Uvod

Nekateri biološki pojavi, kot je npr. menjava stanja zavesti, bu¬dnosti in spanja, so povezani z menjavo dneva in noči. Ker imajo periodo približno enako dolžini dneva, jih imenujemo cirkadiani ritmi (lat. circa, okoli; dies, dan). Poleg menjave budnosti in spanja se spreminjajo še npr. telesna temperatura, srčna frekven¬ca in arterijski tlak, ki imajo vsi višje vrednosti, ko je človek buden in aktiven, nižje pa, ko človek spi. Cirkadiano ritmiko z značilnim dnevnim nihanjem kažejo tudi mnogi hormoni, odva¬janje presnovnih produktov tako prek ledvic kot prek črevesa, pojavljanje lakote, lokomotorna dejavnost in ne nazadnje pri¬pravljenost za delo pri ljudeh. Danes je poznanih več kot 100 telesnih funkcij s cirkadiano ritmiko.


Cirkadiani ritmi in medicina

V medicini so cirkadiani ritmi pomembni tudi zaradi časovno določenega pojavljanja bolezni ter v zvezi s tem diagnostike zdravljenja. Sodobno je gledanje, da lahko srčno ali možgansko kap, ki se pogosteje pojavljata zjutraj, sprožijo fiziološki procesi s cirkadianim nihanjem, npr. jutranje naraščanje krvnega tlaka in srčne frekvence, žilnega tonusa ali agregabilnosti trombocitov, kar je mogoče uporabiti v diagnostične ali terapevtske namene.
Pri zdravih npr. narašča krvni tlak zjutraj prvih 4 - 6 ur potem, ko se zbudimo, dokler ne doseže dnevnih vrednosti. Tako je tudi pri večini hipertonikov. Tisti hipertoniki, ki ponoči ne znižajo krvnega tlaka za več kot 10 (non-dippers) in torej ne kažejo izrazitega jutranjega zvišanja tlaka, pa znatno pogoste obolevajo za različnimi kardiovaskularnimi boleznimi. Fibrolitična dejavnost je najvišja ob 6. uri popoldne, najnižja med 3. in 4. uro zjutraj - posledica cirkadianega spreminjanja aktivnosti tkivnega aktivatorja plazminogena in njegovega inhibitorja. Pri starejših dnevno manj niha fibrinolitična dejavnost krvi. Naglemu naraščanju krvnega tlaka in srčne frekvence, ki zjutraj sovpada z večjo agregabilnostjo trombocitov, izločanjem kate¬holaminov in večjim tonusom žilja, pripisujejo večjo incidenco miokardnega infarkta, miokardne ishemije in možganskih kapi. Tudi bronhialni tonus se spreminja. Najvišji je ponoči ob 2. uri, ko imajo nekateri astmatiki največje težave. Pri duodenalnem ulkusu pa se krvavitve prek celega dneva kažejo z bifazičnim potekom: hematemeza je najpogostejša zjutraj ob 7. uri in zvečer ob 19. uri, melena pa se neodvisno pojavlja pol ure kasneje. Poznavanje cirkadianega nihanja fizioloških proce¬sov in s tem povezanega tveganja za sproženje nekaterih bolezni je postala podlaga za kronoterapijo, ki temelji na različnih od¬merkih zdravil v različnih delih dneva.

Cirkadiani ritmi pri človeku

Kljub obstoju mnogih ritmov se pokaže, da večina procesov sledi le enemu od dveh cirkadianih ritmov. Enega enačimo z ritmom notranje biološke ure, ki ji razmeroma zvesto sledi ritem telesne temperature, drugega pa z ritmom človekove dejavnosti, ki se najizraziteje kaže z redno menjavo budnosti in spanja ali dejavno¬sti in počivanja. Ritmu biološke ure sledi poleg nihanja telesne temperature še izločanje mnogih hormonov in izločanje elektroli¬tov z ledvicami. Na ritem človekove dejavnosti pa so poleg menjave budnosti in spanja vezani nekateri fiziološki odzivi ali vedenjski ritmi, npr. ritem hranjenja s periodičnim javljanjem lako¬te in z njim povezani prebavni ritmi črevesja, pa tudi ritem lokomotorne dejavnosti, ki je povezan z lego ali držo telesa. Na nekatere, kot je ritem pripravljenosti za delo, enako izdatno vplivata oba, ritem dejavnosti in ritem temperature. Ritma človekove dejavnosti in biološke ure (telesne temperatu¬re) navadno sovpadata, z njima pa tečejo sinhrono vsi ostali ritmi. V posebnih pogojih, ko pride do desinhronizacije, pa naj¬bolj trpijo tisti procesi, ki so odvisni od obeh ritmov, kot sta pripravljenost za delo ali spanje. Slednje se lahko zgodi pri izmen¬skem, zlasti nočnem delu, pri hitrem prehodu več časovnih ob¬močij, npr. pri potovanju z letali, ali spontano pri starejših ljudeh, kar se pokaže kot težave s spanjem.

Telesna temperatura niha periodično do 0,3 °C okoli povpreč¬ne vrednosti (rektalna temperatura npr. okoli 37 °C, temperatura skorje pa okoli 30,5 °C). Od najnižje vrednosti, ki jo doseže zgodaj zjutraj v spanju, navadno 1 do 2 uri, preden se zbudimo, raste telesna temperatura proti večeru, ko doseže najvišjo vre¬dnost (sl. 1A). Organizem je običajno pripravljen za spanje takrat, ko začne telesna temperatura padati, in pripravljen zbuditi se, ko začne telesna temperatura rasti. Poznavanje temperaturnega ritma in pričako¬vanih vrednosti temperature v različnih delih dneva je pomemb¬no tudi pri bolniku za vrednotenje izmerjene temperature kot splošnega diagnostičnega znaka. Nihanje telesne temperature pretežno sledi ritmu biološke ure, katere naravni ritem je sicer blizu 25 ur, vendar pa jo vsakdanja sinhronizacija z ritmom dneva in noči vzdržuje na periodi 24 ur. Sicer vpliva na nihanje temperature poleg biološke ure še ritem človekove dejavnosti, pretežno zaradi faze spanja. Ta vpliv je večinoma posreden, zaradi večjega izločanja melatonina in TSH ponoči. Melatonin sicer znižuje temperaturo, TSH pa nas¬protuje temu učinku. Dodatno se telesna temperatura ponoči zniža tudi zato, ker je med spanjem telesna dejavnost močno znižana, v REM spanju pa je termoregulacija bistveno slabša. Sicer je telesna temperatura odvisna tudi od telesne dejavnosti in nekoliko tudi mikroklimatskih razmer v okolju. Poleg tega se telesna temperatura pri ženskah spreminja tudi z menstruacij¬skim ciklusom, tako da je po ovulaciji v drugi polovici cikla v povprečju za do polovice stopinje višja kot pred ovulacijo.

Ena od posledic cirkadianega spreminja¬nja dejavnosti simpatičnega živčevja je tudi cirkadiano nihanje hemodinam¬skih spremenljivk, arterijskega tlaka, srčne frekvence in srčne¬ga minutnega volumna, ki imajo vsi največje vrednosti, ko je člo¬vek buden in dejaven, in najnižje med spanjem. Če so dnevne vrednosti sistoličnega in diastoličnega tlaka v mirovanju okoli 120-130/80 mm Hg, lahko ustrezne nočne vrednosti padejo na 90/50 mm Hg ali celo nekoliko nižje. Arterijski tlak narašča zjutraj prvih 4 do 6 ur potem, ko se zbudimo, dokler ne doseže dnevnih vrednosti, padati pa začne pozno popoldne in doseže najnižje vrednosti okoli 3. ure zjutraj (sl. 1C). Podobno niha srčna frekvenca, ki se lahko spremeni od najnižjih vrednosti ponoči do najvišjih dnevnih v mirovanju tudi za 50, npr. od 60 na 90/min (sl. 1B). Pri tem je treba upoštevati, da se zaradi baroceptivnega refleksa arterijski tlak in srčna frekvenca spreminjata v nasprotni smeri prvi glede na drugega, cirkadiana ritmika pa spreminja oba v isto smer. Cirkadiano ritmiko so ugotovili tudi pri odzivu krvnih obtočil na spremembo lege telesa, ki so jo vrednotili s testom ortostatske tolerance. Tako so največjo ortostatsko toleranco ugotovili zjutraj med 3. in 11. uro, najnižjo pa popoldne med 15. in 19. uro. Amplitude cirkadianega ritma krvnega tlaka in srčne frekvence s starostjo padeta, hipertoniki imajo zlasti višje nočne vrednosti, pri starejših se pogosteje pojavi popoldanski padec tlaka in srčne frekvence, pri čemer popoldanski vrh krvnega tlaka zaostaja za približno 1,5 ure za vrhom srčne frekvence.

Cirkadiani ritem kažejo tudi mnogi drugi hormoni, npr. melato¬nin, prolaktin, TSH, rastni hormon, kortizol. Zlasti izločanje melatonina je vezano na menjavo dneva in noči ter je neodvisno od cikla budnosti in spanja. Rastni hormon, prolaktin in TSH se izdatneje izločajo ponoči, rastni hormon pretežno v fazi globokega spanja. Melatoninski ritem se ohrani po odtegnitvi spanja za nekaj dni, medtem ko se ritmi kortizola, prolaktina in TSH porušijo. S starostjo se amplitude nihanj hormonov, zlasti melatonina, zmanjšujejo, kar je podlaga ne samo za teorijo staranja, ampak tudi za razlago, da starejši ljudje slabše prenašajo premike delovnega časa.
Lastnosti cirkadianih ritmov

Cirkadiani ritem je lasten telesu in je prirojen, torej genetsko določen. Ima stalno periodo, ki je običajno nekoliko daljša od 24 ur. Takt daje notranja ura s spodbujevalcem v suprahiazmatskem jedru medmožganov, katerega dejavnost spodbuja osvetljenost mrežnice, zavira pa melatonin iz epifize. Sicer je melatonin hormon (ne smemo ga zamenjavati s pigmentom melaninom), derivat serotonina, izloča ga epifiza v odsotnosti svetlobe in neposredno zavira dejavnost suprahiazmatičnega jedra. Melatonin ima močno hipotermično dejavnost, spodbuja imunski sistem, povzroča utrujenost. Nekateri zunanji signali, kot je svetloba, nihanje temperature ali socialna dejavnost, lahko zmotijo notranjo uro in premaknejo njeno fazo. Najpomembnejši je stalni vpliv menjave dneva in noči, ki utirja (sinhronizira) notranji ritem na 24 ur. Včasih pa že ena sama zunanja motnja trajno premakne fazo nihanja, kar se kaže v premaknjenem ritmu notranje ure glede na lokalne spremembe dneva in noči. To se lahko zgodi kot posledica nočnega dela ali po premiku v drugi časovni pas po poletih prek poldnevnikov. Možnost premika faze notranje ure z zunanjimi dejavniki pa je mogoče uporabiti tudi za sinhronizacijo notranjega ritma z zunanjim ciklusom svetlobe in teme. Ta učinek se s pridom uporablja pri fototerapiji, pri kateri z uporabo umetne svetlobe v določenem delu dneva, navadno pozno zvečer ali zgodaj zjutraj, utirimo notranji ritem na zunanji. Pri ljudeh se večina fizioloških funkcij spreminja sinhrono s ciklusom budnosti in spanja, torej s periodo 24 ur. Periodičnost se ohrani tudi pri tistih, ki živijo v izoliranih prostorih ali jamah, to je v okolju brez časovnih označevalcev, pa tudi pri slepih. Vendar pa se frekvenca njihovega cirkadianega ritma v prostem teku nekoliko razlikuje od 24 ur (navadno je bližja 25 uram). V teh pogojih ritma telesne temperature in ciklusa budnosti spanja sledita eden drugemu (stanje notranje sinhronizacije).


Jet lag

Po dolgotrajnih poletih nastopijo različni simptomi: utrujenost, motnje spanja, glavobol,
razdražljivost, zmanjšana zmožnost koncentracije, zmanjšan apetit in prebavne težave.
Simptomi večinoma trajajo tri do pet dni, vzroka za nastanek sta dva: moteno spanje in počitek med samim poletom ter moten cirkadiani ritem zaradi spremembe časovnega pasu. Simptomi so hujši pri starejših potnikih in pri daljših transmeridianskih poletih (predvsem prečkanje več časovnih pasov od zahoda proti vzhodu). Vzrok za nastanek težav je disociacija med zunanjim časom (nov časovni pas) in notranjo biološko uro, ki se počasi prilagaja na spremembe.
Dve do tri noči pred odhodom naj se potnik dobro naspi. Prihod naj bo predviden dovolj zgodaj pred pomembnim dogodkom (športniki, poslovneži), saj se npr. simptomi po prečkanju devetih časovnih con močno omilijo v petih dneh. Polet naj poteka ob čim bolj ugodnem času (čez dan). Zaradi nizke relativne vlažnosti zraka v kabini je med poletom potrebna zadostna hidracija in izogibanje alkoholu (diuretični učinek). Potnik naj se takoj po vzletu začne ravnati po časovni coni, v katero potuje (obroki hrane, spanje). Krajši spanci (do 40 minut) so zelo pomembni za počitek po naporih ali kot priprava na pomembne naloge. Za vzdrževanje budnosti pa je primerno uživanje kave, čaja, čokolade in kola pijač. Če traja bivanje v novem časovnem pasu več kot 3 dni, je potrebna prilagoditev biološke ure na nov lokalni čas, ki jo dosežemo predvsem z delovanjem dnevne svetlobe in z eksogenim melatoninom (jemanje tablet melatonina - v Sloveniji ni dosegljiv, v ZDA naprodaj brez recepta). Po krajših poletih proti vzhodu (do 6 časovnih con) prilagoditev notranjega ciklusa pospeši izpostavljanje dnevni svetlobi zgodaj zjutraj, po daljših poletih (6 do 12 časovnih con) proti vzhodu pa izpostavljanje v dopoldanskem času; po krajših poletih proti zahodu (do 6 časovnih con) izpostavljanje pozno popoldan, po daljših poletih proti zahodu (6 do 12 časovnih con) pa v zgodnjem popoldanskem času.


Zaključek

Biološki ritmi, ki se kažejo s periodičnim ponavljanjem bioloških pojavov, so temeljna lastnost živih bitij. Eden od njih, cirkadiani ritem, ki je povezan z menjavo dneva in noči, je pomembna pridobitev v razvoju živih bitij; organizmi z izraženim cirkadianim spreminjanjem fizioloških procesov se namreč laže prilagajajo na periodično spreminjajoče se razmere v okolju zaradi menjave dneva in noči. Cirkadiano ritmiko kaže več kot 100 fizioloških spremenljivk. Za medicino so cirkadiani ritmi pomembni tudi zaradi časa pojavljanja nekaterih bolezni, njihove diagnoze in zdravljenja.


Literatura
Starc V. Cirkadiani ritmi in pripravljenost za delo I ZDRAV VESTN 1997; 66: 645-58
Koritnik B. Nevarnosti, povezane s potovanjem (jet lag, kinetoze, venske tromboze) MED RAZGL 1999; 38: SUPPL 8: 63-72