LEDVIČNA OBOLENJA V NOSEČNOSTI – seminar ginekologija

1. Anatomske in fiziološke spremembe sečil v nosečnosti
V času nosečnosti pride pri ženski do razširitve votlega sistema ledvic in sečevodov, pri čemer se peristaltična aktivnost slednjih zmanjša. Zaradi obojega se pojavi večja verjetnost za stazo urina in s tem za vznik urinskih kamnov ter infekcij.
Poveča se volumen plazme, volumen rezidualnega urina, efektivni pretok plazme skozi ledvice (za 60 do 80 ), hitrost glomerulne filtracije (za 50 do 60 ), izločanje glukoze, aminokislin in beljakovin.
Vzroki naštetih strukturnih in funkcijskih sprememb so večinoma neznani, predvidevajo pa, da gre za vpliv mehanskih in hormonskih dejavnikov.

2. Interpretacija testov ledvične funkcije v nosečnosti
Zaradi zgoraj naštetih sprememb je potrebno rezultate testov ledvične funkcije in tudi drugih preiskav med nosečnostjo interpretirati previdno ter pri tem upoštevati druge referenčne vrednosti.
Tako je denimo med nosečnostjo v plazmi nižja koncentracija kreatinina, BUN (blood urea nitrogen oz. dušik sečnine v krvi) in sečne kisline, za približno 45 pa se poviša izčistek kreatinina.

3. Diagnostika ledvičnih obolenj v nosečnosti
Pomembna sta natančna anamneza in temeljit klinični pregled, ki ju dopolnimo z laboratorijskimi preiskavami urina in krvi. V urinu nas zanimajo predvsem količina beljakovin, glukoze, ketonov, urinski sediment in specifična teža urina.
Šele ko ledvična funkcija pade na polovico normalne, se pojavijo ustrezni klinični znaki in šele takrat poraste nivo BUN in kreatinina v krvi. Zato nam rezultati določanja teh dveh parametrov pogosto ne prikažejo prave slike dogajanja v telesu. Poleg tega je koncentracija sečnine odvisna tudi od njene sinteze v jetrih, na katero vplivajo vnos in presnova beljakovin ter jetrna funkcija. Tudi reabsorpcija sečnine v ledvicah je odvisna od hidracije.
Določanje izčistka kreatinina je najboljša ocena hitrosti glomerulne filtracije, čeprav pogosto v praksi prihaja do napak pri meritvah, predvsem zaradi težav pri zbiranju 24-urnega urina.
Glede biopsije ledvičnega tkiva med nosečnostjo so mnenja strokovnjakov deljena, saj gre za potencialno nevaren postopek, zlasti pri nosečnicah s hipertenzijo. Poleg tega nekateri trdijo, da histološke spremembe nastale zaradi nosečnosti lahko zakrijejo tiste značilne za bolezen in potrebne za postavitev diagnoze. Zato biopsijo izvajamo samo pri sumu na hujše ledvične bolezni, npr. akutno ledvično odpoved ali obsežni nefrotski sindrom neznanega vzroka.
V nekaterih primerih pride v poštev ultrazvočna preiskava ledvic, predvsem pri iskanju tumorjev in urinskih kamnov.

4. Opis ledvičnih obolenj v nosečnosti
4.1. Ledvična odpoved
Pojavnost akutne ledvične odpovedi je okrog 1/10.000 nosečnosti, v razvitih deželah v zadnjih letih pada. Velikokrat je akutna ledvična odpoved povezana s hipotenzijo zaradi krvavitve ali sepse in navadno nastopi v 1. trimesečju ali malo pred porodom. Pojavi se lahko nekroza tubulov ali ledvične skorje.
Akutna ledvična odpoved je glede na vzrok lahko prerenalna, renalna ali postrenalna. Prerenalni vzroki so najpogostejši, ponavadi gre za nezadostno perfuzijo ledvic, ki pa je navadno reverzibilna, če nadomestimo tekočino v 24 do 36 urah in odpravimo vzrok. Ob prepoznem ukrepanju se lahko razvije akutna tubulna nekroza. Med renalnimi vzroki največkrat zasledimo akutni glomerulonefritis, akutni pielonefritis in amiloidozo. Postrenalna odpoved nastane zaradi obstrukcije urinarnega trakta distalno od ledvic. Sicer je akutna ledvična odpoved lahko zaplet številnih bolezenskih procesov v nosečnosti: preeklampsija, eklampsija, sindrom HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets oz. hemoliza, zvečana aktivnost jetrnih encimov, znižana koncentracija trombocitov), diseminirana intravaskularna koagulacija, abrupcija placente, placenta praevia, obilna poporodna krvavitev, septični šok, horioamnionitis, septični abortus, puerperalna sepsa, lupusni nefritis, maligna hipertenzija, idiopatska popordona ledvična odpoved, hemolitično-uremični sindrom, trombotična trombocitopenična purpura, embolizem amnionske tekočine, akutna jetrna steatoza, intrauterina smrt.
Odstotek preživetja je večji pri materi kot pri plodu, na splošno pa je vzrok smrtnih primerov večkrat za ledvično odpoved odgovorna bolezen kot pa odpoved sama.

4.1.1. Akutna tubulna nekroza
Mehanizem nastanka poškodb ledvičnih cevk pri akutni tubulni nekrozi ni znan. Nivo BUN in kreatinina narašča 10 do 20 dni, nato pa doseže plato. Takrat nastopi močna diureza in pri večini se ledvična funkcija normalizira.. Okrog 50 pacientk ima oligurijo, proteinurija je redko več kot 1 g/dan. Smrtnost je 20 do 60 , vzroka smrti sta največkrat krvavitev in sepsa.
Pri obravnavi tega stanja je najprej potrebno ugotoviti in po možnosti odstraniti vzrok zanj. Tekočine moramo nadomeščati pred uporabo diuretikov. Izjema je manitol, ki je osmotski diuretik, poleg tega pa tudi zmanjša nabrekanje endotelijskih celic in tako izboljša pretok skozi ledvice.
Med fazo oligurije je potrebno dajati manj tekočine, da se izognemo hipertenziji in pljučnemu edemu. Natančno moramo nadzorovati elektrolite in acido-bazno stanje, saj kaj hitro lahko pride do smrtno nevarne hiponatremije, hiperkalemije ali acidoze. Pogosto je prva izbira zdravljenja dializa. V fazi diureze je nevarnost pojava elektrolitskih neravnovesij in hipovolemije.
Akutno tubulno nekrozo lahko spremljajo nevrološki zapleti, ki izginejo po izboljšanju ledvične funkcije. Pojavijo se lahko trdovratne infekcije, zato jih je potrebno že na začetku agresivno zdraviti.

4.1.2. Akutna kortikalna nekroza
Najresnejši zaplet akutne ledvične odpovedi je obojestranska ledvična kortikalna nekroza, za katero je značilno odmrtje ledvične skorje ob ohranjeni sredici. Patofiziološki mehanizem ni povsem znan, predvidevajo pa, da endotoksini poškodujejo endotelij, čemur sledi tvorba trombov. Najpogostejši zaplet nosečnosti, povezan s tem stanjem, je abrupcija placente.
Na kortikalno nekrozo moramo pomisliti ob nastopu akutne ledvične odpovedi pred 30. tednom nosečnosti, ki jo spremlja dolgotrajna anurija ali oligorija (več kot 10 dni), urin je ponavadi obarvan s krvjo.
Za potrditev diagnoze uporabimo biopsijo ledvice ali selektivno arteriografijo, zdravimo z dializo. Dobršen del pacientk ima težave še precej časa po bolezni, do ozdravitve in povrnitve k normalnemu vsakdanu brez dialize lahko traja tudi 3 leta.

4.2. Trombotične mikroangiopatije
Kot trombotična mikroangiopatija se lahko kažejo različne bolezni in zapleti v nosečnosti (sindrom HELLP, akutna jetrna steatoza, hemolitično-uremični sindrom, trombotična trombocitopenična purpura, idiopatska poporodna ledvična odpoved, abrupcija placente, sepsa). Poteka z naslednjimi značilnostmi: hemoliza, trombocitopenija, znižan nivo koagulacijskih faktorjev v serumu, podaljšan protrombinski čas, fragmentacija eritrocitov v mikrocirkulaciji (mikroangiopatska hemolitična anemija). Če proces zajame glomerule, pride do akutne ledvične odpovedi.
Klinično se začne nenadno, značilna je oligurija ali anurija z elektrolitskimi in acido-baznimi motnjami. Pred ledvično odpovedjo lahko nastopi respiratorna ali gastrointestinalna simptomatika. V začetku je krvni tlak normalen ali rahlo povišan, kasneje pa se lahko pojavi huda hipertenzija, ki jo spremljajo letargija, epileptični napadi in odpoved srca. Histološke spremembe zajamejo interlobularne arterije, aferentne arteriole in glomerule. Šlo naj bi za tvorbo trombov v majhnih žilah zaradi poškodbe endotelija, ki jo sproži PAF (platelet aggregating/activating factor oz. dejavnik agregacije/aktivacije trombocitov) ali pomanjkanje prostaciklina.
Poglavitno pri zdravljenju je nadzorovanje krvnega tlaka in dializa. Smrtnost je odvsina od osnovnega vzroka in je lahko tudi 50 . Popolna ozdravitev je redka, večina prebolelih potrebuje kronično dializo. Pri nekaterih se bolezen ponovi.

4.3. Glomerulonefritis
Za akutni glomerulonefritis (akutni nefritični sindrom) je značilen nenaden pojav eritrocitov v urinu. Ledvična funkcija je zmanjšana, pride do retence natrija in vode, posledica so edemi in hipertenzija. Povišan je nivo BUN in kreatinina, zmanjšan je izčistek kreatinina, najdemo proteinurijo. Tako se kažejo različne ledvične bolezni: poststreptokokni glomerulonefritis, lupusni glomerulonefritis, membranoproliferacijski glomerulonefritis, glomerulonefritis IgA, hitro napredujoči glomerulonefritis in Goodpasturejev sindrom. Pri zdravljenju nadzorujemo krvni tlak, elektrolite in edeme, včasih je potrebna dializa.
Pri kroničnem glomerulonefritisu gre za postopno usihanje ledvične funkcije, proteinurijo in zmanjševanje velikosti ledvic zaradi primarne ali sekundarne ledvične bolezni, neodzivne na zdravljenje. Na koncu sledi ledvična odpoved, ki zahteva hemodializo.

4.3.1. Poststreptokokni glomerulonefritis
Je zelo redek v nosečnosti, ni nevaren za plod, ledvična funkcija se normalizira po porodu.

4.3.2. Glomerulonefritis IgA
Je najpogostejša vrsta glomerulonefritisa, poteka zelo različno – od neznatnih kliničnih in histoloških sprememb do ledvične odpovedi; tudi prognoza za plod je zelo variabilna.

4.3.3. Fokalna in segmentna hialinoza in skleroza
Velikokrat pride do resnih zapletov (abortus, prezgodnji porod, smrt ploda, prepočasna rast novorojenca).

4.3.4. Refluksna nefropatija
Koncentracija kreatinina v serumu pozitivno korelira s pojavnostjo smrti ploda, preeklampsije in upada ledvične funkcije. Stopnja proteinurije je dober pokazatelj prognoze bolezni.

4.4. Intersticijski nefritis
Značilna je primarna poškodba tubulointersticijskega sistema ledvic s sekundarno okvaro glomerulov. Pri akutni obliki opazimo naglo poslabšanje ledvične funkcije, zlasti ko je sprožilec zdravilo ali infekt. Sicer lahko bolezen povzroči vsako dogajanje, ki kronično okvarja ledvični intersticij – hipertenzija, sladkorna bolezen, kronični pielonefritis, od zdravil predvsem kombinacija fenacetina in aspirina. Začetek in potek je lahko počasen, ni hematurije in proteinurije, zmanjšana je koncentracijska sposobnost ledvic. Kadar se kot zaplet pojavi hipertenzija ali preeklampsija, je verjetnost za smrt ploda dokaj visoka (10 ).

4.5. Asimptomatska bakteriurija
Pojavi se pri 2 do 10 nosečnic, pri 40 od teh se razvije akutna simptomatska infekcija urinarnega trakta ali kak drug zaplet (preeklampsija, anemija). Zato se odločimo za protibakterijsko zdravljenje. Kljub temu se pri 25 infekcija ponovi.

4.6. Nefrotski sindrom
Zanj je značilna povečana permeabilnost kapilarnih sten za plazemske beljakovine, zato je vodilni pokazatelj proteinurija, ki je navadno večja od 3 g/dan. Sekundarno se lahko pojavijo hipoalbuminurija, edemi, hiperlipidemija, lipidurija; začetek bolezni je počasen, ledvična funkcija je ob pojavu simptomov ponavadi normalna. Pojavi se pri različnih akutnih in kroničnih ledvičnih boleznih: glomerulonefritis z minimalnimi spremembami, membranski glomerulonefritis, membranoproliferacijski glomerulonefritis, sistemske bolezni veziva. V nosečnosti se pojavi redko, takrat izzveni po porodu in se pojavi v naslednji nosečnosti.
Najresnejši zapleti so beljakovinska malnutricija, hiperkoagulabilnost in akutna ledvična odpoved. V terapiji pridejo v poštev diuretiki in kortikosteroidi, vendar je oboje potrebno dajati previdno. Prognoza je na splošno dobra, odvisna od vzročne bolezni.

4.7. Sladkorna bolezen
Diabetična nefropatija v nosečnosti se pojavi pri 4 do 10 sladkornih bolnic. Značilna je difuzna ali nodularna glomeruloskleroza, klinično pa proteinurija, azotemija in hipertenzija. Pri petini prizadetih se pojavijo zapleti – okužbe sečil, otekline, preeklampsija, ledvična odpoved, prezgodnji porod, zastoj rasti ploda. Zato je pri nosečih sladkornih bolnicah potreben natančen nadzor krvnega tlaka in koncentracije glukoze.

4.8. Sistemske bolezni veziva
4.8.1. Sistemski lupus eritematozus
Značilna so avtoprotitelesa, ki botrujejo nastanku imunskih kompleksov in posledičnemu glomerulonefritisu. Med nosečnostjo sta glavna zapleta smrt in zastoj rasti ploda, z obema kot napovedni dejavnik dobro korelira nivo antikardiolipinskih protiteles pri nosečnici. Lahko se pojavi neonatalni lupusni sindrom, za katerega so značilni diskoidni izpuščaj, kongenitalni srčni blok in antinuklearna protitelesa.
Lupusno nefropatijo zamejimo z aplikacijo kortikosteroidov, morebitno hipertenzijo z antihipertenzivi (metildopa, hidralazin, antagonisti receptorjev β).

4.8.2. Sklerodermija
Pojavlja se navadno med 30. in 50. letom starosti, pri nosečnicah jo srečamo redko. Prav prizedotost ledvic predstavlja največje tveganje za zaplete v nosečnosti, zato nekaterim bolnicam odsvetujemo zanositev. Opisani so primeri bolnic s sklerodermo, pri katerih je nosečnost potekala brez vsakršnih težav. Za bolezen ne poznamo uspešnega načina zdravljenja.

4.8.3. Nodozni poliarteritis
Značilno je nekrotizirajoče vnetje stene srednje velikih arterij, česar posledica je lahko zapora žile. Možni zapleti v nosečnosti so hipertenzija, preeklapsija in poslabšanje ledvične funkcije. Če bolezen pred zanositvijo dobro nadzorujemo (kortikosteroidi, v trdovratnejših primerih ciklofosfamid), navadno nosečnost poteka brez težav, sicer pa obstaja verjetnost za prezgodnji porod ali smrt matere.

4.9. Dedne ledvične bolezni
Med temi je najpogostejša policistična ledvična bolezen, ki v nosečnosti lahko botruje različnim zapletom: infekcije, hematurija, hipertenzija, atipična bolečina, preeklampsija, perinatalna smrt, intrakranialna anevrizma. Pri tovrstnih boleznih je treba pomisliti na način dedovanja in pare vzpodbuditi h genskemu svetovanju.

4.10. Urinski kamni
Zaradi anatomskih in fizioloških sprememb v nosečnosti se poveča verjetnost za nastanek urinskih kamnov, katerih vodilni simptom je bolečina, pridruži pa se ji lahko še dizurija, slabost, vročina in hematurija. Velikost, obliko in položaj kamnov ugotovimo z ultrazvokom, radiografiji se zaradi možnih zapletov izogibamo. 50 simptomatskih kamnov pozdravimo konzervativno s hidracijo, počitkom in analgetiki, pri ostalih je potreben invaziven poseg. Najpogostejši zaplet tvorbe kamnov je infekcija, lahko pa pride tudi do prezgodnjega poroda zavoljo ledvičnih kolik.
Obstoj urinskih kamnov pred zanositvijo poveča tveganje za pojav okužb sečil v nosečnosti.

4.11. Tumorji sečil
So redek povzročitelj zapletov v nosečnosti; najpogosteje gre za adenokarcinom. Vodilni simptom je hematurija, zabeležimo pa lahko tudi dizurijo, pogosto uriniranje, ledvene bolečine, tumorsko maso v ledvicah ter simptome obstrukcije urinarnega trakta. Tumorje prikažemo z ultrazvokom, v prihodnosti verjetno tudi z magnetno resonanco. Pri odločanju o zdravljenju moramo skrbno pretehtati razmerje med koristnostjo za mater in tveganjem za plod.

4.12. Razvojne nepravilnosti
Podkvasta ledvica, ektopična ledvica, ektopični sečevodi in ostale prirojene nepravilnosti so precej redke in jih navadno ugotovimo že pred nosečnostjo. Sicer povečajo tveganje za pojav infekcij, nekateri neobičajni položaji ledvic pa lahko ovirajo porod ali otežujejo dostop do maternice pri carskem rezu.

4.13. Nosečnost in dializa
Ledvične bolezni, ki zahtevajo dializo, pri ženski zmanjšajo plodnost in povzročajo neredne menstruacije. Zaradi slednjega lahko nosečnost ugotovimo kasneje ali spregledamo spontani splav.
V nosečnosti ta stanja povečajo tveganje za smrt ploda, prezgodnji porod, zastoj rasti ploda ter abrupcijo in infarkt placente. Pri nosečnicah se lahko pojavi hipertenzija, anemija in renalna osteodistrofija.
Pred načrtovano nosečnostjo je potrebno bolnice opozoriti na morebitne zaplete in po potrebi svetovati povečanje pogostosti in trajanja dialize.

4.14. Nosečnost po presaditvi ledvic
Večina bolnic s končno ledvično odpovedjo je amenoroičnih in neplodnih, vendar se po transplantaciji ledvice sposobnost zanositve hitro povrne. Ugotovili so, da se približno tretjina takšnih nosečnosti konča v prvem trimesečju. Od preostalih se jih kar 90 uspešno zaključi. Pri večini bolnic se ledvična funkcija med nosečnostjo celo izboljša, pri okrog 15 pa pride do poslabšanja, ki se lahko nadaljuje tudi po porodu. Pojavnost zavrnitve presadka je enako pogosta kot pri nenosečih ženskah. Med zapleti je najpogostejša preeklampsija (30 nosečnosti), pozornost moramo posvečati tudi povečanamu nagnjenju k infekcijam zaradi imunosupresivne terapije po presaditvi. Tako je potrebno aseptično opravljati tudi manjše kirurške posege in po potrebi dodajati kortikosteroide. Presajena ledvica le redko ovira porod, zato ni indikacija za carski rez.
Izpostavljenost ploda visokim odmerkom kortikosteroidov in imunosupresivov predstavlja tveganje za počasnejšo rast, supresijo kostnega mozga, imunosupresijo ter različne malformacije. Pri običajnih odmerkih teh zdravil je več kot polovica novorojencev zdravih.
Pri svetovanju tem bolnicam je potrebno obravnavati tudi dolgoročni potek njihovega zdravstvenega stanja, saj po nekaterih podatkih 10 mater s presajeno ledvico umre v 1 do 7 letih po porodu.

4.15. Nosečnost s solitarno ledvico
Pri ženskah s solitarno ledvico (prirojeno ali po enostranski neferktomiji) nosečnost navadno poteka normalno.

5. Zdravljenje ledvičnih obolenj v nosečnosti
Ženske z obstoječo ledvično boleznijo naj bi pred načrtovano nosečnostjo poiskale pomoč in nasvet strokovnjaka, ki lahko natančno oceni resnost bolezni ter predvidi morebitna tveganja za mater in plod.
Med nosečnostjo je potrebno te pacientke redno spremljati, predvsem nadzorovati krvni tlak, ledvično funkcijo (BUN, koncentracija in izčistek kreatinina, proteinurija, urinokultura, urinski sediment) in elektrolite. Če potrebujejo zdravila, je potrebno izbrati primeren odmerek in režim dajanja tistih, ki čim manj škodujejo plodu. Stanje ploda preverjamo s kardiotokografijo in ultrazvokom.