Uvod
Določeni virusi prispevajo k razvoju več tipov človeških tumorjev (1). Onkogeni virusi povzročajo tumorje na dva načina; direktno ali indirektno. Pri direktni onkogenezi virus okuži celico, iz katere se kasneje razvije celotna celična populacija tumorja (vse rakave celice so klon te celice). Pri indirektni onkogenezi tumor ni neposredni faktor razvoja rakave populacije celic, ampak posredno vpliva na celico ali tkivo tako, da je bolj dovzetna za razvoj raka (2).
Nekateri človeški DNA virusi imajo onkogene (v-onc), ki spremenijo normalno izražanje genov gostiteljske celice. Posledica je spremenjen celični razvoj in maligna preobrazba. Vzrok za maligno spremembo celic je lahko tudi v mutaciji genov, ki zavirajo nastanek neoplazme in varovalno spremljajo celično rast (tumorsupresorski geni). Kadar pride do mutacije v obeh alelih, varovalni mehanizem odpove in je verjetnost za nastanek tumorja večja. Vsaj pri polovici tumorjev so dokazali spremembe v genih, ki zavirajo nastanek neoplazme, od katerih sta najbolj znana p53 in Rb(4). Potrebno je poudariti, da je nastanek neoplazme multifaktorski proces in je sprememba, ki jo povzroči virus, le ena izmed številnih dejavnikov, ki vodijo v nastanek malignega tumorja.

Vsebina
Rak se ponavadi pojavi več let po okužbi z onkogenim virusom, zato je pogosto težko dokazati, da je prav virus direktni vzrok onkogeneze. Določeni virusi kažejo veliko onkogenost pri poskusnih živalih, a vendar ni nikakršne znane neizpodbitne epidemiološke povezave z katero izmed oblik raka pri ljudeh. Treba je upoštevati, da je kancerogeneza večstopenjski dogodek, virusna okužba pa je lahko le eden sprožiteljev tega procesa. Poznamo več vrst človeških onkogenih virusov, ki spadajo v različne virusne družine. Vsebujejo bodisi DNA, bodisi RNA.

TUMORSKI VIRUSI Z DNA

1. Hepatitis B virus (HBV)
Spada v družino hepadnavirusov. V serumskih preiskavah so odkrili antigene proti HBV predvsem na območjih podsaharske Afrike, Kitajske in jugovzhodne Azije. Za ta območja je značilen tudi visok odstotek pojavnosti hepatocelularnega karcinoma(HCC). V svetu je okoli 250 milijonov ljudi okuženih s tem virusom.(2)
Infekcije z HBV se običajno pojavljajo pri otrocih, bodisi ob porodu (perinatalna okužba preko matere, nositeljice virusa), bodisi z horizontalno okužbo v zgodnjem otroštvu. Pogosto mine dosti časa med primarno infekcijo z virusom in razvojem HCC. HCC se pogosteje pojavlja pri moških kot pri ženskah.
Povezujejo ga z razvojem hepatocelularnega karcinoma. Poznani so vsaj trije mehanizmi virusne onkogeneze:
a) genom HBV se vstavi v genom celice in povzroči nenormalno ekspresijo celičnih genov.
b) HBV kodira transformirajoči x-protein, ki povzroča transkripcijsko aktivacijo več gostiteljevih protoonkogenov.
c) Povzroča kronični hepatits (poškodbo jetrnih celic) in sočasno regeneracijo, kar lahko privede do ciroze(razrast veziva) jeter. Tako naj bi bile jetrne celic predisponirane za onkogene mutacije, ki jih verjetno povzročajo faktorji okolja. Hepatocelularni karcinom je zelo razširjen na območju, kjer je izpostavljenost HBV endemična.
2. Epstein-Barr virus
Spada v družino herpes virusov. Z njim je okužene od 80-90 odrasle populacije v razvitih državah, v državah v razvoju pa naj bi okuženost z virusom dosegla 100 že pri otrocih do 2 let starosti. Virus se najpogosteje prenaša s slino, nedavno pa je bil odkrit tudi v mleku 46 doječih mater, kar predstavlja novo pot širitve virusa.

VSTOP EBV V CELICO IN IMUNSKI ODZIV
EB virus je običajno B limfotropičen. Bodisi na površju virusne ovojnice ali na kapsidi izraža več antigenov: Epstein-barr nuclear antigen (EBNA) , Early antigen (EA), Viral capsid antigen (VCA), Membrane antigen (MA). Lahko se nahaja v enem izmed treh latentnih stanj, ki jih karakterizira izražanje različnih virusnih genov. Za posamezna latentna stanja so značilni tudi različni antigeni. Najverjetneje virus primarno vstopa v limfocite B preko specifičnih celičnih površinskih receptorjev (CD21) in glikoproteina, izraženega na ovojnici virusa. Virus se nahaja v cirkulirajočih limfocitih B v enem izmed svojih latentnih stanj in je večinoma neviden za imunski sistem, ker ima izražen antigen EBNA, ki ga imunski sistem ne zazna. Če se virus začne razmnoževati, okuži še več B limfocitov, pri katerih lahko pride do spremembe v celičnem ciklu. V tem primeru limfociti B razgradijo virusne antigene in virusne peptide predstavijo na svoji površini preko MHC I kompleksa (izjema je EBNA, ki je povezan z MHC II). Odzovejo se citotoksični limfociti T, ki odstranijo poškodovano celico. Če ne pride do sprememb v celičnem ciklu, je virus neviden za imunski sistem. Čeprav izraža dva antigena, pa ne vključuje kostimulatorne molekule B7, ki je potrebna za aktivacijo citotoksičnih T limfocitov. Celice, v katerih se nahaja virus, se še vedno odziva na signale T limfocitov in se na podlagi le-teh usmeri v eno izmed naslednjih stanj: mirujoče stanje, stanje terminalne diferenciacije, apoptozo. Zadnji dve stanji lahko privedeta do aktivacije virusnega cikla in proizvodnje virusnih delcev. V primeru akutne okužbe limfocitov B se razširi populacija z EB okuženih celic. Nekatere izmed teh vstopijo v latentno stanje (imunski sistem jih prezre), druge pa učinkovito odstranijo citotoksični limfociti T. EB virus je povezan z nazofaringealnim karcinomom (NPC), Burkittovim limfomom(endemičen na nekaterih območjih v Afriki), Hodgkinovega limfoma (najbolj razširjen v zahodni evropi in ZDA), karcinoma priželjca, žlez slinavk, nebnic, osrednjega živčevja. EB virus pa povzroča tudi nemaligno infekcijsko mononukleozo. Do razvoja teh obolenj pride predvsem pri posameznikih z okrnjenim delovanjem imunskega sistema, bodisi zaradi transplantacije organa bodisi zaradi infekcije (na primer s sindromom pridobljene imunske pomankljivosti ali AIDS-om) (2).
ONKOGENO DELOVANJE EBV
Ti virusi se v gostiteljski celici razmnožujejo, celica propade, sprostijo se prosti virusi. Kadar povzročijo samo okužbo in se ne pomnožijo, se celica rakavo preoblikuje. V tem primeru se virusni genom vgradi v celični genom. Včasih ostane prost in se kot episom razmnožuje avtonomno(5).
Mehanizmi EBV, vključeni v maligno preobrazbo in nesmrtnost celic:
- EBNA1 se veže na oriP, ki je mesto začetka razmnoževanja virusa v času latence in omogoča podvojevanje genoma v episomski obliki (episom – genom virusa se pojavi v krožni obliki). Virusni genom se tako ohrani v celici.
- EBNA2 je transaktivator prepisovanj, se izrazi takoj po okužbi celic B z EBV. Pozitivno aktivira tudi prepisovanje celičnih genov, ki kodirajo označevalec aktivacije limfocitov B ter celični onkogen c-fgr.
- Latent membrane protein(LMP) pozitivno uravnava celični onkogen bcl-2, kar prepreči apoptozo. LMP deluje tako, da posnema ves čas aktivno receptorsko molekulo.
- Gena EBV, EBNA1 in EBNA-LP(EBNA Latent protein), s svojimi produki aktivirata sintezo ciklina 2 (Cyc2), ki je potreben, da spominske celice B preidejo iz G0 v G1 fazo.(3)
EBV torej deluje na celice bodisi tako, da spodbuja razmnoževanje, bodisi z preprečitvijo apoptoze, kar vodi v celično nesmrtnost, ki je predpogoj razvoja neoplazme.

PRIMER RAKAVEGA OBOLENJA, POVEZANEGA Z EBV

Nazofaringealni karcinom (NZF)
To je karcinom nosnega žrela(pojavlja se v območju hoan-prehoda nosne votline v nazofarinks). Zanj so značilne genetsko spremenjene celice, ki izražajo gene EBNA 1, LMP in še nekatere druge gene, ki povzročajo celične mutacije, ki prispevajo k razvoju nesmrtnosti celice. Je precej pogost (1 na 100.000 letno) in je endemičen v jugovzhodni Aziji. Z raziskovanjem NZF se ukvarjajo tudi v Sloveniji, kjer je trenutno registriranih okoli 40 še živečih bolnikov.
Povezavo z EBV so odkrili na osnovi seroloških preiskav, in sicer tako, da so dokazali velike vrednosti IgA in IgG proti VCA in EBNA v serumih bolnikov NZF.
K razvoju tega karcinoma pa naj bi, poleg okužbe z EBV, pomembno vplivali tudi razni kemični in fizikalni dražljaji (specifična hrana in dejavniki okolja).
Zanimivo je, da se genotipi EBV, ki imajo velik onkogeni potencial (na območju jugovzhodne Azije, kjer NZF endemičen) v Sloveniji ne pojavljajo. Pojavljajo se hipoteze, ki postavljajo povečano onkogenost določenega genotipa EBV kot glavni razlog endemičnosti NZF na območju JV Azije (3).

3. Človeški herpes virus 8 (HHV-8)
Spada v družino herpes virusov. Najverjetneje je vzrok Kaposijevega sarkoma, za katerega so značilni benigni tumorji, v veliki meri omejeni na spodnjo in zgornjo ekstremiteto. Redek je v ZDA in Severni Evropi, večinoma se pojavlja pri starejših moških iz Mediterana, Srednjega Vzhoda ter pri Židih.

Mehanizmi virusne onkogeneze:
Virus kodira onkoproteine, ki vplivajo na celico na tri do sedaj evidentirane načine: a) deregulirajo kontrolo celičnega cikla;
b)inhibirajo apoptozo
c)deregulirajo kontrolo rastne diferenciacije.
Preko teh mehanizmov HHV-8 vpliva na onkogenezo. Povezujejo ga tudi z raznimi limfomi, posebej razširjen je Kaposijev sarkom (KS). KS je multifokalna novotvorba kože in ustne sluznice.
Obstajajo 4 vrste KS:
- klasični KS, ki se pojavlja predvsem pri starejših moških v Evropi in Sredozemlju
- endemični afriški KS, ki je bolj agresiven kot klasični KS
- Iatrogeni KS, ki se pojavlja po transplantaciji organov
- KS, povezan z okužbo s HIV, in predstavlja večino KS(3)

HHV-8 je povezan tudi s:
- Castlemanovo boleznijo, ki je hitro rastoč tumor v bezgavkah
- Angiosarkomom osrednjega živčevja
- Multiplim mielomom (plazmocitomom) (3)

Ugotovljeno je bilo, da je HHV-8 spolno prenosljiv. Prisotnost virusa se dokaže preko prisotnosti zanj specifičnih protiteles. Najdemo ga lahko v slini bolnikov, pri katerih je bil diagnosticiran AIDS KS ter v bronhoalveolarni tekočini bolnikov, ki imajo pulmonarno obliko KS. Zanimivo je, da protiteles ne najdemo v slini ljudi, ki so sicer okuženi s klasično obliko KS, a še ne kažejo simptomov (2).

4. Papovavirusi
Vključuje dva rodova: poliomaviruse in papilloma viruse. Poliomavirusov trenutno ne povezujejo s katerim izmed človeških rakov, povzročajo pa raka pri živalih. Predstavljajo pomemben model za preučevanje onkogenih virusov (1).
Papilloma viruse (HPV) povezujejo z genitalnimi in oralnimi karcinomi pri ljudeh. Poznanih je zelo veliko sevov HPV, ki so različno onkogeni. Z rakom materničnega vratu, ki je drugi najpogostejši rak pri ženskah, je povezan predvsem sev HPV 18. Papilloma karcinomi grla se pojavljajo predvsem pri otrocih, ki se okužijo pri porodu ob potovanju skozi porodni kanal matere, ki je okužena s sevi HPV 11 in 16. HPV vpliva na razvoj malignih karcinomov preko naslednjih mehanizmov:
a) sposobnost, da se izogne imunskemu odgovoru; stalna okužba z virusom je verjetno zelo pomembno vpliva na kancerogenezo;
b)spremembe v ekspresiji virusnih genov. Če se virusni onkogeni pričnejo popolnoma nekontrolirano izražati bo to v celici zelo verjetno povzročilo genetsko nestabilnost, kar lahko privede do onkogeneze;
c) akumulacija nadaljnjih genetskih sprememb v gostiteljevem genomu.
Izbruh bolezni, povezanih z okužbo s papilloma virusi, je povezana s stanjem imunskega sistema. Benigne tvorbe ponavadi izginejo same po sebi, medtem ko pri ženskah z imunosupresijo opažajo povečano incidenco raka materničnega vratu (1). Na onkogenezo vplivata tako okužba z virusom HIV, kot tudi večkratna nosečnost, ki prav tako vpliva na zmanjšano imunsko odpornost (2).

TUMORSKI VIRUSI Z RNA
1. Hepatitis C virus (HCV)
Spada v družino flavivirusov. Vsebije kratek enoverižni RNA genom. Njegova natančnejša zgradba še ni poznana. Kronična okuženost s hepatitisom C naj bi bil eden izmed posrednih vzrokov hepatocelularnega karcinoma. V svetu naj bi bilo kar 170 milijonov nosilcev HCV.
Ljudje, okuženi z HBV in HCV, imajo večjo verjetnost, da bodo zboleli za hepatocelularnim sindromom. (2)

2. HTLV-1
Spada med onkogene retroviruse, ki spadajo v veliko družino RNA virusov (2).
Največji odstotek infekcij s HTLV-1 se pojavlja v:
- Afriki(endemičen na Sejšelskih otokih),
- Na Japonskem, kjer je okuženih okoli 1,2 milijona ljudi. Infekcija z virusom je nabolj pogosta na severu in jugozahodu Japonske, kjer okužene celo do 30 populacije.
- Srednji vzhod (endemičen med Židi v Iranu in v Turkmenistanu)
- Severna in južna Amerika ( endemičen med inuiti in eskimi v Britanski Kolumbiji, pogosto se pojavlja med Afroameričani. Zaradi velikih migracij opažajo porast števila okuženih tudi v Južni Ameriki, predvsem v Braziliji, kjer je okuženih že najmanj milijon ljudi)
- V Evropi ne poročajo o endemičnih področjih. Povečan odstotek opažajo le pri migrantih iz endemičnih področjih.
Skupno naj bi bilo z njim po svetu okuženih okoli 1 ljudi. Prenaša se lahko z dojenjem, transfuzijami krvi in okuženimi iglami (1).
Mehanizmi virusne onkogeneze:
Njegov genom ne vsebuje onkogena, pomemben pa je gen TAX, ki ima zmožnost aktivacije ekspresije drugih virusnih genov, možno pa je tudi, da vpliva na ekspresijo celičnih genov, ki so odgovorni za regulacijo celične rasti. Možno je tudi, da so s HTLV-1 okužene celice zaradi ekspresije TAX sposobne stimulacije lastne proliferacije. TAX tudi spodbuja sintezo DNA ter s tem razmnoževanje, hkrati pa onemogoča delovanje celičnih kontrolnih točk in tako omogoči, da celica nemoteno prehaja skozi celični cikel, četudi je njena DNA poškodovana. HTLV-1 ima tropizem za CD4+ T limfocite, kar pomeni, da so te celice glavna tarča neoplastične transformacije. T celična levkemija je zelo težko ozdravljiva, povprečna prognoza preživetja je 10 mesecev. K relativno slabi prognozi prispevata predvsem:
a) imunosupresija, ki privede do velike smrtnosti zaradi oportunističnih okužb;
b) izrazi se lahko tudi gen, ki je odporen na večino citotoksičnih zdravil. Njegov produkt pospešeno odstranjuje zdravilo iz okuženih celic in tako kljubuje zdravljenju.


Zaključek
Čeprav je jasno, da določeni virusi pomembno prispevajo k razvoju večih rakavih obolenj, je zaradi večstopenjskega razvoja raka zelo težko dokazati vzročno-posledično zvezo z enim samim povzorčiteljem, v tem primeru virusom. Najbolj prepričljivo to dokažemo na ta način, da zvečani začiti pred okužbo s potencialno onkogenim virusom sledi zmanjšana incidenca raka, za katerega smo predvidevali, da se razvije kot posledica okužbe z virusom. Številne raziskave so usmerjene v razvoj cepiv proti onkogenim virusom, s katerimi se bomo v prihodnosti morda uspešneje borili proti tem vrstam raka.



Literatura
1. Brooks GF, Butel JS, Morse SA. Jawetz,Melnick & Adelberg`s Medical Microbiology.USA: Appleton & Lange, 2001:376-390, 403-417,501-515.
2. Arrand JR, Harper DR. Viruses and Human Cancer. UK: BIOS Scientific Publishers Limited, 1998: 1-170.
3. Klemenc P, Marin J. Onkogeno delovanje herpesvirusov.Medicinski razgledi 2003; 165-174.
4. Marin J. Povezanost med s herpesvirusi in nastankom neoplazme pri ljudeh. Zdravniški vestnik 1999; 309-311
5. Koren S. Splošna virologija. Medicinski razgledi.