1. VIRUSNE INFEKCIJE MATERNIČNEGA VRATU

Infekcije materničnega vratu povzročata 2 tipa virusov, in sicer sta to HPV (humani papiloma virus) ter HSV (herpes simplex virus).


1.1. HSV INFEKCIJA
Ženske, ki se prvič okužijo s HSV, imajo herpetični cervicitis v 70-90 primerov. Rekurentne infekcije povzročijo za zaplet v 20. Primarni herpetični cervicitis je večinoma asimptomatski, lahko pa se kaže kot gnojni ali krvavi vaginalni izcedek. Cerviks je difuzno rdeč, lahko so prisotne ulceracije. Diagnoza je težka, ker se tako lahko kažejo tudi infekcije s klamidijo, gonoreja in sifilis. Ženske s primarnim herpetičnim cervicitisom zdravimo z antivirusnimi zdravili.


1.2. HPV INFEKCIJA
HPV sodijo v skupino DNA virusov (Papillomaviridae). Uradno je trenutno priznanih 95 genotipov, na uvrstitev v sistem pa čaka še kakšnih 150 genotipov. Vse do sedaj znane tipe HPV uvrščamo glede na dovzetnost okužbe določene vrste epitelija v 3 skupine:

1.2.1. HPV pri bolnikih z bradavičasto epidermodisplazijo
To do genotipi HPV, ki so bili izolirani iz bolnikov z dedno boleznijo bradavičasta epidermodisplazija (epidermodisplazija veruciformis). Gre za trdovratno doživljenjsko okužbo s HPV, ki se kaže z resičastnimi tumorji kože, katerih 20 se razvije v spinocelularni karcinom.

1.2.2. Kožni HPV
Kožni tipi HPV kažejo nagnjenje za poroženevajoči ploščatocelični epitelij in so pogosto izolirani iz različnih benignih in malignih novotvorb kože.

1.2.3. Sluznični in anogenitalni HPV
Nagnjeni so do neporoženevajočega ploščatoceličnega epitelija. Pogosto jih osamimo iz različnih hiperplastičnih epitelijskih sprememb ter benignih in malignih novotvorb anogenitalnega področja. Najpogosteje okužijo ploščatocelični epitel anogenitalnih sluznic. Ugotovitev, da imajo nekateri sluznični HPV večji vpliv na nastanek in razvoj benignih in malignih novotvorb, kot drugi, je narekovala razdelitev HPV na dve veliki skupini: nizkorizični HPV (povezani z vznikom in razvojem benignih bradavic oz. kondilomov) ter visokorizični HPV (nastanek intraepitelijskih neoplazij in malignih tumorjev).


1.3. HPV TESTIRANJE
Preživetje žensk z rakom materničnega vratu se je v zadnjih nekaj desetletjih pomembno izboljšalo zaradi citološkega presejanja. S citološkim presejanjem odkrivamo neinvazivne in mikroinvazivne oblike raka materničnega vratu (RMV). Ker je znano, da imajo pri nastanku RMV etiološko vlogo HPV, se je strategija presejanja vključila določanje virusnega genoma HPV v celicah materničnega vratu.

Test temelji na citološki analizi odpadlih celic materničnega vratu. Uvedel ga je Papanicolau (od tod ime PAP). Prvi test je bil namenjen odkrivanju rakavih celic, kar je omejevalo njegovo uporabnost pri odkrivanje prekanceroz. S spremembami v analiziranju celičnih sprememb je test postal klinično bolj uporaben. Pozornost namenjamo iskanju blagih celičnih jedrnih sprememb (po stari klasifikaciji PAP II, po novi pa atipija ploščatega epitela neznanega pomena – ASCUS). Preiskavi, ki jih še uporabljamo pri iskanju sprememb v epiteliju materničnega vratu, sta kolposkopska analiza MV ter določanje prisotnosti DNA HPV.


1.4. KOLPOSKOPIJA
Je metoda, ki nam ob sumljivem oz. atipičnem PAP testu s pomočjo optičnega sistema in usmerjenega snopa svetlobe omogoči binokularno povečavo vulve, vagine in cerviksa. Kombinacija obeh testov nam tako daje skoraj 100 zanesljivost.
Normalno sliko sestavlja originalni ploščati epitel (eksocerviks), žlezni epitel (endocerviks) in prehod enega v drugega- transformacijska cona. V slednji se v dinamičnem procesu žlezni epitel nadomešča s ploščatim. V tem procesu lahko pride do sprememb in atipične kolposkopske slike (atipična transformacijska cona, levkoplakija, levkoplakično dno, mozaik, atipično žilje). Pri prikazu uporabimo ocetno kislino, ki odstrani fibrin, sluz ter prodira med celice, zato epitel nabreka in je bolje viden. Displastične celice vsebujejo veliko beljakovin, ki jih kislina koagulira in se zato obarvajo belo. Z njo si bolje prikažemo tudi mesto biopsije.


1.5. KARCINOGENEZA
Karcinogeneza povzročajo visokorizični HPV. Razvoj tumorja poteka v treh korakih. V prvem koraku virus okuži celico. Pri drugem koraku pride do vključevanja virusne DNA v celični genom. Tretji korak pa je zaviranje in onemogočanje normalnega delovanja celičnih tumor supresorskih genov (p53 in Rb).
Zaradi prisotnosti virusne DNA v celici pride do kopičenja virusnih beljakovin E6 in E7, ki se vežeta na beljakovini p53 in Rb. S tem povzročita celično in kromosomsko nestabilnost ter nesmrtnost celice, s tem pa nenadzorovano rast, ki je pogoj za nastanek karcinsomskih celic.
Kljub vsemu pa je treba vedeti, da pride do vključevanja virusne DNA v celični genom le redko, in sicer samo v primeru dolgotrajne perzistentne okužbe z visokorizičnim HPV. Večina okužb izzveni spontano v 8-12 mesecih. Vključevanje DNA nizkorizičnih HPV pa je izjemno redko.


2. PREMALIGNE BOLEZNI MATERNIČNEGA VRATU

S citološkim skriningom cerviksa najdemo okoli 90 vseh citoloških abnormalnosti. Od preostalih 10 neodkritih in nezdravljenih bolnic, približno 1/3 razvije karcinom. Zdravljenje premalignih sprememb je enostavno, varno in dokaj neinvazivno ter zelo pogosto bolezen tudi ozdravi.

Epidemiološke značilnosti, ki vplivajo na patogenezo:
• starost začetka spolnega življenja
• število spolnih partnerjev
• ponavadi iz nižjih socialno-ekonomskih razredov




2.1. HISTOLOGIJA CERVIKALNE INTRAEPITELIJSKE NEOPLAZIJE (CIN)

V področju transformacijske cone lahko pride do nepravilnosti v dozorevanju in diferenciaciji celic s proliferacijo, pospešeno mitotsko aktivnostjo in atipijo ter do nastanka cervikalne intraepitelne neoplazije – CIN.

Trenutna terminologija za CIN pozna tri graduse bolezni:
• CIN I  blaga displazija (večina celic ploščatih, blaga pleomorfnost bazalne tretjine)
• CIN II  zmerna displazija (več kot polovica celic ne dozoreva več)
• CIN III  huda displazija ali carcinoma "in situ" (brez diferenciacije, velika, hiperkromatična in nepravilna jedra z velikim številom mitoz)

20-30 CIN III preide v invazivni karcinom v približno 10 letih, zato jih moramo zdraviti. Zdravimo pa tudi CIN II ob ponavljajočih sumljivih brisih PAP.


2.2. ZDRAVLJENJE CIN
Če je diagnoza povsem jasna in ni znakov invazije, tkivo uničimo s krioterapijo, laserskim obsevanjem ali pa tkivo kirurško odstranimo s konizacijo (odstranitev zunanjega materničnega ustja) in pregledamo mikroskopsko.


3. INVAZIVNI KARCINOM MATERNIČNEGA VRATU

To je bil najpogostejši maligni tumor ženskih genitalij, vendar pa je njegova incidenca strmo upadla v državah z uspešno strategijo presejanja in diagnostike (pri nas 20 /100000).
Karcinom v 80 nastane iz vaginalne površine cerviksa (ektocerviks) ter v 20 iz cervikalnega kanala (endocerviks).

Raste lahko ulcerativno, ali pa eksofitično v vagino ali v uterus.

Dejavniki tveganja so seveda enaki dejavnikom tveganja okužbe s HPV:
• starost začetka spolnega življenja
• število spolnih partnerjev
• nižji socioekonomski razred
• kajenje
• visokorizičen moški partner
• predhodni patološki bris
• HSV2
• dolgotrajna oralna kontracepcija (progesteron)

Simptomi:
• dolgo časa je asimptomatski
• krvavitve (od začetka redko, med koitusom, defekacijo, kasneje pogosto in kontinuirano)
• pri infekciji ulceracij pride do krvavkastega izliva
• bolečina je pozen simptom, ko je tumorska rašča že izven cerviksa (abdominalna, limfatična, vertebralna bolečina)
• inkontinenca urina
• kaheksija

3.1. DIFERENCIALNA DIAGNOZA:
• fiboromiomatozni polip
• cervikalna erozija
• tuberkuloza, sifilitični čankar, shistosomiaza
• horiokarcinom


3.2. STAGING CERVIKALNEGA KARCIOMA:
• 0  CIN III, carcinoma "in situ"
• IA  mikroinvazivni karcinom
• IB  invazivni karcinom v cerviksu
• IIA  tumor, ki se razteza do zgornje tretjine vagine
• IIB  tumor, ki se razteza do parametrija ampak ne do pelvične stranske stene
• IIIA  tumor, ki zavzema spodnjo tretjino vagine
• IIIB  tumor, ki se širi do pelvične stranske stene (obstrukcija uretra)
• IVA  tumor, ki sega v mehur ali rektum
• IVB  ekstrapelvični razsoj (pljučne, jetrne metastaze, …)


3.3. ZDRAVLJENJE
Cervikalni karcinom je zelo radiosenzitiven tumor. V poštev pridejo vse pacientke s tumorjem stage IIB, III in IV ter večina s stage IIA. Za pacientke s stage-om IB pa pride v poštev radikalna kirurgija. Ovarije lahko ohranimo.


3.4. RAK MATERNIČNEGA VRATU V SLOVENIJI
Pred odkritvijo RMV je bilo v zadnjih petih letih na ginekološkem pregledu 61 bolnic (leta 2003) in 48 bolnic (leta 2004).
Stadiji bolezni, ki so bili odkriti:
• I  89,8
• II  6,7
• III  3,3
• IV  2.5


4. PROFILAKTIČNA HPV VAKCINACIJA
Spoznanje, da igrajo HPV pomembno vlogo pri karcinogenezi RMV, še posebej tipa 16 in 18, je omogočilo pot primarni preventivi tega obolenja. HPV 16/18 vakcina bo dostopna v nekaj letih. Vakcinacija bo zmanjšala pogostnost CIN ter posledično tudi RMV.