo apoptoze.

Geni za popravilo DNA
Ljudje dobesedno plavajo v morju karcinogenov iz okolja. Med izpostavljenostjo naravnim faktorjem kot so ionizirajoče sevanje, sunčna svetloba in karcinogeni v hrani je rak relativno redka posledica. To srečno stanje je posledica sposobnosti normalnih celic, da popravijo poškodovano DNA in tako onemogočajo mutacije v genih, ki regulirajo celično rast in apoptozo. Tudi DNA normalno deleče se celice je dovzetna za spremembe, saj se med DNA replikacijo napake pojavljajo spontano. Tudi take napake, če niso odpravljene, lahko prispevajo k neoplastični transformaciji. Pomembnost popravila DNA pri ohranjanju integritete genoma je jasna ob mnogih podedovanih obolenjih, pri katerih so okvarjeni geni, ki kodirajo proteine, vključene v popravilo DNA. Rojeni s tako podedovanimi mutacijami proteinov za popravljanje DNA so izpostavljeni velikemu tveganju za razvoj raka.
- Vloga genov, ki popravljajo DNA, v predispoziciji za raka je dramatično ilustrirana pri dednem nepolipoznem karcinomu kolona (HNPCC). To obolenje, za katerega so značilni družinski karcinomi kolona, ki prizadenejo predvsem cekum in proksimalni kolon, je posledica defektov v genih, vključenih v neuspelo popravilo DNA. Ko se veriga DNA popravlja, delujejo ti geni kot »preverjevalci črvkovanja« (spell checkers). Tako, na primer, ob zmotnem parjenju G z T, namesto pravilnega A z T, popravljalni geni popravijo napako. Brez teh ponovnih bralcev (proofreaders) se napake počasi kopičijo v mnogih genih, vključno s protoonkogeni in tumor supresorskimi geni. Mutacije v najmanj štirih popravljalnih genih naj bi podpirale HNPCC. Eden takih genov, imenovan human Msh-2, je na kromosomu 2. Nekateri pacienti podedujejo defektno kopijo Msh-2 ali kakšen drug podoben neuspešen popravljalni gen. Priti mora do drugega zadetka (»second hit«) v epitelnih celicah debelega črevesa. DNA popravljalni geni se obnašajo kot tumor supresorski geni glede na njihov način dedovanja, vendar se ločijo od tumor supresorskih genov, saj ne učinkujejo na celično rast direktno. Medtem ko so napake brez ujemanja (mismatch) v DNA replikaciji lahko prisotne v katerikoli deleči se celici, se karcinomi pojavljajo pri tistih z HNPCC predvsem v proksimalnem delu debelega črevesa. V nekaterih družinah je pridružena tudi večja pojavnost tumorjev endometrija, vendar je večina tkiv neokvarjenih.
- Pacienti z drugim dednim obolenjem, xerodermo pigmentosum, imajo povečano tveganje za razvoj raka kože, izpostavljene ultraviolični svetlobi v sončnih žarkih. Osnova tega obolenja je prav tako moteno DNA popravljanje. Ultraviolična svetloba povzroči križne povezave med pirimidinskimi ostanki, kar onemogoča normalno DNA replikacijo. Taka DNA poškodba se popravi z nukleotidnim izrezovanjem. Mnogi proteini in geni so vključeni v popravljanje z nukleotidnim izrezovanjem in podedovana izguba kateregakoli lahko povzroči xerodermo pigmentosum.
- Poleg omenjenih primerov imamo skupino avtosomalnih recesivnih obolenj, vključno z Bloomovim sindromom, ataksijo telangiektazijo, Fanconijevo anemijo, za katere je značilna hipersenzitivnost na druge agense, ki poškodujejo DNA, kot je ionizirajoče sevanje (Bloomov sindrom in ataksija telangiektazija) ali agensi, ki povzročajo prečne povezave, kot je nitrogenska gorčica (?) – Fanconijeva anemija. Njihov fenotip je zapleten in poleg predispozicije za raka vključuje druge lastnosti kot so nevralni simptomi (ataksija telangiektazija), anemijo (Fanconi) ter razvojne defekte (Bloom). Gen ataksije telangiektazije verjetno kontrolira mnoge procese, vključno z normalnim delovanjem gena p53, kot tudi gene, ki regulirajo funkcijo rastnih faktorjev. Mnogo pozornosti se sedaj posveča temu genu, saj je ocenjeno, da je okoli 1 \% prebivalstva heterozigoten zanj in zato tudi prenašalec. Pri heterozigotih se rak ne razvije, vendar bi naj bili pod večjim tveganjem za radiacijsko DNA poškodbo, ter torej večjim tveganjem za razvoj običajnih tumorjev po izpostavitvi dozam sevanja, ki jih uporabljamo v običajnih radioloških postopkih kot je mamografija.















MUTACIJE

Termin mutacija se nanaša na neko stalno spremembo v DNA. Tiste mutacije, ki prizadenejo zarodne celice, se prenesejo na potomce in so lahko vzrok podedovanih bolezni. Mutacije v somatičnih celicah se ne prenašajo na potomce, vendar pa so pomembne pri nastanku raka in nekaterih prirojenih malformacijah. Točkaste mutacije so rezultat substitucije ene same nukleotidne baze z drugo bazo, zaradi česar pride do zamenjave ene amino kisline z drugo v proteinskem produktu. Mutacija, ki je vzrok srpasto celični anemiji, je odličen primer točkaste mutacije, ki spremeni pomen genetskega koda (Fig. 7-1). Take mutacije se imenujejo včasih missense mutacije.
Nasprotno lahko nekatere točkaste mutacije spremenijo kodon za amino kislino v zaključek verige ali stop kodon. Take »nesmiselne ali non-sense« mutacije prekinejo translacijo in tako skrajšani proteini se hitro razgradijo. Efekt nonsense mutacije v mRNA b-globina je ilustriran na sliki 7-2.
Frameshift mutacije se pojavijo, ko insercija ali delecija enega ali dveh baznih parov spremeni okvir branja DNA verige (Fig. 7-3). Če je število baznih parov v deleciji tri ali mnogokratnik števila tri, se premik okvirja ne pojavi, namesto tega pa sintetiziranemu proteinu manjka ena ali več amino kislin (Fig. 7-4).
Trinukleotidne ponavljalne mutacije pripadajo posebni kategoriji, saj so za te mutacije značilne pomnožitve sekvence treh nukleotidov. Čeravno specifična nukleotidna sekvenca, ki se pomnožuje, variira pri različnih obolenjih, sta pri vseh prizadetih sekvencah prisotna nukleotida gvanin in citozin. Na primer, pri sindromu lomljivega X, ki je prototip te kategorije obolenj, se pojavi 250 do 4000 tandemskih ponavljanj sekvence CGG v genu, imenovanem FMR-1. V normalnih populacijah je število ponavljanj majhno, povprečno 29. Ekspanzija trinukleotidne sekvence bi naj preprečila normalno ekspresijo FMR-1 gena, čemur sledi mentalna zaostalost. Druga pomembna lastnost trinukleotidnih ponavljalnih mutacij je, da so dinamične (stopnja ponavljanja se povečuje med gametogenezo). Te lastnosti vplivajo na vzorec dedovanja in fenotipskih manifestacij obolenj, povzročenih preko teh mutacij.
...

K tem dobro poznanim kategorijam je nujno dodati heterogeno skupino genetskih obolenj, ki tako kot mendelske bolezni vključujejo en sam gen, vendar ne sledijo preprostemu mendelskemu pravilu dedovanja. Ta monogenska obolenja z neklasičnim dedovanjem vključujejo tripletne ponavljalne mutacije, mutacije iz mitohondrijske DNA in tiste, pri katerih vpliva na prenos epigenetski fenomen, imenovan genomski vtis (imprinting).


Produkt mutiranega gena moti normalnega še posebno, če gen kodira podenoto multimernega proteina. Na primer, kolagenska molekula je trimer, v katerem so urejene tri kolagenske verige v helično konfiguracijo. Vsaka izmed treh kolagenskih verig v heliksu mora biti normalna za strukturo in stabilnost molekule. Četudi je mutirana samo ena kolagenska veriga, se ne more oblikovati normalni kolagenski trimer. V tem primeru se mutantni alel imenuje dominantno negativni, ker vpliva na funkcijo normalnega alela. Ta efekt je očiten pri nekaterih oblikah osteogenesis imperfecta (Poglavje 21). Tabela 7-2 kaže bolj običajna avtosomna dominantna obolenja.










EHLER-DANLOV SINDROM

Za Ehler-Danlov sindrom (EDS) so značilni defekti v sintezi kolagena ali njegovi strukturi. Kot taki pripadajo isti splošni kategoriji kot Marfanov sindrom. Vsi so monogenska obolenja, njihov način dedovanja pa uporablja vse tri mendelske vzorce. To ni presenetljivo, saj je biosinteza kolagena kompleksen proces, ki ga lahko zmotijo genetske napake, ki prizadenejo kateregakoli številnih strukturnih genov za kolagen ali genov, ki kodirajoza encime, potrebne za post-transkripcijske dogodke, kot je prečna povezava kolagenskih fibril. Spomnimo se, da obstaja najmanj 12 različnih tipov kolagena in vsi izmed njih imajo značilno tkivno distribucijo in so produkti različnih genov. Do določene mere se klinična heterogenost EDS lahko razloži z mutacijami v različnih genih za kolagen.
Najmanj 10 kliničnih in genetskih variant EDS poznamo. Zaradi defektivnega kolagena, ki je prisoten v vseh variantah, so določene klinične lastnosti skupne vsem.
Kot lahko pričakujemo, so v večino variant EDS vpletena tkiva, bogata s kolagenom, kot je koža, ligamenti in sklepi. Zaradi nenormalnih kolagenskih fiber, ki jim manjka dovoljšna tenzijska moč, je koža hiperekstenzibilna in so sklepi hipermobilni. Te lastnosti dovoljujejo groteskna zvijanja, kot je upogibanje palca navzad, da se dotakne podlakti, ali upogibanje kolena navzpred do skoraj pravega kota. Pravzaprav je verjetno, da ima večina kontorzionistov (»zvijalci«, ljudje kače itd.) kakšnega od EDS, vendar ima ta virtuoznost tudi svojo ceno, saj je z njo povezana večja predispozicija za izpah sklepov. Koža je neverjetno elastična, izredno lomljiva in ranljiva. Manjše poškodbe povzročijo razpokaste defekte, kirurško delo pa je izredno otežkočeno zaradi pomanjkanja normalne tenzijske moči. Osnovni defekt v vezivnem tkivu lahko vodi do resnih notranjih komplikacij, vključno z rupturo kolona in velikimi arterijami (EDS tipa IV), očesno lomljivostjo z rupturo kornee in odstopom retine (EDS tipa VI), in diafrafmatičnimi herniami (EDS tipa I)...
Molekularne osnove EDS so različne in vključujejo:
- Pomanjkanje encima lizil hidroksilaze. Zmanjšana hidroksilacija lizilnih ostankov pri kolagenih tipa I in III vpliva na normalne prečne povezave med kolagenskimi molekulami. Ta varianta (tip VI) se deduje kot avtosomna recesivna.
- Pomanjkljiva sinteza kolagena tipa III, zaradi mutacij v pro-a1 (III) genu. Ta varianta (tip IV) se podeduje kot avtosomno dominantno obolenje. Značilna je oslabljenost tkiv, bogatih s kolagenom tipa III (krvne žile, stena mehurja)
- Defektna pretvorba prokolagena tipa I v kolagen zaradi mutacije v genu za kolagen I, EDS tipa VII.





















Tabela 8-10. VZROKI RAHITISA ALI OSTEOMALACIJE

1. Zmanjšana endogena sinteza vitamina D
a. Nezadostna izpostavitev sončni svetlobi
b. Močna melaninska pigmentacija kože (črnci)

2. Zmanjšana absorbcija vodotopnega vitamina D v intestinalnem traktu.
a. dietno pomanjkanje
b. motnje žolčnega trakta, pankreasa, črevesa

3. Povečana razgradnja vitamina D in 25-OH-D
a. Indukcija citokroma P-450 preko fenobarbitala, fenitoina, rifampina

4. Motena sinteza 25(OH)D
a. difuzne bolezni jeter

5. Zmanjšana sinteza 1,25 (OH)2-D
a. napredovala ledvična bolezen z odpovedjo
b. Od vitamina D odvisni rahitis tipa I (podedovana deficienca ledvične
a-hidroksilaze)

6. Odpornost tarčnega organa na 1,25(OH)2-D
a. Od vitamina D odvisni rahitis tipa II (prirojeno pomanjkanje ali
okvarjeni receptorji za aktivne metabolite)

7. Pomanjkanje fosfata
a. Slaba absorbcija – dolgotrajna uporaba antacidov, ki vežejo fosfate
in jih napravijo netopne
b. Motnje renalnih tubulov, pridobljene ali genetske, ki povzročajo
povečano sekrecijo


Tromboza je zaplet v pozni fazi ateroskleroze, organizacija tromba lahko prispeva k formaciji plaka in njihovega prodiranja v lumen. Trombociti se načeloma ne adherirajo na arterijsko steno brez predhodne večje poškodbe ali endotelijskega razgaljenja; bolj subtilne biokemične motnje normalnega endotelija so lahko trombogenične.
Lipoprotein Lp(a) je spremenjena oblika LDL, ki vsebuje apolipoprotein B-100 normalnega LDL, povezanega z apolipoproteinom A (apoA), ki je velik glikoprotein z visoko stopnjo strukturne homologije s plazminogenom (ključnim proteinom v fibrinolizi). Lipoprotein Lp(a) je lahko aterogen preko različnih mehanizmov, vključno z interferenco z LDL in plazminogenskim metabolizmom ali promoviranjem proliferacije gladko mišičnih celic. Epidemiološke študije so pokazale povezavo med povečanim krvnim nivojem lipoproteina Lp(a) in koronarno in cerebralno vaskularno boleznijo, neodvisno od nivoja celotnega holesterola ali LDL.
Slika 10-1 kaže glavne mehanizme aterogeneze. To vključuje AS kot kronični vnetni odgovor celične stene na različne iniciativne dogodke, ki se lahko pojavijo zgodaj v življenju. Mnogi mehanizmi prispevajo k formaciji plaka in njegovi progresiji, vključno z endotelijsko disfunkcijo, monocitno adhezijo in infiltracijo, proliferacijo GMC, odlaganjem ekstracelularnega matriksa, kopičenjem lipida in trombozo.









HIPERTENZIJA IN HIPERTENZIVNA ŽILNA BOLEZEN

HIPERTENZIJA
Hipertenzija je povezana tako s funkcionalnimi kot morfološkimi spremembami v krvnih žilah.
Dvignjen krvni pritisk je pogost in nezanesljiv zdravstven problem. Je pomemben faktor tveganja tako v koronarni srčni bolezni in cerebrovaskularnih nesrečah; lahko tudi vodi do kongestivne odpovedi srca (hipertenzivna srčna bolezen), disekante aorte in odpovedi ledvic. Meja: 90/140 mm Hg. Če vzamemo to za kriterij, pokažejo presevalni programi, da je 25 \% oseb v populaciji hipertenzivnih. Prevalenca se z leti poveča. Črnci so prizadeti dvakrat pogosteje kot belci in se zdijo občutljivejši na komplikacije hipertenzije.
Okrog 90 do 95 \% hipertenzije je idiopatične in torej primarne (esencialna hipertenzije). Ostalih 5 – 10 \% je najpogosteje posledica ledvične bolezni ali, manj pogosteje, zožitve renalne arterije, običajno zaradi ateromskega plaka (renovaskularna hipertenzija). Ne tako pogosto je sekundarna hipertenzija lahko rezultat adrenalnih motenj kot je primarni aldosteronizem, Cushingov sindrom, feokromocitom, nevrološke bolezni in druga obolenja.
Tako esencialna kot sekundarna hipertenzija sta lahko benigni ali maligni glede na klinični potek. V večini primerov ostane hipertenzija v zmernih mejah in dokaj stabilna več let ali desetletij in je, razen, če se pojavi MI ali cerebrovaskularna poškodba, združljiva z dolgim življenjem. Ta oblika obolenja se imenuje benigna hipertenzija. Okoli 5 \% hipertenzivnih oseb ima hitro in močno rastoč krvni pritisk, ki vodi nezdravljen v smrt v enem ali dveh letih. To je pospeševalna ali maligna hipertenzija. Popolnoma izražen klinični sindrom maligne hipertenzije vključuje hudo ledvično odpoved, krvavitve v retini in eksudate z ali brez papiledemom. Ta oblika hipertenzije se lahko razvije v predhodno normotenzivni osebi, vendar se pogosteje pojavi ob predhodno prisotni benigni hipertenziji, najsi bo esencialna ali sekundarna.

Patogeneza esencialne hipertenzije
Krvni pritisk določajo interakcije multiplih genetskih faktorjev in faktorjev okolja. Tako ni čudno, da je patogeneza esencialne hipertenzije zapletena.
Regulacija krvnega pritiska. Jakost arterijskega pritiska je odvisna od dveh osnovnih hemodinamskih spremenljivk: srčnega iztisnega volumna in perifernega upora (Fig. 10-8) Na srčni output vpliva krvni volumen, ki je močno odvisen od količine natrija. Tako je homeostaza natrija bistvena za regulacijo krvnega pritiska. Totalni periferni upor je v največji meri odvisen od upora arteriol, ki je močno povezan z velikostjo lumna. Slednji je določen z debelino arteriolne stene in nevralnimi in hormonalnimi vplivi, ki širijo ali ožijo te žile. Vazokonstriktorski agensi so angiotenzin II, kateholamini, tromboksan, levkotrieni in endotelin. Vazodilatatorji vključujejo kinine, prostaglandine in NO. Določeni metabolni produkti (npr. mlečna kislina, adenozin ...) in hipoksija so tudi vazodilatatorji.
Ledivce igrajo pomembno vlogo v regulaciji krvnega pritiska preko vpliva na periferni upor in natrijevo homeostazo. renin, ki ga izločajo jukstaglomerulne celice ledvice, pretvori plazemski angiotenzinogen v angiotenzin I, slednji pa se pretvori v angiotenzin II preko ACE encima (angiotenzin converting e.) (Fig. 10-9) Angiotenzin II spremeni krvni pritisk z zvečanjem perifernega upora in krvnega volumna. Prvi efekt se doseže preko vazokonstrikcije z direktnim delovanjem na žilno gladko mišičje. S stimulacijo izločanja aldosterona, ki poveča reabsorbcijo natrija in s tem tudi vode v distalnih tubulih, pa se doseže drugi efekt. Dva ledvična faktorja pomembno vplivata na homeostazo natrija: stopnja glomerulne filtracije (GFR) in od GFR neodvisni natriuretični faktorji. Ko se krvni volumen zniža, GFR pade, to vodi v povečano reabsorbcijo natrija preko proksimalnih tubulov, da bi se ohranil natrij in povečal krvni volumen. Od GFR neodvisni faktroji vključujejo artijski natriuretični faktor (ANF) ali atriopeptin, skupino peptidov, ki jih izloča srčni atrij v odgovor na večji volumen; ti peptidi inhibirajo natrijsko reabsorbcijo v distalnih tubulih in povzročajo vazodilatacijo. Nenormalnosti v teh ledvičnih mehanizmih se pojavljajo v patogenezi sekundarnih hipertenzij v paleti renalnih obolenj, prav tako pa igrajo vlogo v esencialni hipertenziji.

Mehanizmi hipertenzije. Arterijska hipertenzija se pojavi, ko nastopijo spremembe, ki spremenijo razmerje med krvnim volumnom in totalnim arterijskim uporom. Za mnoge oblike sekundarne hipertenzije so ti faktorji dobro pojasnjeni, kot npr. pri renovaskularni hipertenziji. Pri tem stanju povzroči stenoza ledvične arterije zmanjšan glomerulni pretok in pritisk v aferentni arterioli glomerula, kar inducira sekrecijo renina preko jukstaglomerulnih celic, to povzroči vazokonstrikcijo preko angiotenzina II, povečan periferni upor in preko mehanizma aldosterona povečano reabsorbcijo natrija in povečan krvni volumen. Podobno pri feoktormocitomu, tumorju adrenalne sredice, povzročijo kateholamini, ki jih izločajo tumorske celice, epizodne vazokonstrikcije in tako hipertenzijo.
Bolj sporen je vzrok esencialne hipertenzije. Gotovo ni samo enega vzroka za mnoge oblike esencialne hipertenzije. Verjetno številni genetični in okoliški faktorji, ki vplivajo na srčni output, periferni upor ali oboje, dvignejo krvni pritisk, ti faktorji pa se lahko razlikujejo tako v tipu kot stopnji pri različnih pacientih s hipertenzijo.
Genetični faktorji igrajo vlogo, kar so potrdile mnoge študije s primerjavo krvnega pritiska pri monozigotnih in dizhigotnih dvojčkih, študijah familiarne agregacije hipertenzije in posvojitvenih družinah. Hipertenzija je nastala pri živalih z medsebojnim parjenjem in nekateri geni, vpleteni v eksperimentalno hipertenzijo, so bili definirani. Pri ljudeh so bili odkrite redke oblike hude hipertenzuije, ki so jo povzročile mutacije v posameznih genih. To vključuje 1. genske fefekte v encimih, ki so vključeni v metabolizem aldosterona, kar vodi v povečano sekrecijo aldosterona, povečano resorbcijo soli in vode, povečan plazemski volumen in do hipertenzije, in 2. mutacije v epiteliju v proteinskih kanalčkih za natrij, ki so vodile do povečane distalne tubularne natrijske reabsorbcije preko aldosterona, s sorazmerno hudo obliko hipertenzije, odvisne od soli, imenovane tudi Liddlejev sindrom.
Četudi je jasno, da monogenski defekti niso vključeni v esencialno hipertenzijo, so lahko podedovane variacije v krvnem pritisku odvisne od kumulativnih efektov alelnih oblik večih genov, ki vplivajo na krvni pritisk. Npr. analiza genetske povezave je pokazala, daje predispozicija za esencialno hipertenzijo povezana s specifičnimi molekularnimi variantami gena, ki kodira angiotenzinogen, fiziološki substrat renina – glavnega regulatorja renin-angiotenzinskega sistema.
Študije mendelskih obolenj in angiotenzinogenskih genov so bile interpretirane glede na defekte homeostaze ledvičnega natrija in hipertenzije. Taki scenariji namigujejo obstoj genetskih defektov, katerih rezultat je zmanjšano izločanje natrija preko ledvic v prisotnosti normalnega arterijskega pritiska kot primarni dogodek v esencialni hipertenziji. Zmanjšano izločanje natrija vodi do povečanja tekočine in visokega srčnega outputa. Zato se pojavi periferna vazokonstrikcija kot rezultat avtoregulacije, da bi se onemogočila prekomerna perfuzija tkiv. Taka avtoregulacija pa vodi do povečanja perifernega upora in s tem dvignjenega krvnega pritiska. Ob zvišanem krvnem pritisku lahko ledvice izločijo dovolj dodatnega natrija za homeostazo in onemogočijo retencijo tekočine. Tako se doseže spremenjeno, toda stabilno stanje natrijskega izločanja (Fig.10-10).
Druge hipoteze predpostavljajo, da je primarni dogodek periferni upor. Tak povečan upor lahko povzročijo faktorji, ki sprožijo funkcionalno vazokonstrikcijo, ali pa stimuli, ki sprožijo strukturne spremembe v žilni steni (npr. hipertrofijo, preurejanje in hiperplazijo GMC), kar vodi do zadebeljenja žilne stene, ali pa oba efekta. Vazokonstriktivni vplivi so lahko 1. nevrogeni faktorji in obnašanje, kar se vidi pri padcu krvnega pritiska ob meditaciji (odgovor sprostitve), 2. povečano sproščanje vazokonstriktornih snovi kot je angiotenzin II ali endotelin, ali 3. primarno povečana senzitivnost GMC, verjetno preko genetskega defekta v reaktivnosti gladkih mišic. Taki vazokonstriktorni vplivi alhko, če se pojavijo večkrat, sami povzročjo strukturno zadebelitev upornih žil, kar vzdržuje dvignjen krvni pritisk. Številni vazokonstriktorji, kot je angiotenzin II, lahko tudi povzročijo hipertrofijo gladkih mišic in hiperplazijo, številni rastni faktroji, kot je PDGF, so vazokonstriktorji. Novejša odkritja so pokazala, da so lahko strukturne spremembe v resnici zgodnji dogodki pri hipertenziji, prej prevladujoči kakor sekundarni vazokonstrikciji. To je vodilo do hipoteze, da genetsko ali okoliško posredovani defekti, verjetno preko znotrajceličnega signaliziranja, vplivajo na pretok ionov in gene celičnega cikla, ki modulirajo tako rast GMC, zadebelitev stene in povečanj žilni tonus.
Faktorji okolja so vključeni v ekspresijo hipertenzuije. vloga okolja je ilustrirana v primeru nizke incidence hipertenzije pri Kitajcih, živečih v njihovi domovini, v primerjavi s tistimi v ZDA. Taki faktorji vključujejo stres, debelost, kajenje, neaktivnost in veliko porabo soli. Sol bi naj vplivala na hipertenzijo pri obeh glavnih hipotezah hipertenzije!
Esencialna hipertenzija je zapleteno stanje, ki ima gotovo več kot en vzrok. Lahkojo sprožijo motnje v kateremkoli faktorju, ki nadzorjujejo krvni pritisk (npr. stres, sol, estrogeni), toda delujejo v genetično predisponiranem posamezniku. blabla

Žilna patologija pri hipertenziji
Zgodnje sprmembe v uporovnih žilah pri človeški hipertenziji niso dobro poznane. Pri eksperimentalnih živalih so značilni hiperplazija GMC, hipertofija in remodeliranje, pa tudi povečana depozicija amorfnega materiala v žilni steni. Pri razviti bolezni je hipertenzija povezana z dvema oblikama bolezni majhnih krvnih žil: hialina arterioloskleroza in hiperplastična arterioloskleroza. Obe leziji sta jasno povezani z dvigom krvnega pritiska in sta najpogoteje vidni v ledvicah – poglavje 14. Hipertenzija tudi sproži aterogenezo in povzroči spremembe v strukturi sten krnih žil, ki omogočijo tako aortno disekcijo kot cerebrovaskularne krvavitve.

Hialina arterioloskleroza. To stanje se pojavi pogosto pri starejših pacientih, najsi bodo normotenzivni ali hipertenzivni, vendar je bolj obširno in hujše pri pacientih s hipertenzijo. Stanje je prisotno pogosto pri diabetesu in je del mikroangiografičnih značilnosti diabetesa. Ne glede na klinični nastop je žilna lezija sestavljena iz homogene, rožnate, hialine zadebelitve stene arteriol, z izgubo strukturnih podrobnosti in z zožitvijo lumna (Fig. 10-11).
Zožitev arteriolnega lumna povzroči oslabitev krvne preskrbe v prizadetih organih, posebno v ledvicah. Hialina arterioloskleroza je glavna morfološka značilnost benigne nefroskleroze, v kateri povzroči zožitev arteriol difuzno ledvično ishemijo in simetrično kontrakcijo ledvic.
Hiperplastična arterioloskleroza. Hiperplastični tip arterioloskleroze je predvsem povezan z bolj akutnim ali hudim porastom krvnega pritiska in je zato značilen za maligno hipertenzijo (t.j. diastolični pritisk večji kot 120 mmHg). Ta oblika arteriolne bolezni se lahko določi s svetlobnim mikroskopom zaradi čebulne, koncentrične, laminarne zadebelitve sten arteriol s progresivno zožitvijo lumna (Fig 14-19) Prisotna je hipertrofija in hiperplazija žilnih GMC in zadebelitev in reduplikacija bazalne membrane. Pogosto spremljajo te spremembe depoziti fibrinoida in akutna nekroza žilnih sten, imenovana nekrotizirajoči arteriolitis. Arteriole v vseh tkivih v telesu so lahko prizadete, najpogosteje pa v ledvicah, periadrenalni maščobi, žolčniku in peripankreatičnih in intestinalnih arteriolah.

Imunski kompleksi. Mnogi tipi vaskulitisa bi naj bili sproženi preko imunskih kompleksov. To podpira sledeče:

- Vaskularne lezije so podobne tistim pri eksperimentalno povzročenih stanjih z imunskim kompleksom, kot je Arturjev fenomen in serumska bolezen.
- DNA – antiDNA imunski kompleksi in komplementi so prisotni v žilnih lezijah sistemskega lupusa eritematozusa (SLE) in temu pridruženega vaskulitisa.
- Pri nekaterih pacientih so našli viruse in druge antigene v lezijah, skupaj z imunoglobulinom in komplementom, imunski kompleksi pa so tudi v cirkulaciji.
- Visoka incidenca površinskega antigena hepatitisa B (HbsAg) in HbsAg-anti-HbsAg imunski kompleksi v serumu in, s komplementom, v vaskularnih lezijah nekaterih pacientov z vaskulitisom. Pri pacientih s kroničnim hepatitisom C (HCV, v=virus) in glomerulonefritisom so našli HCV/RNA in krioprecipitate, vsebujoče imunoglobulin G (IgG) ter anti-HCV protitelesa.

Ali se kompleksi kopičijo v žilnih stenah z odlaganjem iz cirkulacije, formiranjem in situ ali s kombinacijo obeh mehanizmov, je nejasno.
Antinevtrofilna citoplazemska protitelesa. Serum mnogih pacientov z vaskulitisom reagira v imunofluorescenčnih in imunokemičnih poskusih s citoplazemskimi antigeni v nevtrofilcih, kar kaže na prisotnost antinevtrofilnih citoplazmičnih avtoprotiteles (ANCA). Dva relativno ločena vzorca nevtrofilne imunofluorescence opazimo: perinuklearno (imenovano P-ANCA) in citoplazmično (imenovano C-ANCA). P-ANCA so usmerjena predvsem proti mieloperoksidazi v primarnih granulah nevtrofilcev. Glavni nevtrofilni antigen pri C-ANCA je nevtralna levkocitna proteaza (proteinaza 3). Obstaja neka korelacija med tipom ANCA in sindromom specifičnega vaskulitisa. C-ANCA vzorec je prisoten pri večini pacientov z aktivno Wegenerjevo granulomatozo in mikroskopskim poliarteritisom. P-ANCA pa je pogosto opažen pri pacientih z nodoznim poliarteritisom in primarni glomerulni bolezni.
ANCA so koristni diagnostični indikatorji v študiji vaskulitisa; njihova prisotnost in titri so običajno povezani z aktivnostjo bolezni. Kaj sproži njihovo indukcijo in natančni mehanizem, po katerem povzročajo bolezen, pa je nejasno. Eden izmed postulatov je, da ta protitelesa aktivirajo nevtrofilce, kar povzroči respiratorni izbruh in degranulacijo, s čimer se stimulira sproščanje kisikovih prostih radikalov in litičnih encimov iz nevtrofilcev. To poškoduje endotelij in tkiva. Taka aktivacija nevtrofilcev je še potencirana preko citokinov, ki so povezani s temi boleznimi, verjetno jih sprožijo vmesne infekcije. Dodatno obstaja dokaz, da protitelesa proti proteinazi 3 inhibirajo b1-antitripsin, kar poveča tkivno poškodbo.
Klasifikacija. Večina klasifikacij sistemskega vaskulitisa je odvisnih od velikosti krvnih žil, anatomskega mesta, histoloških karakteristik lezije in kliničnih manifestacij. Na kratko bomo pregledali nekaj tipov vaskulitisa.

Čas krvavitve. To predstavlja čas, v katerem preneha krvaveti standardizirana kožna punktura. Merjen v minutah predstavlja ta postopek in vivo dokaz odgovora trombocitov na omejeno vaskularno poškodbo. Vrednosti variirajo med 2 do 9 minutami in so odvisne od uporabljene metode. Nenormalni so defekti v številu ali funkciji trombocitov.
Število trombocitov. To se ugotavlja v nekoagulirani krvi z uporabo elektronskega števca delcev. Referenčna vrednost je 150 do 450 x 1000/na kubični mm. Števila, ki izstopajo od te vrednosti, se morajo preverjati v razmazu periferne krvi.
Protrombinski čas. Se meri v sekundah in je pokazatelj zadostnosti ekstrinzične in običajne koagulacijske poti. Predstavlja čas, potreben za plazemski strdek v prisotnosti eksogeno dodanega vira tkivnega tromboplastina (ekstrakt možgan) in Ca ionov. Podaljšan PT je lahko posledica deficience faktorjev V, VII ali X; protrombina ali fibrinogena.
Delni tromboplastinski čas. Ob tem testu ugotavljamo integriteto intrinzične in običajne poti strjevanja. Merimo čas v sekundah, ki je potreben za plazemski strdek v prisotnosti kaolina, cefalina in kalcija. Kaolin služi za aktivacijo kontaktno odvisnega faktorja XII, cefalin je nadomestek trombocitnih fosfolipidov. Podaljšanje delnega tromboplastinskega časa je znak pomanjkanja faktorjev V,VIII, IX, X, XI, ali XII, protrombina ali fibrinogena.







Ne glede na izvor razširi povečanje CSF ventrikle in povzroča dvig intrakranialnega pritiska. Termin nekomunicirajoči hidrocefalus se uporablja, ko se pojavi obstrukcija obtoka CSF znotraj ventrikularnega sistema. Če se obstrukcija pojavi izven ventrikularnega sistema (npr. v subarahnoidalnem prostoru ali na arahnoidnih granulacijah), se proces imenuje komunikantni hidrocefalus.
Če se hidrocefalus ravzije pred zaprtjem kranialnih sutur, se pojavi povečanje glave, izraženo tudi s povečanjem v obtoku glave. Hidrocefalus, ki se razvije po fuziji šivov pa je nasprotno povezan z ekspanzijo ventriklov in povečanim intrakranialnim pritiskom, brez sprememb v obtoku glave (Fig.23-4).
Termin hydrocephalus ex vacuo se nanaša na dilatacijo ventrikularnega sistema s kompenzatornim povečanjem v CSF volumnu sekundarno izgubi možganskega parenhima. Ni povečanja v stopnji CSF produkcije in obtok CSF ostaja normalen. Hydrocephalus ex vacuo je pogosto povezan z drugimi dokazi parenhimske atrofije, kot je npr. stanjšanje kortikalnih gyrusov in razširjenje sulcusov.


ŽILNE BOLEZNI
Pod normalnimi pogoji možgani prejmejo 15 \% srčnega outputa in utilizirajo okoli 20 \% kisika, ki ga telo porabi. Prekinitev normalnega krvnega obtoka k možganom in hrbtenjači lahko sproži ireverzibilne parenhimalne poškodbe v zelo kratkem času. Zato so možgani izredno občutljivi na spremembe v cerebralnem krvnem obtoku in sposobni regulacije pretoka preko širokega razpona perfuzijskega pritiska, kar se imenuje avtoregulacija.
Četudi incidenca cerebrovaskularnih bolezni pada v zadnjih desetletjih, ostajajo vaskularni insulti tretji najpogostejši vzrok smrti v ZDA, prekašata jo le srčna bolezen in rak. Cerebrovaskularne bolezni lahko razdelimo na tri glavne kategorije:
- parenhimske poškodbe, povezane z generalizirano redukcijo krvnega pretoka, vključno z globalno hipoksično-ishemično encefalopatijo
- infarkti, povzročeni z lokalno vaskularno obstrukcijo
- hemoragije v možganskem parenhimu ali subarahnoidalnem prostoru

Od teh treh so infarkti najpogostejši – 80 \% vseh.