UVOD:

Maligni limfomi so heterogena skupina novotvorb, ki nastanejo zaradi nenadzorovanega razraščanja celic limfatičnega tkiva. So klonske bolezni, ki nastanejo z maligno preobrazbo ene limfatične vrste B, T ali NK. Glede na izvor maligne celice, histološko sliko, klinično sliko, potek in prognozo, delimo maligne limfome na Hodgkinovo bolezen oz. Hodgkinov limfom ter NeHodgkinove limfome.
Maligni limfomi predstavljajo približno od 2,5 do 5 vseh malignomov. Nekoliko pogosteje se pojavljajo pri moških. Incidenca NHL variira od 3,7 do 15,5/100000, incidenca HL pa od 0,4 do 3,7/100000 (odvisno od geografske razporeditve). Incidenca NHL narašča eksponentno s starostjo med 20. in 79. letom, incidenca HL pa doseže prvi vrh med 15. in 34. letom in drugega po 50. letu. Letno je v Sloveniji obravnavanih nekaj več kot 250 bolnikov z novoodkritimi limfomi, incidenca zbolevanja narašča.

ETIOLOGIJA:

HODGKINOV LIMFOM:
Številne studije dokazujejo, da imajo genetski dejavniki pomembno vlogo pri nastanku HB. Bolezen se npr. pogosteje pojavlja pri Židih, pri bližnjih sorodnikih bolnikov s HB, dokazali so tudi povezavo z določenimi HLA.
Obstaja vedno več dokazov za virusno etiologijo HB, glavni kandidat pa je EBV. Epidemiološke študije so pokazale, da so bolniki s HB iz držav z nižjim socio-ekonomskim statusom pogosto EBV pozitivni. Obstajajo tudi celični in molekularni dokazi, vendar še vedno obstaja možnost, da je virus zgolj naključni spremljevalec HB. Imunosupresija sama zase ne pomeni predispozicije za HB, saj se npr. ne pojavlja pogosteje pri bolnikih s kroničnimi boleznimi, bolnikih zdravljenih z imunosupresivi...Občasno pa se tudi pri teh bolnikih razvije HB, kar polovica le-teh pa je EBV pozitivnih.

NEHODGKINOVI LIMFOMI:

Vzrok nastanka limfoidnih neoplazem je na več ravneh; tako pomembno vlogo predstavljajo:

- kromosomske translokacije, ki vodijo do nenormalnih ekspresij ključnih sekvenc, odgovornih za nadzor proliferacije celic; kromosomske preureditve tako aktrivirajo protoonkogene naprimer c-myc pri Burkittovem limfomu ali bcl-2 pri folikularnem limfomu; delecije ali točkovne mutacije pa povzročijo mutacije tumorskih supresorskih genov.
- imunski defekti – prorojeni ali pridobljeni so povezani s pogostejsim pojavljanjem NHL
- virusi kot so HTLV-1, EBV, herpes virus 8 so med pomembnejšimi vzročnimi dejavniki; določeni vplivi vodijo do kronične stimulacije imunskega sistema in s tem do razvoja limfoidne neoplazme (npr. Helikobacter pylori  želodčni limfom prehodne cone – MALTom; enteropatija pri celiakiji  intestinalni T celični limfom)
- iatrogeni faktorji



KLASIFIKACIJA LIMFOIDNIH NOVOTVORB (szo)

Nezreli limfomi B: - limfoblastni limfom B/levkemija B

Periferni limfomi B: - kronična limfatična levkenija B/drobnocelični limfocitni
Limfom
- prolimfocitna levkemija B
- limfoplazmacitni limfom
- dlakastocelična levkemija
- ekstranodalni limfom marginalne cone/MALTom
- splenični limfom marginalne cone z/brez vilusnih limfovitov
- nodalni limfom marginalne cone z/brez monocitoidnih celic
- plazmocitom
- folikularni limfom
- limfom plaščnih celic
- difuzni velikocelični limfom B
- Burkittov limfom/levkemija

Nezreli limfomi T: - limfoblastni limfom T/levkemija T

Zreli (periferni) limfomi T/NK:
- Levkemični (proimfocitna levkemija T, granularnocelična levkemija T, agresivna levkemija celic NK, limfom T odraslih/levkemija T odraslih)
- Ekstranodalni (ekstranodalni limfom NK/T, limfom T z enteropatijo, hepatosplenični gama delta limfom T, podkožni panikulitisu podoben limfom T, fungoidna mikoza, primarna kožna CD30 poz. Limfoproliferativna bolezen)
- Nodalni (periferni limfom T, angioimunoblastni limfom T, sistemski anaplastični velikocelični limfom)

Hodgkinov limfom: - nodularna oblika limfocitne predominance
- klasični Hodgkinov limfom/bolezen (4 podtipi)

Neklasificirani limfomi



PRIMARNA DIAGNOSTIKA PRI BOLNIKU Z NOVOODKRITIM MALIGNIM LIMFOMOM:

Primarna diagnostika pri bolniku z novoodkritim malignim limfomom vključuje poleg natančne anamneze in kliničnega pregleda nasledne preiskave:

1. KRVNE PREISKAVE – hemogram, SR, proteinogram, biokemične preskave, ...
2. SLIKOVNE PREISKAVE – rentgenogram, CT, UZ
3. IZOTOPNE PREUSKAVE – scintigrafija telesa z galijem, scintigrafija skeleta
4. CITOLOŠKE IN HISTOLOŠKE PREISKAVE – vzorci bezgavk oz. obolelih organov
5. PREGLED PRI OTOLOGU
6. ENDOSKOPSKE PREISKAVE – glede na lokalizacijo bolezni


Sum na maligni limfom lahko pri bolniku postavimo s citološko punkcijo povečanih bezgavk ali drugih tkiv, za dokončno potrditev doagnoze in opredelitev tipa limfoma pa je nujna histološka preiskava v celoti odstranjene bezgavke oz. reprezentativnega vzorca obolelega organa, ki jo mora opraviti izkušen hematopatolog. Presejalnih preiskav na področju malignih limfomov ni. Po opravljenih preiskavah bolnika zdravimo glede na ugotovljen tip bolezni, njeno razširjenost in bolnikovo splošno stanje.

Klinični stadiji bolezni:

STADIJ I: prizadeto eno področje bezgavk ali prizadet en nelimfatičen organ ali tkivo
STADIJ II: prizadeti sta dve ali več skupin bezgavk na isti strani prepone, ali omejeno prizadet en nelimfatičen organ ali tkivo ali več skupin bezgavk na isti strani prepone
STADIJ III: obolele so bezgavke nad in pod prepono, lahko sočasno omejeno prizadet en nelimfatičen organ ali tkivo ali vranica ali oboje
STADIJ IV: difuzno ali diseminirano prizadet eden ali več nelimfatičnih organov samostojno ali skupaj z bezgavkami



Ocena bolnikovega splošnega stanja (po WHO):

0 bolnik opravlja vse običajne aktivnosti brez omejitev
1 bolnik ni sposoben težjih fizičnih obremenitev, vendar je pokreten in lahko opravlja lažja dela
2 bolnik je pokreten in lahko skrbi sam zase, vendar ne zmore nikakršnega dela, pokonci je več kot polovico dneva
3 bolnik je le omejeno sposoben skrbeti sam zase, vezan je na stol ali posteljo za več kot polovico dneva
4 bolnik je popolnoma nesposoben skrbeti sam zase, v celoti je vezan na stol ali posteljo


Pri bolnikih z agresivnimi NeHodgkinovimi limfomi ob izboru citostatske sheme za prvo zdravljenje upoštevamo tudi mednarodni prognostični indeks za bolnike do starosti 60 let, ki vključuje klinični stadij bolezni, bolnikovo splošno stanje ter vrednosti serumske laktatne dehidrogenaze.



SMERNICE PRVEGA ZDRAVLJENJA BOLNIKA Z MALIGNIM LIMFOMOM


1. BOLNIK Z NEHODGKINOVIM LIMFOMOM

- INDOLENTNI LIMFOMI IN KRONIČNE LEVKEMIJE (kronična lilmfatična levkemija B/ drobnocelični limfom, limfoplazmacitni limfom, limfom marginalne cone, folikularni limfom gradus I in II)

Klinični stadij I ali II  operacija in/ali obsevanje
Klinični stadij III ali IV  opazovanje, monokemoterapija, polikemoterapija,
imunoterapija + kemoterapija, obsevanje

- AGRESIVNI LIMFOMI
1. Burkittovi limfomi, Burkittovemu podobni limfomi in T ter B celični limfoblastni limfomi/levkemije  BMF PROTOKOL (različne sheme, ki vključujejo številne različne citostatike)
2. Velikocelični anaplastični limfomi (neT-neB celični ali Tcelični), B celični velikocelični limfomi s presežkom T limfocitov, primarni mediastinalni velikocelični limfomi s sklerozo  ACVBP Z/BREZ OBSEVANJEM (doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, bleomicin, kortikosteroid)
3. ostali agresivni limfomi (difuzni velikocelični limfom, folikularni limfom gradus III  CHOP Z/BREZ OBSEVANJA (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, kortikosteroid)
4. limfomi plaščnih celic, periferni T celični limfom  CHOP Z/BREZ OBSEVANJA (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, kortikosteroid)


2. BOLNIK S HODGKINOVO BOLEZNIJO

- KLINIČNI STADIJ I ALI II z ugodnimi napovednimi dejavniki  ABDV x 4 Z OBSEVANJEM PRIZADETIH REGIJ (doksorubicin, bleomicin, vinblastin, dakarbazin)
- KLINIČNI STADIJ I ALI II z neugodnimi napovednimi dejavniki  BEACOPP v bazalnih odmerkih z obsevanjem prizadetih regij (bleomocin, etopozid, doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, kortikosteroid)
- KLINIČNI STADIJ III ALI IV  BEACOPP v eskaliranih odmerkih x 4 ter BEACOPP v bazalnih odmerkih x 4 z/brez obsevanjem ostanka in prizadetih regij (bleomocin, etopozid, doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, kortikosteroid)



Učinkovitost zdravljenja ocenjujemo praviloma z istimi preiskavami kot izhodiščno diagnosticiramo bolezen. Enkrat ali dvakrat med prvim zdravljenjem in ob zaključku prvega zdravljenja.
Pri določenih podtipih malignih limfomov se lahko odločamo za nadaljevanje konvencionalnga zdravljenja z VISOKODOZNO TERAPIJO S PRESADITVIJO PERIFERNIH MATIČNIH CELIC ALI KOSTNEGA MOZGA, če bolnik izpolnjuje podoje za to. Pri tem mora biti odločitev za vsakega bolnika individualna.


DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE BOLNIKOV S PONOVITVAMI MALIGNIH LIMFOMOV

Letno ugotovijo ponovitev bolezni pri približno 100 bolnikih, ki so bili pred tem že zdravljeni. Verjetnost ponovitve je največja v prvih dveh letih po zaključenem zdravljenju. Bolnika s ponovitvijo limfoma obravnavamo z enakimi diagnostičnimi metodami kot pri primarni diagnostiki, izbor preiskav pa je odvisen od bolnikovih simptomov in znakov bolezni. Z rutinskimi UZ preiskavami trebuha lahko ugotovimo do 50 vseh ponovitev. Izbor sheme je odvisen od dosedanjega zdravljenja, obsega in lokalizacije ponovitve ter bolnikovega splošnega stanja; po doseženem popolnem ali delnem dogovoru s konvencionalno kemoterapijo pihaja v poštev tudi viskodozno zdravljenej (glej spodaj).

1. SMERNICE ZDRAVLJENJA PONOVITEV NEHODGKINOVIH LIMFOMOV

- INDOLENTNI LIMFOMI IN KRONIČNE LEVKEMIJE  kemoterapija
Klorambucil + kortikosteroidi, COP (ciklofosfamid, vinkristin, kortikosteroid), CHOP, FC (fudarabin, ciklofosfamid), FM (fludarabin, mitoksnatron), VACPE (vinkristin, dosorubicin, ciklofosfamid, etopozid, kortikosteroidi), VIM (etopozid, ifosfamid, metotreksat), imunoterapija

- AGRESIVNI NEHODGKINOVI LIMFOMI  kemoterapija
VIM, VACPE, DHAP, DICEP, ev. Reindukcija BFM protokola, gemcitabin, imunoterapija


2. SMERNICE ZDRAVLJENJA PONOVITRV HODGKINOVEGA LIMFOMA

- kemoterapija po shemah ABVD, MOPP, MOPP/ABV, ChlVPP, VIM, DICEP, gemcitabin, imunoterapija




SLEDENJE BOLNIKOV

POGOSTNOST KONTROL IN PREISKAVE OB KONTROLAH

- AGRESIVNI NEHODGKINOVI LIMFOMI TER HODGKINOVA BOLEZEN
 prvi dve leti: kontrolni pregled, osnovne laboratorijske preiskave, rentgenogram, UZ trebuha /vsake 4 mesece
 tretje in četrto leto: kontrolni pregled in omenjene preiskave / vsake 6 mesecev
 peto leto: kontrolni pregled in omenjene preiskave / enkrat na leto

- INDOLENTNI LIMFOMI IN KRONIČNE LEVKEMIJE
 pri majhni verjetnosti za napredovanje bolezni: kontrolni pregled, osnovne preiskave krvi, RTG, UZ / vsake 4 do 6 mesecev
 pri bolnikih z obsežno boleznijo, pri kateri pa uvedba zdravljenja še ni potrebna: sprva kontrole / vsake 2 meseca

TRAJANJE SLEDENJA V USTANOVI, KI JE SPECIALIZIRANA ZA OBRAVNAVO LIMFOMSKIH BOLNIKOV

- AGRESIVNI NEHODGKINOVI LIMFOMI TER HODGKINOVA BOLEZEN
Prvih pet let v omenjeni ustanovi, nato pri izbranem zdravniku po priporočilih tima za limfome.
- INDOLENTNI LIMFOMI IN KRONIČNE LEVKEMIJE
Doživljenjsko v omenjeni ustanovi, po presoji lahko tudi pri izbranem zdravniku (velja za bolnike v dolgotrajni remisiji).



NAVODILA ZA SLEDENJE BOLNIKOV Z LIMFOMI PRI IZBRANEM ZDRAVNIKU

Priporoča se klinični pregled bolnika enkrat letno z natančno anamnezo o B simptomih, v kliničnem statusu pa s poudarkom na tipnih perifernih bezgavkah, statusu prsnih organov in morebitnih tipnih rezistencah v trebuhu oziroma povečanih jetrih ali vranici. Potrebna je kontrola hemograma s trombociti in diferencialne bele krvne slike, od biokemičnih preiskav pa določitev alkalne fosfataze, gamaglutamilne transferaze, laktatne dehidrogenaze, kreatina, sečnine in sečne kisline. Enkrat letno naj bi bolniki opravili tudi UZ preiskavo trebuha in enkrat na dve leti RTG prsnih organov v dveh projekcijah. Pri bolnikih, ki so bili obsevani v predelu vratu, je potrebna letna kontrola ščitničnih hormonov; pri bolnicah, ki so bile obsevane na predel mediastinuma ali pazduh, pa je priporočena izhodiščna mamografija po 30.letu, zatem skrbno samopregledovanje in klinični pregled dojk pri osebnem zdravniku, po 40.letu mamografijo v dvo- ali triletnih razmikih v primeru dodatnih rizičnih dejavnikov za karcinom dojk oz. suspektnega kliničnega pregleda, ter obvezno mamografijo v dvoletnih razmikih po 50.letu starosti. Navedeno se priporoča zaradi možnosti razvoja hipotireoze po obsevanju vratu ter sekundarnih karcinomov (ščitnice, pljuč, dojk,...) po obsevanju vratu, mediastinuma ali pazduh. Za bolnike, ki so se zdravili zaradi limfoma želodca, so poleg že omenjenih preiskav priporočene tudi določitve folne kisline in cianokobalamin v serumu enkrat letno, v primeru težav pa endodoskopski pregledi, pregled pri otologu zaradi možnosti ponovitve bolezni v predelu prebavil ali v ORL regiji.


VERJETNOST PONOVITVE BOLEZNI

- INDOLENTNI LIMFOMI IN KRONIČNE LEVKEMIJE
Bolezen je pri več kot 95 bolnikov odkrita, ko je že razširjena. Pri teh bolnikih ozdravitev ni pričakovana, potek bolezni pa je zelo nepredvidljiv.
- AGRESIVNI NEHODGKINOVI LIMFOMI
Bolezen se ponovi pri ~40 tistih bolnikov, pri katerih je dosežen popolnen odgovor s prvim zdravljenjem. Pri manj kot 10 bolnikov je bolezen že primarno neodzivna na zdravljenje
- HODGKINOV LIMFOM
Bolezen se ponovi pri ~25 tistih bolnikov, pri katerih je dosežen popolen odgovor s prvim zdravljenjem. Pri manj kot 10 bolnikov je bolezen že primarno neodzivna na zdravljenje.