SINDROM POLICISTIČNIH OVARIJEV


1. UVOD:
Sindrom policističnih ovarijev (PCO) je najpogostejša endokrinopatija pri ženskah. Kljub napredkom in večjim diagnostičnim možnostim ostaja etiopatogeneza PCO neznana in je zato zdravljenje le simptomatsko.

2. DEFINICIJA:
Prisotnost dveh, ni pomembno katerih, od naslednjih kriterijev:
• policistični jajčniki (vaginalni UZ; več kot 8 foliklov (<10mm), razporejeni periferno okrog hiperehogene strome)
• oligomenoreja-amenoreja
• klinični ali biokemični znaki hiperandrogenizacije


3. ETIOLOGIJA IN PREVALENCA:
Etiologija: še vedno dokaj neznana; dedna bolezen.
Prevalenca: Policistični sindrom jajčnikov se v normalni, zdravi populaciji žensk v fertilnem obdobju pojavlja v 4-7. Prevalenca PCO, vidna na UZ, je mnogo višja – okrog 25.


4. PATOGENEZA:
Ženske s PCO imajo povečano produkcijo androgenov v jajčnikih.
●Prirojene motnje v biosintezi steroidnih hormonov:
Govorimo tudi o primarnih PCO. Pojavi se v obdobju pubertete. Dekle še ni imelo rednih menstruacij.
Hipotalamus v zagonih izloča GnRH ( gonadotropin-releasing hormone), ki določa razmerje med LH in FSH. Povečana frekvenca pulznega izločanja GnRH povzroči večjo sintezo luteinizirajočega hormona (LH) v primerjavi s folikel stimulirajočim hormonom (FSH) in obratno: manjše pulzno izločanje GnRH povzroči sintezo FSH in tako zmanjša razmerje med LH in FSH.
Theca celice jajčnika pod vplivom LH sintetizirajo androgene. Pri sintezi sodeluje encim citokrom P-450c17 (encim, ki ima 17α-hidroksilazno in 17,20-liazno aktivnost; ti dve sta potrebni za tvorbo androstenediona). Androgen se s pomočjo 17β-hidroksi-steroidne dehidrogenaze (17β-HSD) pretvori v testosteron ali pa s aromataznim encimom (citokrom P450 aromataza) v estron.
LH torej regulira sintezo androgenov v theca celicah. FSH pa je odgovoren za regulacijo aromatazne aktivnosti celic granulose in tako določa, koliko estrogena se bo sintetiziralo iz androgenih prekurzorjev.
Ko se koncentracija LH glede na FSH poviša, jajčniki sintetizirajo androgen.
Študije so pokazale, da pri prizadetih ženskah ovarijske celice theca androgene prekurzorje bolj učinkovito pretvarjajo v testosteron kot normalne theca celice. Domnevajo, da imajo ženske s PCO povečano izločanje GnRH, vendar še ni jasno ali do tega pride zaradi intrinzične nepravilnosti v generatorju GnRH v hipotalamusu ali je povišan nivo GnRH posledica relativno nizkih nivojev progesterona ( do tega pride zaradi nerednih ovulacij). Progesteron normalno upočasni izločanje GnRH. Ker pa imajo ženske s PCO nižji nivo progesterona, pride do večjega izločanja GnRH → ↑ nivo LH → ↑sintezo androgenov v jajčnikih.

●Vloga insulina v patogenezi hiperandrogenemije pri PCO:
Insulin deluje sinergistično z LH in tako pospešuje sintezo androgenov v theca celicah. Insulin tudi inhibira jetrno sintezo spolnega hormonsko-vezanega globulina (SHBG), ki je glavni cirkulirajoči protein, ki se veže na testosteron.
Mnogo žensk s PCO ima hiperinsulinemijo in tako se koncentracija prostega testosterona dvigne, medtem ko je koncentracija celokupnega testosterona na zgornji meji normale ali rahlo dvignjena.

●Vloga nadledvičnice:
Encimska motnja se lahko pojavi hkrati z motnjo v jajčnikih ali pa samostojno tudi v nadledvičnici. Lahko je nadledvičnica sama vzrok za razvoj PCO (androgeni, ki se kopičijo pri motnjah pri nastajanju nadledvičnih hormonov).

●Sekundarne motnje v biosintezi steroidnih hormonov:
Motnja se pojavi v germinativnem obdobju, ko je ženska že imela normalne fiziološke cikluse, ki so omogočali normalno zanositev, nosečnost in porod. Procesi, ki vodijo v to motnjo, so razni patološki procesi v jajčniku ali okoli njega (akutni in kronični vnetni procesi, venozna staza, spremenjena perfuzija idr.) Za razliko od primarnih motenj je proces tu lahko le enostranski – v tem primeru so koncentracije LH in FSH v normalnem območju. Če pa sta prizadeta oba jajčnika, imamo zvišano razmerje LH:FSH, vendar ne v tako velikem obsegu kot pri primarni motnji.


5. KLINIČNA SLIKA:
• ↑konc.estrogena: oligomenoreja/amenoreja → pri 65-75 žensk s PCO, debelost (podobna Cushingovi) v 40
• ↑konc. LH v folikularni fazi: prodiranje LH v nezrele folikle →prezgodnje zorenje → pride do ovulacije fiziološko ˝starega˝ oocita. Takšna jajčna celica se ponavadi ne oplodi, če pa pride do oploditve, so zarodki slabe kakovosti →zgodnji spontani splav (v 75 je PCO povezan z anovulatorno infertilnostjo)
• ↑konc. androgenov: hirzutizem, plešavost po moškem tipu in aknavost
• Neobčutljivost na insulin: sladkorna bolezen tipa 2
• hipertenzija, kardiovaskularne bolezni, hipertriglicidemija, ↑prevalenca za endometrijsko hiperplazijo in karcinom
• hiperprolaktinemija (razvoj številnih foliklov lahko vodi v zvečanje ravni estrogenov v zgodnji folikularni fazi in s tem indukcijo hiperprolaktinemije pri bolnicah s PCO)





6. DIAGNOZA:
►Laboratorijski izvidi:
Tako kot je pestra klinična slika, so različni tudi rezultati biokemičnih in hormonskih preiskav:
• ↑ nivo testosterona
• ↓ SHBG
• ↑ LH
• ↑ razmerje LH:FSH
• ↑ nivo insulina
• ↑holesterol, trigliceridi in LDL
• ↓ HDL (pri ženskah s PCO je danes določanje HDL holesterola učinkovita presejalna preiskava).

►Ultrazvok:
Ultrazvočni kriteriji za diagnozo PCO je 8 ali več subkapsularnih folikularnih cist < 10mm in povečana stroma jajčnikov.


7. ZDRAVLJENJE:
Zdravljenja za PCO ni, zdravimo vodilne oziroma najbolj moteče simptome:
• Neplodnost: indukcija ovulacije s klomifen – citratom (CC); pri bolnicah, kjer sklepamo, da so PCO tudi posledica nadledvične disfunkcije: CC + glukokortikoidi (zaviramo izločanje nadledvičnice)
• Oligomenoreja/amenoreja: ženske s PCO so anovulatorne, ampak imajo normalne ali visoke nivoje estrogena. Brez zdravljenja tako obstaja večje tveganje za razvoj raka endometrija; poleg tega imajo oligomenoreične ženske s PCO tudi neredne ter hude menstruacije → zato se daje ciklično progesteron (da sproži redne menstruacije in zaščiti endometrij). Per os progesteron naj bi se dajal vsaj 12 (idealno 14) dni v vsakem mesecu (npr. medroxyprogesteron acetat 10mg dnevno/12 dni)
• Hirzutizem in aknavost:
▫eflornithine krema – topikalno
▫cyproteron acetat (anti-androgen, ki kompetitivno inhibira androgenski receptor)
▫analogi GnRH – samo za ženske, ki se ne odzivajo na ostale terapije ali za
kratkotrajno zdravljenje (zmanjšanje kostne mase!).
▫oralni hormonski kontraceptivi: ↓konc. LH→ ↓ izločanje ovarijskih androgenov
▫za res dober rezultat: odstranjevanje dlak ali elektroliza
• Hiperprolaktinemija: agonisti dopamina (bromokriptin) – znižujejo raven LH pri tistih bolnicah s PCO z zvečano pa tudi pri tistih z normalno koncentracijo prolaktina
• Debelost: ženske s PCO imajo drugačen metabolizem (težja izguba teže kot pri ostalih) → dieta, lahko orlistat