Krvno-Možganska Pregrada (KMP)

Krvno-možganska pregrada (KMP) je specializiran sistem endotelijskih celic, ki varujejo možgane pred škodljivimi vplivi iz krvi, hkrati pa oskrbujejo možgane s hranljivimi snovmi za normalno delovanje. Za razliko od perifernih kapilar, ki omogočajo relativno prosto izmenjavo snovi preko in med celicami, pa KMP omejuje transport v možgane tako skozi fizikalno (tesni stki = zonula occludens) in metabolno (encimi) pregrado. Prav zaradi tega je KMP odločujoči dejavnik prehajanja zdravil v možgane. Odpoved KMP naj bi bila ključna za pojav bolezni centralnega živčnega sistema {povzeto po viru 3, 4, 5}.


Zgodovina

V 19. stoletju je Paul Ehrlich prvič opazil, da obstaja ta pregrada. Bil je bakteriolog, ki je preučeval barvanja, ki bi naredila določene strukture vidne. Opazil je, da anilinsko barvilo (vodotopno) injicirano v periferni obtok obarva vse organe razen možgan, tudi horoidni pletež. Kasneje je v enem izmed eksperimentov Ehrlichov učenec Edwin Goldmann ijiciral barvilo direktno subarahnoidalni prostor. Obarvali so se le možgani, ostali deli telesa pa ne. Takrat so predpostavili, da so žile same odgovorne za takšno pregrado. {1}
Kasneje so uporabili lipotopna barvila, ki pa so lahko z direktnim transportom prehajala KMP in tako obarvala možgane. Broman (1941) je ugotovil, da sta v možganih dva sistema pregrad:
1. krvno-likvorska pregrada (horoidni pletež)
2. krvno-možganska pregrada (tesni stiki med endotelijskimi celicami možganskih kapilar). {3}

Pomožne strukture KMP: periciti, astrociti, bazalna lamina

Endotelijske celice obdajajo celoten lumen vzdolž kapilare. Periendotelijske pomožne strukture so:

Periciti regulirajo razmnoževanje, preživetje, migracijo, diferenciacijo endotelijskih celic in razvejanje žilja. Na periferiji so periciti nediferencirane, ploščate celice, sposobne kontrakcije.
Mikrovaskularni periciti kažejo pomanjkanje α-aktina, značilnega za kontraktilne celice. Skozi bazalno lamino pošiljajo celične podaljške, ki obdajajo 20-30 površine mikrovaskulature. Preko selektivne inhibicije rasti endotelijskih celic bi naj pripomogli k razmnoževanju endotelijskih celic.



Slika 1: možganska kapilara, prečno
Ob pomanjkanju pericitov je prišlo do hiperplazije in nenormalne žilne morfogeneze v možganih. Raziskave so pokazale, da bi periciti lahko izhajali iz mikroglije, saj so ti periciti zmožni fagocitoze eksogenih proteinov iz centralnega živčnega sistema. Podobno kot astrociti so tudi periciti sposobni inducirati tesne stike KMP. {3}

Astrociti so celice glije ovijajo več kot 99 površine endotelijskih celic KMP. Znotrajcelična povezava med astrociti in KMP je v obliki presledkovnih stikov in adherentnih povezav.
Določajo funkcijo KMP, morfologijo (tesni stiki) in izražanje proteinov, saj so v interakciji z možganskim endotelijem. Prav tako pomagajo nevronom do njihovega mesta med razvojem in usmerjajo žile KMP.
Kljub vsemu pa najverjetneje ne prispevajo k fizikalni pregradi KMP. {3}

Bazalna lamina podpira abluminalno površino endotelija in obdaja endotelijske celice in pericite. Sestavljena je iz laminina, fibronektina, tenascina, kolagena in proteoglikanov. Daje mehansko podporo za celično adhezijo (integrini – pritrjajo citoskeletne elemente na zunajcelični matriks), je substrat za migracijo celic, ločuje sosednja tkiva in deluje kot ovira v prehajanju makromolekul. {3}


Fiziologija KMP

KMP dovaja možganom potrebne hranilne snovi in odvaja odvečne produkte.
Poti, po katerih snovi prestopajo skozi KMP so:
1. Paracelularna vodotopna pot: tesni stiki zelo natančno prepuščajo vodotopne molekule (npr. polarna zdravila).
2. Transcelularna lipofilna pot: velike površine lipidnih membran endotelija omogočajo efektivno difuzijo lipotoppnih agentov.
3. Transportni proteini: prenašalci za glukozo, aminokisline, purinske baze, nukleozide, holin,... Nekatero transporterji so energijsko odvisni od ATPja.
4. Receptorsko uravnavana transcitoza: nekateri proteini, kot sta inzulin in transferin, prehajajo s specifično receptor-uravnavano endo ali transcitozo.
5. Adsorpcijska transcitoza: nativni plazemski proteini, kot je albumin, skoraj ne prehajajo membrane, vendar pa kationizacija poveča njihovo prehodnost.
Zdravila prehajajo KMP na različne načine, večina zdravil za centralni živčni sistem pa prehaja po poti št. 2. {6}

Substance z molekulsko maso večjo od 500 daltonov ne morejo prehajati čez KMP. Tako je tudi večini zdravil to onemogočeno, saj je kar 98 le-teh težjih. endotelijske celice (ki vsebujejo ekto-encime, kot so peptidaze in nukleotidaze) pa tudi metabolizirajo določene molekule, da preprečijo njihov vstop v možgane. Znan primer je L-DOPA, prekurzor dopamina, ki lahko prehaja KMP, medtem ko dopamin ne more. Uporablja se pri pomanjkanju dopamina pri Parkinsonovi bolezni.
KMP pa zato, kjer je težko prehodna ščiti možgane pred infekcijami. Zato so infekcije možganov redke. Kadar pa se le-te pojavijo, so zelo resne in se težko ozdravijo, ker so protitelesa prevelika, da bi prečkala KMP.


Zdravila, ki prehajajo v možgane

Terapevtske molekule in geni, ki bi bili lahko učinkoviti pri zdravljenju CŽS velikokrat ne prehajajo KMP v zadostnih količinah. Mehanizmi prehajanja so ali "skozi" ali pa "za" KMP. Mehanizem "za" KMP deluje na prekinitvi te pregrade, npr. biokemično z vazoaktivno substanco bradikinin, ali pa celo z izpostavitvijo močno fokusiranemu ultrazvoku (HIFU). Potencial "odpiranja" KMP se odkriva na področju zdravljenja možganskih tumorjev, saj bi tako lažje dovajali specifična zdravila. Raziskovalci pa se trudijo narediti nanodelce napolnjene z liposomi, ki bi prehajali KMP. {1}

Bolezni
Meningitis
Meningitis je vnetje možganskih membran, ki obdajajo možgane in hrbtenjačo. Kadar so te membrane(meninge) vnete, je KMP lahko poškodovana. Tako se poveča penetracija različnih snovi (tudi antibiotikov) v možgane. {1}

Multipla skleroza
MS je obravnavana kot avtoimunska bolezen, v kateri imunski sistem napade mielin, ki ščiti živce v CŽS. Normalno je CŽS nedosegljiv belim krvničkam, med napadom multiple skleroze, pa se KMP v določenem delu možgan poruši in T limfociti lahko uničijo mielin. {1}

Spalna bolezen
V poznem stadiju te bolezni tripanosoma protozoa prečka KMP. {1}

Alzheimerjeva bolezen
Porušena KM pregrada pri pacientih z AB, dovoljuje beta amiloidu, ki se nahaja v krvni plazmi, da vstopi v možgane. In se kopiči na površju astrocitov. Ti izsledki vodijo do hipoteze: 1. porušitev KMP dovoli dostop živčno-vezavnim avtoprotitelesom in topnim eksogenim Abeta42 do možganskih nevronov, 2. vezava teh avtoprotiteles na nevrone sproži oz. omogoči akumulacijo na celično površino vezanega Abeta42 v ranljivih nevronih, s pomočjo njihove naravne tendence, da bi odstranili te na površino-vezajoče avtoprotitelese z endocitozo. Sčasoma je astrocit preobtežen, poči in propade. Za sabo pa pusti netopne plake Abeta42. {1}