PRIMARNI HIPERPARATIROIDIZEM
Kristina Nadrah, štud.med.
Mentor: doc.dr.Marko Hočevar, dr.med.
Povzetek
Primarni hiperparatiroidizem je najpogosteje posledica solitarnega adenoma, lahko pa tudi hiperplazije, multiplih adenomov ali karcinoma obščitnic. Lahko se pojavlja v sklopu MEN. Bolniki so večinoma asimptomatski, v laboratorijskih izvidih pa najdemo hiperkalcemijo in zvišane vrednosti PTH. Za postavitev diagnoze moramo izključiti maligna obolenja in ostale vzroke hiperkalcemije. Z UZ in odštevno scintigrafijo s 99mTc sestamibijem določimo lokacijo obščitnic. Zdravljenje je spremljanje pacienta ali kirurška odstranitev.
Abstract
The cause of primary hyperparathyroidism is usually a solitary adenoma or hyperplasia of parathyroid gland, rare causes include a parathyroid carcinoma and multiple adenomas where it may be a part of a MEN syndrome. The patients are usually asymptomatic. The laboratory findings show an elevated PTH level and hypercalcemia. The diagnosis is made by exclusion of malignancy and other causes of hypercalcemia. 99mTc sestamibi scans and ultrasound are used preoperatively to predict the location of the parathyroid glands. Therapy is observational or surgical.

Okrajšave
MEN multipla endokrina neoplazija
PTH paratiroidni hormon
PTHrP PTH soroden peptid
PTHR PTH receptor
UZ ultrazvok
VDR receptor za vitamin D
VDVP vitamin D vezavni protein

1 Razvoj obščitnic
Zgornji obščitnici izvirata iz dorzalnega krila 4., spodnji pa iz dorzalnega krila 3. škržnega žepa Pri spuščanju timusa medialno in kavdalno potujeta tudi spodnji obščitnici do končnega položaja na spodnjem polu ščitnice. Položaj obščitnic je zelo variabilen (Slika 1): ektopične žleze so lahko ob karotidah pa vse do mediastinuma., redkeje pa so lahko obdane s ščitničnim parenhimom.1,2


Slika 1. Možne lokacije obščitnic.1

2 Anatomija
Običajno imamo 4 obščitnice, lahko pa jih je tudi več. Najpogosteje je dodatna žleza v timusu.
Obščitnice običajno prehranjujejo veje spodnje ščitnične arterije, lahko pa veje zgornje ščitnične arterije in anastomoze med obema arterijama. Venska kri odteka po zgornjih, srednjih in spodnjih ščitničnih venah. Zgornja obščitnica je v maščobnem tkivu blizu posteriorne površine zg.dela ščitničnega režnja, v bližini mesta križanja rekurentnega laringealnega živca s spodnjo ščitnično arterijo, medtem ko je spodnja obščitnica bolj ventralno, v bližini spodnjega pola ščitnice in tirotimičnega ligamenta. Žleze so ovalne oblike in ploščate. Merijo 5 - 7 x 3 - 4 x 2 mm, skupaj pa tehtajo od 90 do 200 mg. Zgornje obščitnice so manjše od spodnjih. So rdečerjave do rumene barve. Sestavljene so iz parenhima, ki vsebuje glavne in oksifilne celice, in strome, ki vsebuje adipocite.1

3 Fiziologija
Obščitnice sodelujejo pri uravnavanju metabolizma kalcija in fosfata. Plazemski Ca2+ je v prosti ionizirani obliki in vezan na beljakovine. Dnevno se v zgornjem tankem črevesu absorbira 1 g kalcija. V telesu je približno 700 g fosfata, večina v kosteh in zobeh. Plazemski nivoji kalcija in fosfata se uravnavajo s pomočjo paratiroidnega hormona (PTH), vitamina D in kalcitonina (Preglednica 1).1


Kosti Ledvice
PTH Stimulira resorpcijo kalcija in fosfata Stimulira reabsorpcijo kalcija in pretvorbo 25-hidroksi-D3 v 1, 25-dihidroksi-D3
Inhibira reabsorpcijo fosfata in bikarbonata

Vitamin D Stimulira transport kalcija Inhibira reabsorpcijo kalcija

Kalcitonin Inhibira transport kalcija in fosfata Inhibira reabsorpcijo kalcija in fosfata
Preglednica 1. Učinki paratiroidnega hormona (PTH), vitamina D in kalcitonina na ledvice in kosti.1

3.1. PTH
Glavna naloga PTH je vzdrževanje koncentracije kalcija v zunajcelični tekočini znotraj fizioloških vrednosti. Obščitnice sintetizirajo PTH v glavnih celicah kot preproPTH, ki se po dvakratni odcepitvi peptidov pretvori v PTH (84 a.k. polipeptid). Izločanje PTH je povezano z nivojem koncentracijo ioniziranega kalcija v krvi in vitaminom D. Nivo ioniziranega kalcija v krvi obščitnica zazna preko membranskih receptorjev za zaznavanje kalcija, vitamin 1,25(OH)2D pa deluje preko jedrnih receptorjev tako, da zavira transkripcijo gena za PTH. Stimulus za izločanje PTH je znižanje koncentracije ioniziranega kalcija v krvi. Razpolovni čas PTH je nekaj minut. Metabolizira se v jetrih.
PTH deluje direktno na kosti in ledvice, posredno pa na črevo. Iz kosti sprošča kalcij preko inhibicije osteoblastov in stimulacije osteoklastov. V ledvicah stimulira reabsorpcijo kalcija (distalni tubul) in inhibira reabsorpcijo fosfata (proksimalni tubul). Preko stimulacije hidroksilacije 25(OH)D v 1, 1,25(OH)2D poveča absorpcijo kalcija v črevesu.3

3.2 PTHrP
PTH soroden peptid (PTHrP, PTH related peptide) je parakrini faktor, ki povzroča sindrom podoben hiperparatiroidizmu. Izločajo ga možgani, pankreas, srce, pljuča, žlezno tkivo dojke, placenta endotelne celice, gladko mišičje, pa tudi mnogi maligni tumorji. Njegova vloga ni jasna. Najverjetneje usmerja prenos kalcija skozi placento, izloča se tudi v mleko. Povzroča hiperkalcemijo pri malignih obolenjih. PTHrP izločajo predvsem ploščatocelični karcinomi pljuč, ledvic, urogenitalnega trakta, glave in vratu, pa tudi multipli mielom.1,3

PTH se veže na PTH receptor, ki je povezan z G-proteinom (GPCR, G-protein coupled receptor). PTHR1 veže PTH in PTHrP, medtem ko PTHR-2 veže le PTH. Stimulacija PTHR povzroči aktivacijo znotrajceličnih kinaz in tkivno specifičen odgovor.3

3.3 Vitamin D
Vitamin D3 nastaja s pomočjo UV svetlobe iz 7-dehidroholesterola v koži. V rastlinski hrani je v obliki D2, v živalskih virih hrane pa D3. Po absorpciji iz prebavil ali kože se veže na vitamin D vezavni protein (VDVP). V jetrih se s hidroksilazo monohidroksilira v 25-hidroksiD. V krvi je vezan na VDVP in predstavlja zalogo vitamina D. Njegov razpolovni čas je 2 do 3 tedne. Nadaljnja hidroksilacija na mestu 1 poteka v ledvicah z 25(OH)D-1-hidroksilazo v celicah proksimalnega zvitega tubula. S tem postane vitamin D aktiven hormon. Inaktivacija poteka z dodatno hidroksilacijo s pomočjo D-24-hidroksilaze, ki je prisotna v večini tkiv. Aktivna oblika vitamina D se veže na jedrni receptor VDR (receptor za vitamin D). VDR se veže na DNA sekvence kot heterodimer z retinoid X receptorjem in s tem modulira ekspresijo tarčnih genov.3

3.4 Kalcitonin
Kalcitonin je oligopeptidni hormon, ki nastaja v ščitnici. Fiziološka vloga je nejasna. Inhibira resorpcijo kosti preko delovanja na osteoklaste in stimulira izločanje kalcija skozi ledvice preko delovanja na renalne tubularne celice. Pomanjkanje kalcitonina nima večjih učinkov.3


4 Hiperparatiroidizem

Hiperparatiroidizem je lahko primarni, sekundarni ali terciarni. Primarni je posledica adenoma, hiperplazije ali karcinoma obščitnice. Sekundarni je fiziološki kompenzatorna hipertrofija vseh obščitnic zaradi hipokalcemije (pomanjkanje vitamina D, ledvična odpoved). Terciarni pa je razvoj avtonomne paratiroidne hiperplazije po dolgotrajnem sekundarnem hiperparatiroidizmu, napogosteje pri ledvični odpovedi.1,3,4

Primarni hiperparatiroidizem je najpogostejši med 3. in 5. desetletjem.3 Najpogosteje gre za solitarni adenom (80 ) ali difuzno hiperplazijo vseh obščitnic (15 ). Etiologija je nejasna. Najverjetneje gre za zvečano dejavnost protoonkogenov in izgubo tumorsupresorskih genov. Multipli adenomi so redki, prav tako karcinom obščitnic (< 1 ). Kadar je vpletenih več obščitnic gre lahko za multiplo endokrino neoplazijo (MEN) (avtosomno dominantno dedni sindrom). MEN tipa 1 je kombinacija hiperparatiroidizma, tumorjev hipofize (prolaktinomi, akromegalija, Cushingova bolezen…) in pankreasa (Zollinger-Ellisonov sindrom, insulinomi, glukagonomi…). Pojavljajo se tudi karcinoidni tumorji, ki izvirajo iz timusa, pljuč, želodca ali dvanajstnika.1,3
MEN 2 se deli na podtipa 2A in 2B. Pri MEN 2A je prisoten feokromocitom, medularni karcinom ščitnice in hiperparatiroidizem. MEN 2B pa je kombinacija medularnega karcinoma ščitnice, feokromocitoma, mukoznih nevromov, intestinalne ganglionevromatoze in marfanoidnih lastnosti.
Družinski izolirani hiperparatiroidizem vključuje 2 tipa HRPT1 (družinska hiperplazija obščitnic in adenomatoza) in HRPT2 (multipli cistični adenomi obščitnic in osifirajoči fibromi čeljusti).3

Adenome najpogosteje najdemo v spodnjih obščitnicah, lahko pa tudi v timusu, ščitnici, perikardu ali za požiralnikom. Adenomi in hiperplastične obščitnice sestavljajo predvsem glavne celice. Karcinom obščitnic večinoma ni agresiven. Lahko metastazira v pljuča, jetra in kosti.1,3

5 Simptomi in znaki primarnega hiperparatiroidizma

Večina pacientov s hiperparatiroidizmom je danes asimptomatskih ali pa imajo le zelo blage simptome in znake (Preglednica 2). Ledvični znaki so nalaganje kalcija v ledvičnem parenhimu ali ponavljajoči ledvični kamni (kalcijev oksalat ali fosfat). Na kosteh se kaže s cistično degeneracijo kosti (osteitis fibrosa cystica) in subperiostalno resorpcijo kosti. Zvečani so markerji kostne remodelacije npr. kostna alkalna fosfataza (AF).1,3,5
Večino bolnikov odkrijemo zaradi naključno ugotovljene hiperkalcemije (zvišanje nivoja plazemskega kalcija nad 2.6 mmol/l). V 90 sta vzrok hiperkalcemije hiperparatiroidizem in maligna obolenja. Hiperkalcemija je lahko asimptomatska, lahko pa se kaže z utrujenostjo, depresijo, zmedenostjo, anoreksijo, slabostjo, bruhanjem, zaprtjem, poliurijo, skrajšanim QT intervalom in aritmijo. Ko se nivo kalcija dvigne nad 3.2 mmol/l, se pojavijo kalcifikacije v ledvicah, koži, žilah, srcu in želodcu, kar lahko povzroči ledvično insuficienco. Huda hiperkalcemija (3.7 do 4.5 mmol/l) lahko povzroči komo in srčni zastoj.1,3


Simptomi Znaki
Utrujenost
Bolečine v mišicah
Bolečine v križu
Šibkost
Dispepsija
Polidipsija
Zaprtje
Poliurija
Nokturija
Anoreksija
Pruritis
Slabost
Depresija
Težave s spominom Ledvični kamni
Osteopenija
Izguba teže
Putika
Pankreatitis
Hipertenzija
Hematurija

Preglednica 2. Simptomi in znaki primarnega hiperparatiroidizma. 3,4,5

6 Hiperparatiroidna kriza
Hitro razvijajoča se mišična šibkost, slabost, bruhanje, izguba teže, izčrpanost, zaspanost, zmedenost. Serumska koncentracija kalcija je zelo zvišana.1

7 Diagnostika
Z anamnezo in kliničnim pregledom opredelimo ali gre za primarni, sekundarni ali terciarni hiperparatiroidizem. Pri primarnem hiperparatiroidizmu naprej opredelimo ali gre za družinsko obliko, MEN ali sporadični hiperparatiroidizem. Pozanimamo se ali bolnik jemlje tiazide, litij, vitamin A ali/in D, velike količine antacidov, popije veliko mleka, izključiti moramo katero od granulomatoz (sarkoidoza, tuberkuloza, histoplazmoza itd.), maligno obolenje (karcinom ledvičnih celic, multipli mielom, pljučni rak…), metastaze (rak prostate ali dojk). Adenomi so redko tipni.1,3

7.1 Laboratorijske analize
Izmerimo zvišano vrednost serumskega PTH (ref. 10 – 65 ng/l) in kalcija (ref.2.1 – 2.6 mmol/l). Zaradi možnosti lažno pozitivnega izvida moramo večkrat ponoviti meritev serumskega kalcija. Lažno pozitivno zvišana vrednost kalcija je lahko posledica hemokoncentracije med odvzemom krvi ali zvišanja nivoja plazemskih proteinov npr. albumina.1,3

7.2. Slikovna diagnostika
Rentgensko slikanje abdomna lahko pokaže prisotnost ledvičnih kamnov. Z merjenjem kostne gostote ugotavljamo učinke PTH na kosti, predvsem kadar načrtujemo konservativno zdravljenje.
Lokacijo predvidimo z UZ vratu in odštevnim scintigramom obščitnic z 99mTc sestamibijem ali 99mTc pertehnetatom. Lahko naredimo tudi CT ali MRI slikanje. 1,3

7.3. Diferencialna diagnostika
Hiperkalcemija je prisotna tudi pri drugih boleznih:1,3,4
o Ledvična insuficienca
o Hipertiroza (zvišana remodelacija kosti)
o Sarkoidoza (prekomerna sinteza 1,25-(OH)2D v makrofagih in granulomih)
o Mlečno alkalijski sindrom (prekomerno uživanje kalcija in antacidov npr. CaCO3 ali mleka)
o Zastrupitev z vitaminom D ali A
o Imobilizacija (neravnotežje med resorpcijo in nastajanjem kosti)
o Tiazidni diuretiki (zmanjšanje izločanja kalcija skozi ledvice)
o Litij (premakne krivuljo supresije PTH k višjim vrednostim Ca2+)
o Adisonova kriza
o Familiarna hipokalciurična hiperkalcemija
o Maligna obolenja

8 Zdravljenje primarnega hiperparatiroidizma
8.1 Huda hiperkalcemija – hiperparatiroidna kriza
Cilji zdravljenja so:
1. korekcija dehidracije
2. povečati izločanje kalcija skozi ledvice,
3. zmanjšati izplavljanje kalcija iz kostnine.
Bolnikom dajemo infuzije fiziološke raztopine, dokler diureza ne doseže 100 ml/h. Dajemo tudi diuretike Henleyeve zanke (furosemid), ki povečajo izločanje Na+ in Ca2+. Če je po teh ukrepih še prisotna precejšnja hiperkalcemija, dajemo tudi bisfosfonate (pamidronat 45 – 90 mg i.v.).1,3

8.2. Blaga hiperkalcemija – spremljanje pacienta
Pri blagi hiperkalcemiji svetujemo omejitev kalcija v prehrani, veliko tekočine, gibanje. Predpišemo tudi furosemid, bisfosfonate ali kalcitonin. Cilj je povečati izločanje kalcija preko ledvic in preprečiti prekomerno razgradnjo kostnine.

8.3. Kirurška terapija:
Vsi pacienti s primarnim hiperparatiroidizmom niso primerni za kirurško zdravljenje. Za kirurško terapijo se odločimo pri1,5
1. Izraziti hiperkalcemiji (serumski Ca2+ nad 3 mmol/l)
2. Bolnikih, ki so imeli življenje ogrožujočo epizodo hiperkalcemije
3. Če je očistek kreatinina zmanjšan za 30 glede na normalno populacijo iste starosti
4. Hiperkalciuriji (izločanje Ca2+ v urinu več kot 5 mmol/dan)
5. Nefrolitiazi
6. Živčnomišičnih simptomih: šibkost proksimalnih mišic, atrofija, hiperrefleksija, motnje drže
7. Osteitis fibrosa cystica
8. Zmanjšani kostni gostoti (lumbalna hrbtenica, kolk ali distalni radius pod 2 SD glede na populacijo iste starosti, spola, etične skupine)
9. Mlajših od 50 let
10. Pacientih, ki jih ne moremo redno spremljati ali to odklanjajo

8.3.1 Pristopi:1
o paratiroidektomija
i. odstranimo samo adenom(e)
ii. pri hiperplaziji vseh obščitnic odstranimo 3.5 obščitnice ali odstranimo vse in nato reimplantiramo 50 mg v vrat ali podlaht
o minimalno invazivna kirurgija: lokacija adenoma se določi z 99mTc sestamibi SPECT, med operacijo se določa PTH v krvi v 5 min intervalih.
o angiografska embolizacija
o UZ vodena sklerozacija adenoma z alkoholom
o karcinom obščitnic je potrebno široko izrezati s kapsulo, ki mora ostati cela

Kirurško zdravljenje je v 98 uspešno.3 Nivo serumskega kalcija se normalizira kmalu po operaciji, najkasneje pa v 24-48 h.1

8.3.2 Pooperativni zapleti
Pooperativni zapleti so redki. Zaradi nezadostne hemostaze lahko nastane hematom. Pri operaciji lahko pride do poškodbe laringealnega povratnega živca, kar se kaže s hripavostjo. Lahko je še naprej prisotna hiperkalcemija ali pa nastopi hipokalcemija. Hipokalcemija je posledica odstranitve vseh obščitnic, kar povzroči doživljenjski hipoparatiroidizem. Bolniki imajo pozitiven Chvostek-ov (nežen udarec na facialis povzroči trzanje obraznih mišic) in Trousseau-jev znak (na nadlahti manšeto za merjenje krvnega pritiska napihnemo nad vrednost sistolnega tlaka za 3 min, kar povzroči tetaničen spazem prstov roke in zapestja). Poškodovana je lahko tudi ščitnica. Pacienti imajo lahko podaljšano dobo QT in papiloedem.3,4
9 Zaključek
Primarni hiperparatiroidizem je glavni vzrok hiperkalcemije. Danes je večinoma asimptomatski, odkrijemo ga pri naključnem pregledu bolnika. Pri iskanju vzroka hiperkalcemije moramo izključiti maligna obolenja. Odločitev za kirurško zdravljenje je odvisna od starosti bolnika, vzroka hiperparatiroidizma (adenom, hiperplazija, karcinom) in spremljajočih znakov. Zapleti paratiroidektomije so redki.
10 Literatura
1. Gauger, P.G., Doherty G.M. Parathyroid Gland. V:Townsend Jr., C.M. et al., ur. Sabiston Textbook of Surgery: the biological basis of modern surgical practice. 17th Ed. Elsevier, 2004.
2. Petrovič, D.Razvoj škržnih (branhialnih) organov. Med. Razgl., 2002; 41: 63–74.
3. Bringhurst, F.R. et al. Bone and Mineral Metabolism in Health and Disease. 2238-2248. in Potts Jr., J.T. Diseases of Parathyroid Gland and Other Hyper-and Hypocalcemic Disorders.2248-2267.V: Kasper, D.L. et al., ur. Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th Ed. McGraw-Hill, 2004.
4. Howlett, T.A. Endocrine disease. Disorders of calcium metabolism. 1091 - 1095. V: Kumar, P., Clark, M. ur. Clinical Medicine.6th Ed. Elsevier, 2005.
5. Eigelberger MS, Cheah WK, Ituarte PH, Streja L, Duh QY, Clark OH. The NIH Criteria for Parathyroidectomy in Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Are They Too Limited Ann. Surg., 2004, 239(4): 528-535.