1. DEFINICIJA

Sistemski lupus eritematozus (SLE) je sistemska vezivnotkivna bolezen neznane etiologije, pri kateri pride do tvorbe patogenih protiteles in imunskih kompleksov. Incidenca v celotni populaciji je približno 0.1. Večina bolnikov (90) so ženske v rodni dobi med 15. in 49. letom, bolezen redkeje prizadene tudi moške in otroke.


2. PATOGENEZA

Osnovni patološki dogodek je poškodba celic različnih tkiv z avtoprotitelesi in imunskimi kompleksi, ki nastajajo zaradi hiperaktivnost limfocitov T in B ter neprimerne regulacije te hiperaktivnosti. Etiologijo bolezni povezujemo predvsem z genetsko predispozicijo, dejavniki okolja in spolnimi hormoni.

Dednost
V prid korelaciji SLE z genetsko obremenjenostjo govori več dejstev. Konkordanca pri enojajčnih dvojčkih je do 58, pri dvojajčnih do 6. V družinah z več kot obolelim članom zboli 10 ožjih sorodnikov.
Ugotovljene so povezave določenih genov z boleznijo. Pri homozigotnih stanjih pomanjkanja zgodnjih komponent komplementa (npr. motnja C4AQO alela na MHC III povzroči pomanjkanje C4A proteina komplementa) pogosto pride do razvoja SLE podobni bolezni. Nekateri izolirani geni na MHC II korelirajo s specifičnimi protitelesi in tako določajo klinični podtip SLE (Tabela 1).


Tabela 1
GEN PROTITELO KLINIČNI PODTIP SLE
DQB1*0201 (DR2,DR3) IgG anti DNA Lupusni nefritis
DQA DQB (DR3) Ro/La (SS-A, SS-B) Dermatitis pri SCLE
DQB*301 (DR4 DR7) Lupusni antikoagulant Antifosfolipidni sindrom


Število predispozicijskih genov povečuje relativno verjetnost razvoja bolezni. Pri večini bolnikov gre najverjetneje za izražanje 3 do 4 takih genov.


Dejavniki okolja
Edini znani dejavnik okolja, ki sproža oziroma prispeva k razvoju bolezni so UVB in v manjši meri UVA žarki. Približno 70 bolnikov je fotosenzitivnih, zato je izogibanje sončnim žarkom ključni preventivni ukrep.
Ostali dejavniki, ki bi lahko bili pomembni za razvoj bolezni so: določena vrsta hrane (alfaalfa kalčki), stres (operacije), kemikalije (hidrazin), okužbe (zlasti z virusi), spolni hormoni (nosečnost, oralna kontracepcija).

Imunologija
Vodilni imunološki mehanizem je prekomerna aktivacija in nepravilna regulacija limfocitov T. Določene fenotipe (CD4+CD8-, CD4-CD8+, CD4-CD8-) povezujejo z iztirjenim imunskim odgovorom, vendar natančni geni še niso izolirani.
Stimulus za aktivacijo limfocitov T je verjetno povečana apoptoza limfoidnih celic iz katerih se sproščajo nukleosomi. Te prevzamejo antigen-predstavitvene celice in jih kot avtoantigene predstavijo celicam T. Avtoantigene lahko posnemajo tudi nekatere celicam tuje snovi (nekateri virusni delci).
Neuravnotežena je tudi sinteza citokinov (IL-1, IL-2, IL-6, IL-10) in aktivacija limfocitov B, kar privede do povečanega nastanka avtoprotiteles (Tabela 2). Nastanejo imunski kompleksi antigen-protitelo, ki z direktno vezavo na membrano celic (eritrociti, trombociti) ali pa z aktivacijo komplementa (npr. na BM glomerula) poškodujejo celico.


Tabela 2
Protitelo Senzitivnost () Antigen
Antinuklearna (ANA, ANCA) 98 Jedrni delci
Anti-DNA 70 DNA
Anti-Sm 30 Proteini nuklerne RNA
Anti-RNP 40 Proteini RNA
Anti-Ro (SS-A) 30 Proteini RNA
Anti-La (SS-B) 10 Fosfoprotein
Antihistonska 70 Histoni
Antifosfolipidna (LA, aCL, BFP) 50 Fosfolipidi
Antieritrocitna 60 Eritrociti
Antitrombocitna 60 Trombociti
Antilimfocitna 70 Limfociti
Antineuronska 60 Neuroni
Antiribosomna 20 Protein ribosoma
Antimelanocitna Melanociti


3. KLINIČNA SLIKA

Pod diagnozo SLE smatramo različne klinične sindrome, ki sestavljajo diagnostične kriterije ACR (American College of Rheumatology, Tabela 3). Za diagnozo so potrebni 4 od 11 kriterijev.

Tabela 3
1. spuščaj na licih
2. diskoidni spuščaj
3. fotosenzibilnost
4. razjede sluznic:neboleče razjede sluznice ust, nosu in žrela med pregledom
5. artritis: neerozivni artritis dveh ali več sklepov, opredeljen z občutljivostjo, oteklino in izlivom
6. serozitis: plevritis, perikarditis ali redkeje peritonitis
7. prizadetost ledvic: stalna proteinurija > 0,5 g/d ali > 3+ ali eritrocitni, hemoglobinski, granularni, tubulni ali mešani cilindri
8. prizadetost živčevja: konvulzije ob odsotnosti zdravil ali presnovnih motenj, ki bi lahko povzročali te znake ali psihoza ( enake izključitve)
9. hematološke spremembe: hemolitična anemija z retikulocitozo ali L < 4,0 ali Li < 1,5 ali T < 100
10. imunološke spremembe: pozitivne LE celice ali anti-DNA ali anti-Sm ali vsaj 6 mesecev lažno pozitivni test na sifilis
11. protijedrna protitelesa: povečan titer ANA ob odsotnosti zdravil, ki lahko povzročajo sindrom, podoben SLE


Potek bolezni variira od blagih oblik do fulminantnega izbruha. Večina bolnikov ima več izbruhov bolezni z vmesnimi remisijami. Splošni sistemski znaki (utrujenost, mialgija, vročina, neješčnost, izguba telesne teže) so prisotni pri večini bolnikov. Bolezen lahko prizadene praktično katerikoli organski sistem, deleži pojavljanja po posameznih organskih sistemih so prikazani v tabeli 4.

Tabela 4
Sistemski znaki 95 Ledvice 50
Mišičnoskeletni sistem 95 Prebavni sistem 45
Koža 80 Oko 15
Hematopoetski sistem 85 Tromboze 15
Živčevje 60 Spontani splavi 30
Srce in pljuča 60


Mišičnoskeletni sistem
Večina bolnikov s SLE ima artralgije in mialgije, pogosto se razvije intermitentni artritis. Klinično najdemo simetrično otekle in boleče PIP in MCP sklepe rok, zapestja in kolen. Deformacije sklepov kot jih najdemo pri revmatoidnem artritisu so redke. Miopatije se pojavljajo manj pogosto in so lahko tudi sekundarne po terapiji. Aseptična nekroza kosti je pogost stranski učinek kortikosteroidov.


Koža
Značilen je metuljast izpuščaj, ki se pojavi na licih in korenu nosu v obliki eritematozne kožne spremembe nad ali v nivoju kože. Bolnikom pogosto izpadajo lasje, v kasnejšem poteku bolezni se na koži pojavijo teleangiektazije.
Poznamo še dve posebni obliki bolezni, ki lahko potekata v okviru SLE ali kot izolirana bolezen:

- DLE (diskoidni lupus eritematozus): značilne so okrogle lezije s centralno atrofijo in brazgotinjenjem na soncu izpostavljeni koži (lasišče, obraz, hrbet, roke, noge). Na prizadeti koži je izguba dlak oziroma las ireverzibilna. DLE se razvije pri 20 bolnikov s SLE, in obratno: 5 bolnikov s primarnim DLE razvije sistemsko obliko bolezni.
- SCLE (subakutni kutani lupus eritematozus): značilen je ponavljajoč dermatitis z artritisom in splošno oslabelostjo. V serumu teh bolnikov najdemo SS-A in SS-B protitelesa. Kožne lezije so fotosenzitivne in psoriaziformne, pojavijo se na obrazu in okončinah. Na koži pustijo hipopigmentacije, vendar ne brazgotinijo.

Purpura, nodozni eritem, vaskulitična urtikarija in ostale vaskulitične kožne lezije lahko nastanejo v okviru SLE, zato moramo pri diferencialni diagnostiki teh stanj pomisliti na možnost sistemskega obolenja.


Ledvica
Večina bolnikov ima depozite imunoglobulinov v glomerulih, vendar jih samo polovico razvije klinični nefritis. Odpovedovanje ledvic se na začetku kaže s patološkim izvidom analize urina (proteinurija, hematurija, cilindri), nato se začnejo višati serumske koncentracije retentov (urea, kreatinin). Pri akutno potekajoči ledvični odpovedi se vedno odločimo za agresivno terapijo. Pri počasneje razvijajoči odpovedi se za vrsto in inteziteto terapije odločamo glede na histološki izvid ledvične biopsije, ki nam pove mesto odlaganja imunskih kompleksov in aktivnost lezije. Fokalni in mezangijski nefritis zdravimo z nižjimi odmerki kortikosteroidov, medtem ko fokalni proliferativni, difuzni proliferativni in membrano proliferativni nefritis zahtevajo agresivno imunosupresijo z visokimi odmerki kortikosteroidov in citotoksičnimi učinkovinami.


Tromboza, antifosfolipidni sindrom
Tromboza žilja je lahko posledica vaskulitisa, še pogosteje pa nastaja v okviru sekundarnega antifosfolipidnega sindroma. Ta se klinično kaže s ponavljajočimi venskimi in arterijskimi trombozami, spontanimi splavi in trombocitopenijo. Značilna je prisotnost protiteles proti fosfolipidom, kar je tudi glavni diagnostični kriterij za ta sindrom. Poznamo dva glavna tipa antifosfolipidnih protiteles:

- lupusni antikoagulant (LA): antigen je fosfolipid vezan na serumski protein, posledica je aglutinacija plazemskih fosfolipidov, ki normalno delujejo kot kofaktorji pri koagulacijski kaskadi
- antikardiolipinski antigen (ACA): antigen je mitohondrijski kardiolipin, visok titer teh protiteles korelira z večjim tveganjem za tromboze in spontani splav


Nosečnost
Bolnice s SLE so normalno plodne, povišana je incidenca spontanih splavov in mrtvorojenosti (10-30). Najbolj tvegana skupina so bolnice z antifosfolipidnim sindromom.
Problematičen je tudi vpliv nosečnosti na potek SLE, v prvih 6 tednih po porodu so namreč opazili povečano število izbruhov bolezni.
Terapija s citotoksičnimi učinkovinami zaradi izrazite teratogenosti zahteva posebno previdnost, glukokortikoidi se inaktivirajo v placenti in nimajo vpliva na fetus.


Srce in pljuča
Perikarditis, ki je najpogostejši, lahko privede do tamponade srca. Redkeje pride do miokarditisa in endokarditisa.
Prizadetost pljuč se kaže z vnetjem plevre in plevralnim izlivom, pogosto pride do pljučnega infekta. ARDS in masivna intraalveolarna krvavitev se pojavljata manj pogosto.


Prebavni sistem
Pogosti simptomi so slabost, bruhanje in driska. Najnevarnejši je vaskulitis žil črevesa, ki nastopi akutno z abdominalnimi kolikami, bruhanjem, drisko in perforacijo stene kot zapletom. Pri bolnikih pogosto najdemo povišane vrednosti serumskih transaminaz, ki pa ne odražajo jetrne okvare in se normalizirajo po umiritvi bolezni.


Ostalo
- anemija, blaga trombocitopenija, pri 5 huda trombocitopenija s purpuro in krvavitvami
- retinalni vaskulitis, konjunktivitis, episkleritis, optični nevritis, sicca sindrom
- kognitivne motnje, glavoboli, različni napadi krčev, nevrološki izpadi






4. DIAGNOSTIKA

Diagnozo SLE potrdimo s prisotnostjo specifičnih protiteles (Tabela 2). Najboljši presejalni test je prisotnost ANA protiteles, ki so prisotne pri 95 bolnikov, vendar test ni specifičen. Ta protitelesa so prisotna tudi pri nekaterih zdravih starejših ljudeh, virusnih infekcijah, kroničnih vnetjih in nekaterih zdravilih. Najbolj specifična so Sm protitelesa (specifičnost je 95), ki pa so prisotna le pri tretjini bolnikov (senzitivnost je 30).
Aktivnost komplementa in titer dsDNA protiteles sta nam v pomoč pri sledenju bolezni. Delovanje komplementa ocenjujemo z CH50 (celotni funkcionalni hemolitični komplement) in s koncentracijami C3 in C4 komponent komplementa.
Pri aktivni bolezni so vrednosti komplementa nizke, serumske koncentracije ANA in dsDNA pa zelo visoke.
Ostali laboratorijski kazalci:
- hipergamaglobulinemija
- anemija (normocitna normokromna) in pancitopenija
- povišana SR
- povišane koncentracije serumskega kreatinina in patološki urin (proteinurija, hematurija, sediment)

Pri diagnozi lupusnega nefritisa si pomagamo še z biuretom (količina izločenih beljakovin v 24-urnem urinu) in ledvično biopsijo. Pri prizadetosti živčnega sistema EEG pokaže neznačilne spremembe, v likvorju najdemo povišane vrednosti proteinov, mononuklernih celic in imunoglobulinov. MR in CT so diagnostično pomembni le pri fokalnih spremembah.



5. DIFERENCIALNA DIAGNOZA

Diagnozo SLE lahko postavimo šele ko so izpolnjeni vsaj 4 od 11 diagnostičnih kriterijev (Tabela 3). Številne bolezni lahko posnemajo posamezne klinične sindrome v sklopu SLE, diagnoza je še posebno težavna, če klinični znaki sovpadajo z ostalimi avtoimunimi boleznimi, npr. mešana vezivno-tkivna bolezen, revmatoidni artritis, poliomiozitis.
Slika 1 prikazuje diagnostični algoritem.



















Slika 1
















































6. ZDRAVLJENJE

Za SLE ni zdravila. Cilj zdravljenja je omejevanje števila izbruhov in lajšanje simptomov bolezni. Za zdravljenje uporabljamo več skupin zdravil, ki jih izbiramo glede na potek in obseg bolezni ter bolnikove individualne značilnosti.

Skupina Indikacija Stranski učinki Predstavniki
NSAR (NSAF) Blažje oblike bolezni (artralgije, mialgije, blagi serozitisi) Povišane transaminaze, aseptični meningitis, okvara ledvic diklofenak, meloksikam
ANTIMALARIKI Dermatitisi, lupusni artritis Okvara mrežnice (redni letni pregledi !), miopatije, nevropatije Resochin
KORTIKOSTEROIDI Aktivne oblike bolezni, fokalni in mezangijski nefritisi Cushingizem, povečanje teže, HT, hiperholesterolemija, infekcije, akne, hirsutizem, osteoporoza, aseptična nekroza kosti, katarakta, glaukom, diabetes, miopatije, hipokaliemija metilprednizolon
CITOTOKSIČNE UČINKOVINE Aktivne oblike bolezni, predvsem v kombinaciji s kortikosteroidi, vse težje oblike nefritisov Hepatotoksičnost (azatioprin), mehur (ciklofosfamid), supresija k.mozga, oportunistične infekcije, malignomi, alopecija azatioprin, ciklofosfamid, metotreksat
IMUNOMODULIRAJOČA ZDRAVILA V fazi preizkušanja monoklonska protitelesa, leflunomid (inhibicija proliferacije limfocitov T )
OSTALO Antikoagulantna terapija pri trombozah (INR v terapevtskem območju)Preventiva (izogibanje soncu, sončne kreme)


25 bolnikov ima blago obliko bolezni, 20 bolnikov doživi remisijo bolezni, pri polovici teh remisija traja leta, pri ostali polovici se bolezen ponovi v petih letih. Prognoza bolezni se je s pojavom novih zdravil bistveno izboljšala.



Kazalci slabe prognoze so:

- hitro naraščajoče vrednosti serumskega kreatinina
- hipertenzija
- nefrotski sindrom (>2.6g proteinov v 24-urnem urinu)
- anemija, pancitopenija
- hipoalbuminemija
- nizke vrednosti komplementa
7. LITERATURA

1. Hahn BH. Systemic lupus erythematosus. In: Isselbacher KJ et al. Harrisons principles of internal medicine. 14th ed. New York: McGraw Hill, 1998.
2. Drury PL, Shipley M. Systemic lupus erythematosus (SLE) and lupus like diseases. In: Kumar P, Clark M. Clinical medicine. 4th ed. London: W.B.Saunders, 1999:487-90.
3. http://www.medstudents.com.br , Antiphospholipid syndrome