1. PATOFIZIOLOGIJA ASTME

Opredelitev in vzroki
Astma je bolezen, ki jo označujejo napadi težkega dihanja, kašlja, piskanja v prsih, največkrat ponoči pa tudi čez dan. Te težave preprečijo otroku, da bi se lahko nemoteno razvijal, igral, hodil v šolo, odraslemu pa onemogočijo, da bi opravljal svoje delo.

Bolezen potrdimo s spirometrijo, ki pokaže 12-15 povišanje FEV1 (forsiran ekspiratorni volumen v prvi sekundi) po inhalaciji β2-agonističenega bronhodilatatorja. Tudi 20 variiranje pretoka zraka v roku 24 ur kaže na astmo.

Astmo opredeljujejo tri značilnosti:
• reverzibilna zožitev dihalnih poti v celotnem predelu pljuč
• povečana nespecifična odzivnost dihalnih poti na različne dejavnike
• kronično vnetje dihalnih poti

Najpogostejši vzrok astme je preobčutljivost na snovi v okolju (npr. cigaretni dim, močne vonjave, onesnažen zrak, cvetni prah, pršice, megla…). Poseben primer je poklicna astma, ki nastane zaradi senzibilizacije na specifičen alergen na delovnem mestu. Poleg vdihanih alergenov povzročijo astmo tudi virusne okužbe dihalnih poti (predvsem pri otrocih), fizični napor, mraz, čustveni stres in predmenstruacijsko obdobje.

Ločimo ekstrinzično (nastane zaradi vplivov okolja, navadno alergijskega izvora) in intrinzično astmo (nastane brez zunanjih vplivov).

Mehanizmi zožitve dihalnih poti:
• kontrakcija (spazem) gladkih mišic bronhusov
• edem sluznice bronhusov
• povečano izločanje mukusa in motena funkcija migetalk bronhialnega epitelija

Kontrakcija gladkih mišic v bronhusih je vedno posledica hkratnega delovanja dveh dejavnikov:
• neposredno učinkovanje humoralnih dejavnikov na gladke mišične celice (histamin, prostaglandini, levkotrieni)
• nevrogeni mehanizmi (vagalni refleks: acetilholin, ki ga izloča n. vagus, dviguje koncentracijo znotrajceličnega Ca in s tem kontrakcijo gladkih mišičnih celic; njegov antagonist je adrenalin, ki povzroči relaksacijo gladkih mišic bronhusov s tem da zvišuje cAMP v teh celicah)

Akutno poslabšanje astme
Enkratno vdihanje alergena povzroči pri večini preobčutljivih ljudi akutno poslabšanje astme, ki poteka v treh fazah:
• zgodnja faza: prične se 5-15 min po stiku z alergenom in traja približno 2 uri
Mastociti začnejo sproščati histamin, prav tako pa se hkrati aktivirajo presnovni procesi, v katerih nastajajo sekundarni mediatorji (prostaglandini in levkotrieni). Vsi skupaj povzročajo kontrakcijo gladkih mišic bronhusov, ki jo še dodatno okrepi vagalni refleks, poleg tega pa delujejo tudi kot vnetni mediatorji in spodbujajo izločanje sluzi v bronhusih.
• pozna faza: prične se približno 4 ure po stiku z alergenom in traja 12-24 ur
Značilnosti te faze so edem bronhialne sluznice, povečano izločanje sluzi in eksudacija plazemskih proteinov. Vodilno vlogo za patogenetski proces tako prevzame vnetni proces, ki je za astmo značilen zaradi nabiranja eozinofilcev v vnetišču.
Za vnetje so predvsem pomembni limfociti Th2 in citokini, ki jih slednji izločajo:
 IL4: spodbudi sintezo IgE v limfocitih B in spodbuja nastajanje samih celic TH2 (kroničnost vnetja)
 IL3: poveča število mastocitov in jih aktivira
 IL5 in IL13: spodbujata zorenje, kemotakso in aktivacijo eozinofilcev v dihalnih poteh
• faza povečane bronhialne odzivnosti: začne se hkrati s pozno fazo in traja nekaj dni do nekaj tednov. Zanjo sta značilni eozinofilna levkocitna infiltracija in fokalno uničenje epitelnih celic bronhusov. Le-tega povzročiji toksični bazični proteini, ki jih izločajo aktivirani eozinofilci. Okvara epitelija poveča bronhialno odzivnost tudi zaradi aktivacije n. vagusa. S povečanjem bronhialne odzivnosti se pri astmatikih močno poveča tudi dnevno nihanje premera dihalnih poti, kar lahko vodi v nočno astmo.

Tak napad lahko mine hitro ali pa traja ves dan. Včasih se simptomi nenadoma ponovijo, in sicer z veliko večjo jakostjo. Tak “drugi val” napada je lahko hujši in bolj nevaren kot prvi napad in lahko traja dneve ali celo tedne.

Hujše oblike astme privedejo do trajne zožitve dihalnih poti. Tako nastane obstrukcija, ki je ni mogoče odpraviti z bronhodilatatorji in je posledica preoblikovanja dihalnih poti (zadebelitev stene bronhusov, hipertrofija gladkih mišičnih celic in mukusnih celic ter povečanega prežiljenja stene). Te spremembe povzročijo trofični dejavniki, ki jih sproščajo okvarjene epitelijske celice in vnetne celice.

Status asthmaticus
Status asthmaticus je hud dolgotrajen astmatični napad. Kaže se kot huda akutna dispneja in sopenje. V skrajnih primerih je bolniku potrebno pomagati celo z intubacijo.
Znaki: bradikardija, hipotenzija, cianoza, PEF nižji od 33 pričakovanega, izmučenost, zmedenost ali celo koma, PaCO2>36mmHg, PaO2<60mmHg, znižan pH arterijske krvi.

Astma, izzvana z naporom
Hladen in suh zrak, ki pride v dihalne poti med fizičnim naporom, povzroči pri osebi z bronhialno preodzivnostjo povzroči bronhospazem. Ta nastopi nekaj minut po začetku težjega fizičnega napora, doseže vrh 5 do 10 minut po prenehanju napora in lahko preneha v 30 minutah. Pri nekaterih bolnikih se pojavi čez 4 do 12 ur še blaga pozna reakcija.
Za diagnozo so značilni anamnestični podatki o kašlju, dispneji, tiščanju ali bolečini v prsih in piskanju po fizičnem naporu ter manjša fizična zmogljivost. Diagnozo postavimo z običajnimi metodami diagnostike astme, lahko pa jo potrdimo z obremenitvenim testom. Bolnika za 4 do 8 minut obremenimo z dejavnostjo, pri kateri bolnik porablja vsaj 50 svoje maksimalne porabe kisika. Pljučno funkcijo izmerimo pred testom in v 5-minutnih razmakih do 30 minut po testu. Zmanjšanje PEF ali FEV1 za 20 je diagnostično za astmo, izzvano z naporom.

2. PREGLED UČINKOVIN ZA ZDRAVLJENJE ASTME

Tabela 1
BRONHODILATATORJI
Selektivni agonisti β adrenergičnih receptorjev
Kratkotrajno delujoči albuterol, pirbuterol, fenoterol
Dolgotrajno delujoči salmeterol
Zaviralci fosfodiesteraze (PDE) teofilin, teobromin, kofein
Antagonisti muskarinskih receptorjev ipratropij
PROTIVNETNA ZDRAVILA
Glukokortikoidi
Antihistaminiki loratadin,
Natrijev kromoglikat in nedokromil kromoglikat, nedokromil
POSEBNA SKUPINA
Antagonisti levkotrienskih receptorjev zafirlukast, montelukast
Inhibitorji lipooksigenaze zileuton

2.1. BRONHODILATATORJI

2.1.1. SELEKTIVNI AGONISTI β2 ADRENERGIČNIH RECEPTORJEV
Predstavljajo trenutno najučinkovitejše bronhodilatatorje.

a) predstavniki
• kratkotrajno delujoče učinkovine: salbutamol, terbutalin, bambuterol, albuterol, metaproterenol, pirbuterol, bitolterol
• dolgotrajno delujoče učinkovine: salmeterol, formoterol

b) mehanizem delovanja (farmakodinamika)
β2 bronhodilatatorji učinkujejo z vezavo na β2 adrenergične receptorje, ki so v normalnem stanju prisotni v aktivirani ali neaktivirani obliki. V aktivirani obliki je receptor sklopljen z Gs trimernim proteinom. α podenota aktivira adenilatno ciklazo, zaradi česar poraste koncentracija cAMP. To v končni fazi pripelje do bronhodilatacije.
Obe obliki β2 bronhodilatatorjev se vežeta na aktivirano obliko in jo stabilizirata. Mehanizem dolgotrajnega terapevtskega učinka salmeterola je najverjetneje vezan na hidrofobno stransko verigo molekule, s katero se zasidra na receptorju in se s kateholaminskim delom molekule večkrat veže na aktivno mesto receptorja. Zaradi svoje lipofilne narave se tudi deponira v plazmalemo in počasi sprošča. Oboje prispeva k dolgotrajnemu učinkovanju.
β2 adrenergični receptorji so locirani na membranah gladkih mišic bronhusov in tudi na številnih drugih celicah (npr. vnetnice – mastociti, bazofilci, eozinofilci, nevtrofilci, limfociti). Zato opazimo poleg neposrednega bronhodilatatornega tudi številne druge učinke: inhibicija sproščanja vnetnih mediatorjev in citokonov, povečan mukocilirani klirens (učinek na migetalke), inhibicijo holinergične nevrotransmisije, povečano žilno integriteto (zmanjšan edem).

Slika 1:
A) transmembranski β2 receptor in vezan salmeterol.
B) aktivno mesto.
C) kratkotrajno delujoča in dolgotrajno delujoč β2 agonist.














c) farmakokinetika
• kratkotrajno delujoče učinkovine: aplikacija je akutna inhalacijska (po potrebi). Terbutalin, albuterol in metaproterenol so na voljo tudi za peroralni način vnosa. Učinki se pojavijo 1-5 minut po inhalaciji, maksimalni v 30 minutah, trajajo približno 2-6 ur. Po peroralnem dajanju pa traja učinek malo dlje (4-8 ur), vendar je to zaradi večjih stranskih učinkov manj primerno. Poslužimo se ga le izjemoma: majhni otroci in pacienti s hudo obliko bolezni, pri katerih kakršenkoli aerosol sproži poslabšanje.
• dolgotrajno delujoče učinkovine: inhalacija salmeterola vzdržuje 12-urno bronhodilatacijo.

d) uporaba
• kratkotrajno delujoče učinkovine
Hitro lajšanje simptomov akutnih poslabšanj (bronhokonstrikcija → dispneja).
• dolgotrajno delujoče učinkovine
Dolgotrajno preprečevanje simptomov. Izboljša se pljučna funkcija, zmanjšajo simptomi astme (predvsem nočni, med naporom) in potreba po uporabi kratkotrajno delujočih β2 adrenergičih agonistov. Redna uporaba 2-krat dnevno – pacienti, pri katerih je nadzor astme z glukokortikoidi premalo učinkovit.

e) stranski učinki
Zaradi β2 receptorske selektivnosti in topične aplikacije (inhalacija) so ti minimalni. Določen delež učinkovine vendarle prehaja v sistemsko cirkulacijo; v večjih odmerkih nastopijo tremor, palpitacije, tahikardija, prehodno znižanje krvnega tlaka, hiperglikemija, hipokaliemija, hipomagnezija. Delovanje na CŽS se kaže kot glavobol, omotica, nemirnost.
Značilno za dolgotrajno zdravljenje je razvoj tolerance in zmanjšano izražanje gena za β2 adrenergične receptorje (posebej izrazito pri vnetnicah). Pri dolgotrajnem zdravljenju so skupaj z β2 bronhodilatatorji ponavadi predpisani tudi glukokortikoidi, ki pa prepisovanje gena povečajo. To je primer želene pozitivne interakcije med dvema skupinama zdravil.

2.1.2. ZAVIRALCI FOSFODIESTERAZE
Fosfodiesteraza (PDE) je encim, ki katalizira razgradnjo cAMP in cGMP v 5´-AMP in 5´-GMP. Obstaja vsaj 11 družin genetsko različnih encimov.

a) predstavniki
Kot zaviralci fosfodiesteraze se uporabljajo metilksantini, med katere spadajo teofilin, teobromin in kofein. Klinično najpomembnejši je teofilin.

b) mehanizem delovanja
• Teofilin in drugi zaviralci fosfodiesteraze se vežejo na encim in ga tako inhibirajo. Inhibicija PDE povzroči kopičenje cAMP in cGMP, to pa povzroči relaksacijo gladkih mišic dihalnih poti (bronhodilatacija).
• Teofilin je tudi kompetitivni antagonist adenozinskih receptorjev → s tem prepreči bronhokonstrikcijo pri astmatikih in zmanjša izločanje vnetnih mediatorjev (histamina in levkotrienov) iz mastocitov v pljučih ter s tem zmanjša vnetni odgovor.
• Povečujejo tudi mukociliarni klirens.

c) farmakokinetika
Metilksantine dajemo oralno, aminofilin tudi intravenozno. Iz črevesja se dobro absorbirajo. Razporedijo se po vseh delih telesa, prehajajo tudi placento, nahajajo se tudi v materinem mleku. Teofilin doseže največjo plazemsko koncentracijo po 1-2 urah. Pri terapevtskih koncentracijah je v plazmi 60 teofilina vezanega na proteine, pri dojenčkih in odraslih z jetrno cirozo pa le 40. Metabolizira se v jetrih. Čas, v katerem se izloči, je odvisen genetskih dejavnikov, prisotnosti drugih snovi in od različnih bolezni. Pri otrocih je razpolovna doba 3,5 ure, pri odraslih pa med 8-9 ur. Razpolovno dobo lahko povečajo različna zdravila (npr. cimetidin, nekateri makrolidni antibiotiki – npr. eritromicin) ali bolezni (akutne virusne bolezni, obolenja jeter, srca, pljuč). Zmanjšanje razpolovne dobe pa povzročijo nekatera druga zdravila (npr. fenitoin, barbiturati, rifampin in oralni kontraceptivi), kajenje in alkohol. Zdravilo se izloča z urinom.

d) uporaba
Teofilin deluje kot razmeroma šibek bronhodilatator, zato ga uporabljamo za lajšanje akutnega napada astme. Včasih ga uporabljamo tudi za zdravljenje blage in zmerne astme (da preprečimo stranske učinke glukokortikovidov) ter za preprečevanje nočnih simptomov astme (uporabljajo se počasi delujoči teofilinski preparati). Vendar pa so metilksantini manj učinkoviti kot agonisti β2-adrenergičnih receptorjev. Ker so ta zdravila relativno neselektivna (delujejo namreč na vse podtipe PDE) in imajo nekatere stranske učinke, je njihova klinična uporaba omejena in spadajo med zdravila drugega izbora.
Pomembno pa je, da spremljamo zdravljenje z merjenji serumske koncentracije zdravila zaradi majhne razlike med terapevtsko in toksično dozo.

e) stranski učinki
Pri zdravljenju z aminofilinom je pomembno, da se terapevtske doze injicirajo intravenozno počasi, da se izognemo nekaterim toksičnim simptomom (glavobol, palpitacije, vrtoglavica, bruhanje, hipotenzija, prekordialne bolečine).
Dodatni stranski učinki zdravljenja so tahikardija, nespečnost, razdražljivost in so povezani s plazemsko koncentracijo več kot 20 μg/ml (optimalni učinek zdravila je pri koncentraciji 10-20 μg/ml teofilina v plazmi). Pri akutni zastrupitvi lahko pride tudi do epileptičnega napada.
Večjemu tveganju so izpostavljeni ljudje, ki se zdravijo s teofilinom daljši čas.
Pri otrocih z astmo lahko zdravljenje s teofilinom povzroči depresijo, hiperaktivnost ali druge vedenjske spremembe. Vendar nekateri pediatri vseeno dajejo prednost teofilinu pred inhalacijskimi glukokortikoidi, ki lahko vplivajo na rast in razvoj otrok.

2.1.3. ANTAGONISTI MUSKARINSKIH RECEPTORJEV (ANTIHOLINERGIKI)

a) predstavniki
V to skupino sodijo zdravila, ki jih delimo na:
• Naravne antagoniste: atropin, skopolamin
• Sintetične analoge: ipratropijev bromid (glavna molekula te skupine in je derivat N – isopropilatropina), pirenzepin, ciklopentolat, tropikamid

b) mehanizem delovanja
Antiholinergiki se vežejo namesto acetilholina na muskarinske receptorje in jih tako kompetitivno inhibirajo. Povzročijo relaksacijo mišičja v bronhusih in tako olajšajo bronhospazem. Zaradi zmanjšanega vagalnega tonusa zavirajo refleksno bronhokonstrikcijo ter inhibirajo sekrecijo mukusa.

c) farmakokinetika
Ipratropijev bromid se veže na presinaptične avtoinhibitorne in postsinaptičme receptorje in doseže 80 največjega učinka v 30 minutah, največji učinek pa nastopi v eni do dveh urah in traja 3 do 5 ur. Hematoencefalne bariere ne prehaja in ne povzroča nastanka tolerance. Zaradi polarnosti se slabo absorbira.

d) uporaba
Dajemo ga v obliki aerosola, povzroča manj stranskih učinkov kot atropin in se samostojno uporablja, če je pacient alergičen na agoniste β2 adrenergičnih receptorjev ali so ti neučinkoviti. Učinkovit je pri starostnikih, ker se z starostjo zmanjša odzivnost na agoniste β2 receptorjev, ne pa tudi za antiholinergike.
Akutno poslabšanje astme uspešneje zdravimo s kombinacijo agonista β2 receptorjev in ipratropija, saj dosežemo boljši in hitrejši učinek ter podaljšano bronhodilatacijo, kot če ju uporabimo posamezno.

e) stranski učinki
Ker se v krvni obtok slabo absorbira, ima malo stranskih učinkov. Prevladujeta kašelj in suha usta. Redko pa se pojavijo tahikardija, poslabšanje vida, retencija urina, vplivi na CŽS…

2.2. PROTIVNETNA ZDRAVILA

2.2.1. GLUKOKORTIKOIDI
Sistemske glukokortikoide so dolgo časa uporabljali za zdravljenje hude kronične astme in hudih kroničnih poslabšanj astme. Razvoj inhalacijskih glukokortikoidov pa je omagočil tudi zdravljenje zmerne astme.

a) predstavniki
Poznamo sistemske in inhalacijske glukokortikoide. Med inhalacijske glukokortikoide spadajo: beklometazon dipropionat (BECLOVENT, VENCERIL), triamakinolon acetonid (AZMACORT), flunizolid (AeroBid), budezonid (PULMICORT), flutikazon propionat (FLOVENT), mometazon (ASMANEX). Razlikujejo se predvsem po različnih afinitetah do glukokortikoidnih receptorjev. Mehansko pa med njimi ni razlik, saj z ustrezno dozo vsi učinkujejo pri nadzorovanju astme. Med sistemskimi glukokortikoidi, ki se jemljejo oralno, poznamo PREDNIZON.

b) mehanizem delovanja
Glavna funkcija glukokortikoidov je preprečevanje vnetja v dihalnih poteh. Njihovo delovanje temelji na vezavi kompleksa glukokortikoid – GR (glukokortikoidni receptor) na specifično nukleotidno zaporedje in s tem sproženo inhibicijo transkripcije genov, ki kodirajo vnetne mediatorje; preko regulacije transkripcije ribonukleaz pa glukokortikoidi vplivajo na zmanjšano stabilnost mRNA in s tem na zmanjšano zmožnost sinteze vnetnih mediatorjev. Tako glukokortikoidi zmanjšajo število vnetnih celic v vnetišču, izločanje mukusa, žilno permeabilnost, bronhialno preodzivnost ter povečajo sintezo protivnetnih mediatorjev. Glukokortikoidi tudi povečajo odzivnost gladke mišičnine bronhov na delovanje β2 adrenergičnih agonistov.

c) farmakokinetika
Glukokortikoidi začnejo učinkovati v nekaj urah ali dneh. Njihov polni učinek se izrazi v približno enem tednu pri hitro delujočih ali po treh mesecih pri počasi delujočih.

d) uporaba
Inhalacijski glukokortikoidi se uporabljajo profilaktično za nadzorovanje astme. Sistemski glukokortikoidi se uporabljajo za akutno poslabšanje astme in kronično hudo astmo. Vedno bolj pa se pacienti odločajo za zdravljenje z inhalacijskimi glukokortikoidi. Glukokortikoidi pa se uporabljajo tudi pri pacientih, pri katerih se je stanje poslabšalo, kljub stalnemu zdravljenju in nadziranju astme. Pri nočni astmi se glukokortikoide, oralne ali inhalacijske, daje pozno popoldan.

e) stranski učinki
Stranski učinki so znatno manjši pri inhalacijski uporabi glukokortikoidov, čeprav se pri večjih dozah s peroralno aplikacijo povezani stranski učinki lahko pojavijo tudi pri inhalacijskem vnosu. Pri inhalacijski uporabi se lahko kot stranski učinkek pojavita orofaringealna kandidoza in bolj pogosto hripavost. Pri kratkotrajnem zdravljenju s sistemskimi glukokortikoidi lahko zasledimo spremembo v razpoloženju, poveča se apetit, pojavlja se kandidiaza.
Drugi stranski učinki so tudi povečan kostni metabolizem, tanjšanje kože, purpura, zavrtje adrenalne funkcije, katarakta in v manjši meri povečan metabolizem ogljikovih hidratov in maščob.

2.2.2. ANTIHISTAMINIKI

a) predstavniki
• 1. generacija: difenhidramin, hidrioksizininklorfeniramin
• 2. generacija: loratidin, astemizol, terfenadin

b) mehanizem delovanja
Učinkovitejši so v zgodnji fazi, ko edem in kongestija šele začneta nastajati, saj je bistvo njihovega delovanja v tem, da se kot kompetitivni inhibitorji histamina vežejo na njegove specifične receptorje H1 (v celičnih membranah endotelnih in gladkomišičnih celic) in mu tako preprečijo delovanje. Delujejo torej na samem začetku, zato je dobra preventivna uporaba, da so H1 receptorji že pravzaprav zasedeni, še preden se po stiku z alergenom iz mastocitov sprosti histamin. S tem:
• preprečijo povečano permeabilnost kapilar in posledično nastanek edema
• v gladkem mišičju bronhov inhibirajo bronhokonstrikcijo

c) farmakokinetika
• 1. generacija antihistaminikov so lipidotopni amini, ki dosežejo maksimalno koncentracijo v plazmi že po 1-2 urah, učinki pa trajajo 4-6 ur.
• 2. generacija antihistaminikov je bistveno manj lipidotopna in zato ne morejo prehajati hematoencefalne bariere. Učinkujejo 12-24 ur. Oboji se lahko dozirajo peroralno ali kar lokalno na sluznico. Metabolizirajo se v jetrih in izločijo s sečem.

d) uporaba
Največkrat se uporabljajo za zdravljenje simptomov sezonskega alergijskega rinitisa (seneni nahod).

e) stranski učinki
Antihistaminiki 1.generacije zaradi možnosti prehajanja v možgane povzročajo predvsem depresijo CŽS kar se odraža kot zaspanost. So manj selektivni in se vežejo še na adrenergične, muskarinske in serotoninske receptorje. Posledica so kašelj, suha usta, neješčnost… Antihistaminiki 2. generacije so bistveno boljši, saj nimajo učinkov na CŽS in se vežejo izključno na H1 receptorje. Možni so le določeni učinki na srce (ventrikularna tahikardija).

2.2.3. NATRIJEV KROMOGLIKAT IN NATRIJEV NEDOKROMIL

a) predstavniki
Natrijev kromoglikat (SCG) in natrijev nedokromil (NS) sta protivnetna agensa, ki se uporabljata v profilaksi astme.

b) mehanizem delovanja
SCG in NS nimata direktnih bronhodilatatornih ali antihistaminskih lastnosti niti nista podobna kortikosteroidom. Ob inhalaciji inhibirata zgodnji in pozni odgovor astme na različne vdihane alergene in bronhokonstriktorne agense, kot sta žveplov dioksid in fizični napor. Delujeta tako, da inhibirata sproščanje histamina iz mastocitov in jih tako stabilizirata. Razen tega tudi preprečujeta bronhokonstrikcijo in zmanjšujeta kopičenje Ca2+ v celicah. SCG zavira tudi povečano odzivnost bronhialnih nevronov.

c) farmakokinetika
Obe zdravili se inhalirata, v cirkulacijo se absorbira približno 10 odmerka; NS v obliki aerosola, SCG pa v obliki aerosola ali praška. Razpolovni čas v plazmi je 90 minut za SCG in 120 minut za NS. Nobeno od zdravil se v telesu ne presnavlja, zato se izločata nespremenjeni; polovica preko ledvic z urinom, polovica pa z žolčem.

d) uporaba
Obe zdravili se uporabljata profilaktično. Nobeno nima direktnih bronhodilatatornih učinkov, zato ne vplivata na akutne simptome astme in ne predstavljata rešilne terapije. Ob rednem jemanju zmanjšata frekvenco simptomov astme in lahko preprečita akutno poslabšanje zaradi različnih vzrokov (npr. fizični napor, mrzel zrak, vdihani alergeni). SCG se jemlje 20-160 mg/dan, NS pa 8-16 mg/dan. SCG je učinkovitejši pri mlajših, zlasti pri tistih, za katere je stimulus za poslabšanje točno definiran. Pri otrocih je s SCG tudi manj stranskih učinkov.
NS je učinkovitejši od SCG, zlasti pri starejših pacientih. Uporablja se ga za kontrolo astme in kot alternativa kortikosteroidom pri blagem do zmernem poslabšanju.

e) stranski učinki
Zdravili dražita zgornje dihalne poti, redkeje pride do preobčutljivostnih reakcij (urtikarija, anafilaksa, laringealni edemi, otekanje sklepov, angioedemi), glavobola, dermatitisa ali gastroenteritisa.











2.3. POSEBNA SKUPINA

2.3.1. INHIBITORJI LIPOOKSIGENAZE
Arahidonska kislina je polinenasičena maščobna kislina, ki je v velikih količinah prisotna v fosfolipidih celične membrane. Z delovanjem fosolipaz se sprosti iz membrane, njen metabolizem pa se nato deli na dve poti - ciklooksigenazno in lipooksigenazno. 5-lipooksigenaza je prevladujoči encim v nevtrofilcih. Preko serije reakcij pride do produkcije levkotrienov C4, D4, E4 (LTC4, LTD4 in LTE4), ki povzročajo vazokonstrikcijo, bronhospazem in povečajo žilno permeabilnost ter delujejo kemotaktično na nevtrofilce, eozinofilce in monocite.

a) predstavniki
Med inhibitorji lipooksigenaze je pomemben Zileuton.

b) mehanizem delovanja
Inhibitorji lipoksigenaze se vežejo na encim in ga tako inhibirajo, zato ob prisotnosti alergenov ne pride do sinteze levkotrienov in posledično tudi ne do zgoraj omenjenih učinkov.

c) farmakokinetika
Zileuton se prodaja v obliki tablet in ga jemljemo oralno, ponavadi 4-krat dnevno po 600mg. Učinki se pojavijo v 1-2 urah, vendar pa je za popoln efekt potreben daljši čas (več dni).

d) uporaba
Inhibitorji lipooksigenaze zmanjšujejo simptome astme: preprečijo bronhokonstrikcijo zaradi alergenov (mrzel zrak, prah, fizični napor…). Uporabljamo jih predvsem pri zdravljenju blage astme.

e) stranski učinki
Možne kontraindikacije so alergija na zileuton, jemanje antikoagulantnih zdravil, bolezni jeter ali kronični alkoholizem, nosečnost in dojenje.
Stranski učinki so redki, vendar pa se lahko pojavljajo v obliki glavobola, slabosti, bruhanja, nervoze, omotice, nespečnosti, utrujenosti, poškodbe jeter…

2.3.2. ANTAGONISTI LEVKOTRIENSKIH RECEPTORJEV
Levkotrieni povzročajo vazokonstrikcijo, bronhospazem in povečajo žilno permeabilnost ter delujejo kemotaktično na nevtrofilce, eozinofilce in monocite.

a) predstavniki
Predstavnika antagonistov levkotrienskih receptorjev sta montelukast in zafirlukast.

b) mehanizem delovanja
Zdravila z vezavo na levkotrienske receptorje preprečijo vezavo levkotrienov, zato ne pride do učinkov, ki jih drugače povzročajo levkotrieni.

c) farmakokinetika
Zdravila se prodajajo v obliki tablet in tablet za zvečenje. Ponavadi jih jemljemo 1x dnevno, zvečer. Za razliko od zafirlukasta montelukast ne inhibira dveh jetrnih encimov, ki sta pomembna pri razgrajevanju ostalih zdravil.

d) uporaba
Montelukast in zafirlukast uporabljamo predvsem kot dodatno terapijo k agonistom β2 adrenergičnih receptorjev pri blagih in srednje blagih astmah. Obe zdravili lahko uporabljamo tudi pri sezonskem alergičnem rinitisu. Delovati pričneta po 3-14 dneh.

e) stranski učinki
Možne kontraindikacije so alergija na zdravilo, jemanje drugih zdravil (fenobarbital in rifampin), fenilketonurija ali bolezni jeter, nosečnost in dojenje.
Stranski učinki se lahko pojavijo kot glavobol, omotica, slabost, bruhanje, bolečine v trebuhu, utrujenost, kašelj, zamašen nos, oteženo dihanje, izpuščaj, vročina.

3. ZDRAVLJENJE

ZDRAVLJENJE ASTME

Cilji zdravljenja astme
Kot pri vseh boleznih, ki jih (še) ne znamo pozdraviti dokončno in je zdravljenje dolgoletno, tudi vse življenje, se moramo jasno zavedati ciljev, ki jih želimo in ki jih lahko dosežemo. Poudariti pa velja, da astme ne moremo uspešno zdraviti, če bolnik ne pozna vseh plati svoje bolezni. Če bolnik ne kaže zavzetosti za zdravljenje, so vsi ukrepi predlaganega algoritma obravnave astme neuspešni. Tako je npr. krhka astma neredko posledica bolnikovega nesodelovanja pri zdravljenju. S pravilnim zdravljenjem lahko pri večini dosežemo skoraj popolno stabilizacijo astme.

Tabela 2 : Cilji zdravljenja persistentne astme
Znaki bolezenskega stanja Idealno stanje Sprejemljivo stanje
Dnevni simptomi
Nočna astma


Telesna dejavnost
Poslabšanja astme
Odsotnost z dela ali pouka
Potreba po kratkodelujočem bronhodilatatorju
Vrednost FEV1 ali PEF
Variabilnost vrednosti PEF brez
brez


normalna
brez
nikoli
nikoli

100
manj kot 12 2-3 –krat na teden
2-3 – krat na mesec, krajše epizode, hitro reverzibilna po uporabi bronhodilatatorja v pršilu
skoraj normalna
zelo redka, blaga
izjemoma
manj kot 1-krat na dan

več kot 85
manj kot 19
FEV1 – volumen forsirano izdihanega zraka v prvi sekundi
PEF – največji pretok med izdihom
Variabilnost vrednosti PEF : (največji PEF – najmanjši PEF)
----------------------------------------
srednja vrednost PEF


Vzdrževalno zdravljenje astme

Tabela 3 : Vzdrževalno zdravljenje astme
Intermitentna
 Občasni simptomi; <1-krat/teden
 Poslabšanja občasna, kratka in blaga
 Nočna astma<10-krat/leto
 PEF>80
 Variabilnost PEF<20  Kratkodelujoči simpatikomimetik β2 v inhalaciji





 Pri uporabi>2-krat/teden uvedemo protivnetno zdravljenje z inhalacijskim glukokortikoidom
 Po potrebi






 500μg/dan  Salbutamol(Ventolin)
 Ferbutanil(Bricanyl)
 Fenoterol(Berotec) v kombinaciji z antiholinergikom ipratropijem (Berodual)
 budezonid(Tafen)
Blaga
 simtomi<1-krat/dan
 poslabšanja redka
 nočna astma>2-krat/mesec
 PEF>80
 Variabilnost PEF 20-30  inhalacijski glukokortikoid

 Kratkodelujoči simpatikomimetik β2 v inhalaciji

 levkotrienski zaviralec

 monteluksat  200-500 μg/dan
 3-4 odmerke dnevno

 20mg tableta/12h
 10mg zv.






 (singulair)
Zmerna persistentna
 simtomi vsak dan
 poslabšanja pogosta, motijo spanec ali telesne aktivnosti
 nočna astma>1-krat/teden
 PEF 60-80
 Variabilnost PEF >30
 inhalacijski glukokortikoid

 dolgodelujoči simpatikomimetik β2 v inhalaciji

 Kratkodelujoči simpatikomimetik β2 v inhalaciji

 levkotrienski zaviralec  800-1500 μg/dan
 redno/12h ali zv. Pri nočni astmi
 po potrebi;
max.7-8 odmerkov/dan
Huda
 simtomi stalni
 poslabšanja zelo pogosta
 nočna astma se pojavi večkrat na noč
 vrednosti PEF <60
 variabilnost PEF>30  inhalacijski glukokortikoid


 dolgodelujoči simpatikomimetik β2 v inhalaciji
 Kratkodelujoči simpatikomimetik β2 v inhalaciji
 levkotrienski zaviralec
Lahko dodamo:
 peroralni glukokortikoid


 retardni teofilin

 natrijev kromoglikat
 ketotifen  800-1500 μg/dan ali več
 redno

 po potrebi



 čim manjši dnevni odmerek
 200-400mg/12h
 20mg/6h
 1mg/12h




Algoritem zdravljenja poslabšanja astme
Bolniki z astmo morajo obvladati samozdravljenje poslabšanja astme in morajo imeti pisni plan ukrepov ob poslabšanju.

Tabela 4 : Algoritem zdravljenja poslabšanja astme
Oblika poslabšanja Simptomi in znaki Zdravljenje Nadzor zdravljenja




Blago poslabšanje

 Blaga dispneja, tiščanje v prsih, kašelj, manjša telesna zmogljivost, nočni kašelj
 PEF>80 predvidene vrednosti ali zmanjševanje PEF v zaporednih dneh  Agonist β2 receptorjev v inhalaciji
(2-4 vdihe/3-6 ur)
 Pojačan dnevni odmerek inhalac. Glukokortikoida že ob prvem poslabšanju
 Pogosta poslabšanja pomenijo, da bolnik v stabilni fazi prejema premalo preprečevalnih zdravil
Zmerno poslabšanje  Simtomi moteči, okrnjene dnevne aktivnosti, nočna prebujanja, bolnik pove cel stavek v eni sapi.
 Pulz<110/min, frekvenca dihanja<25/min
 PEF ali FEV1 na 50-80 najboljše vrednosti ali PEF čez dan variira za >30  Ob nenadnem poslabšanju:agonist β2 adrenergičnih receptorjev(5-20 vpihov) 1vdih/min, nato 2 vdiha/30 min; 1h do izboljšanja
 Če se astma kljub inhalacijskim glukokortikoidom slabša, je potrebno za nekaj dni dodati sistemski glukokortikoid  20-30min po inhalaciji agonistaβ2 adrenergičnih receptorjev je treba kontrolirati pljučno funkcijo; če je ta še vedno<80, bolnik vzame 32-64mg metilprednizolona
Hudo poslabšanje  Dispneja, ortopneja, uporaba pomožnih dihalnih mišic, bolnik ne more povedati stavka v eni sapi
 Pulz>110/min, frekvenca dihanja>25/min
 PEF ali FEV1<50 predvidene vrednosti
 Kisik, inhalacija agonista β2 adrenergičnih receptorjev(20-40 vdihov),1vdih/min
 Parasimpatikolitik
 64mg metilprednizolona
 ob slabem odzivu na bronhodilatator dodamo 0,5mg adrenalina in aminofilin
 možna hospitalizacija  meritev PEF na 20min
 pulzna oksimetrija
 meritev frekvence dihanja in srčnega utripa
 meritev serumske konc. kalija
Življenje ogrožujoče poslabšanje  apatija, izčrpanost
 tih prsni koš pri avskultaciji, bradikardija, frekvenca dihanja>40/min ali bradipneja ali paradoksno dihanje
 paradoksi pulz >15mmHg in PEF ali FEV1 <33 predvidene vrednosti  kisik, inhalacija agonista β2 adrenergičnih receptorjev(20-40 vdihov), 1vdih/min do izboljšanja
 parasimpatikolitik
 ob slabem odzivu na bronhodilatator dodamo 0,5mg adrenalina i.m.
 takoj damo 64mg metilprednizolona p.o. ali i.v.
 takoj damo aminofilin 250mgi.v.
 sprejem na intenzivni oddelek  meritev PEF/20min
 pulzna oksimetrija
 plinska analiza arterijske krvi
 meritev frekvence dihanja in srčnega utripa
 meritev serumske konc. kalija
Krhka (katastrofalna, anafilaktična) astma  zelo huda in hitro nastala poslabšanja  čimprejšnja inhalacija bronhodilatatorja iz pršilnika (20-50 odmerkov)
 injekcija adrenalina iz avtoinjektorja (Epipen, Fast-ejekt)
 takoj naj vzame 64mg metilprednizolona p.o. ali i.v.
 čimprejšen sprejem v bolnišnico


PRIMERJAVA ZDRAVLJENJA ASTME IN KOPB

Kronična obstruktivna pljučna bolezen deli z astmo mnoge lastnosti. Bolezni označujejo naduha, kašelj in izkašljevanje, patofiziološko pa zapora dihal. Vendar sta astma in KOPB povsem različni bolezni, z drugačno patogenezo, klinično sliko, zdravljenjem, preventivnimi ukrepi in prognozo. Zato je razlikovanje med boleznima nadvse pomembno.

Definicija KOPB
KOPB je torej bolezen z zaporo dihal, ki ni docela odpravljiva. Zapora dihal večinoma napreduje. Razvoj bolezni je povezan z bolezenskim odzivom pljuč na vdihovanje cigaretnega dima ali drugih vdihanih dražljivcev. Bolezen povzroči izgubo pljučne funkcije in vključuje dve vrsti bolezni:
• Kronični bronhitis: obilno izločanje sluzi in vztrajen produktiven kašelj, ki morata biti prisotna najmanj 3 mesece na leto vsaj 2 leti zapored ali 6 mesecev v zadnjem letu. Lahko pride do zožitve malih in velikih dihalnih poti.
• Emfizem: trajna destrukcija alveolov zaradi propada elastina. To povzroči propad in zoženje dihalnih poti distalno od terminalnih brohiolov, kar omeji prehod zraka iz pljuč.

Zdravljenje KOPB
Farmakološko zdravljenje emfizema je podobno zdravljenju astme zaradi vnetno/bronhospastične komponente.
Zato tudi pri zdravljenju emfizema uporabljamo ipratropij ali β2 simpatikomimetike. Neprekinjena uporaba bronhodilatatorjev je enako kot pri bolnikih z astmo škodljiva, saj vpliva na neugoden potek KOPB. Podskupina pacientov se dobro odziva na kratke dobe jemanja oralnih glukokortikoidov. Uporaba teh zdravil je smotrna le, če dejansko pozitivno vpliva na potek bolezni pri posameznem bolniku.

Cilji zdravljenja bolnikov s KOPB:
• preprečevanje napredovanja bolezni
• odprava ali ublažitev simptomov
• preprečevanje ter zdravljenje poslabšanj bolezni
• povečanje telesne zmogljivosti
• izboljševanje zdravstvene kakovosti življenja
• zmanjševanje umrljivosti

Tabela 5 : Primerjava vzdrževalnega zdravljenja astme in KOPB
zdravilo astma KOPB
Hitrodelujoči simpatikomimetiki β2 , salbutamol, fenoterol Načeloma po potrebi Po potrebi ali redno
Antiholinergiki:
Ipratropij (kratkodelujoči)
Tiotropij (dolgodelujoči) Nikoli brez sočasnega zdravljenja s simpatikomimetiki β2 Lahko v monoterapiji, veliko obeta dolgodelujoči antiholinergik
Dolgodelujoči simpatikomimetiki β2,
Salmeterol, formoterol Le redko, pogosto v dosledni kombinaciji z inhalcijskimi glukokortikoidi Le redno, so zelo učinkoviti
Teofilini, zlasti retardini Redkeje, le pri težkih oblikah persistentne astme Pogosteje, načeloma v dodatku drugim bronhodilatatorjem, le pri težjih oblikah KOPB
Inhalacijski glukokortikoidi:
Beklometazon, budenozid, flutikazon Redno; so izbirna protivnetna zdravila za večino bolnikov z astmo Učinkoviti le pri delu bolnikov s pogostimi poslabšanji KOPB
Oralni glukokortikoidi: metilprenizolon Pri astmi odvisni od sistemskih glukokortikoidov Nikoli za vzdrževalno zdravljenje

4. PERSPEKTIVA V RAZVOJU ZDRAVIL IN PREVENTIVA

Razvoj novih zdravilnih učinkovin temelji na povečevanju selektivnosti inhibitorjev citokinov, kemokinov ali adhezije na molekule, ki bi zmanjšalo kopičenje eozinofilcev ter ostalih levkocitov v dihalnih poteh. Prav tako razvijajo monoklonalna protitelesa, ki bi inhibirala vezavo IgE na mastocite in bazofilce.
Preventiva je pomembna zaradi ustreznega doziranja, saj ob redni uporabi pogosto upočasnjuje razvoj astme v nadaljnje stadije. Pomembno je tudi izobraževanje pacientov, saj to omogoči pravilno uporabo zdravil, s tem pa večjo učinkovitost zaradi višje koncentracije učinkovine. Prav tako raziskujejo tudi uporabo zdravil v predhodnjih stadijih, saj lahko pride pri nadzorovani uporabi do vidne upočasnitve razvoja astme. Primer je uporaba montelukasta pri otrocih, starih 2-5 let, ki so imeli intermitentno astmo. V 12-mesečni študiji so dokazali, da uporaba montelukasta učinkovito zmanjša pogostnost in jakost astmatičnih napadov. Ker je glavni dejavnik razvoja astme IgE, je eden izmed načinov tudi uničevanje mastocitov, ki pri aktivaciji z IgE sproščajo histaminska zrna. Endogeni 2-arahidonilglicerol ter eksogeni derivati kanabinoidov in vitro zmanjšajo aktivacijo mastocitov zaradi inhibicije z dušikovim oksidom in prostanoidnimi potmi ter dojemljivosti antagonistov CB2 receptorjev.


5. LITERATURA

1. http://www.lek.si/slo/skrb-za-zdravje/astma/
2. http://www.astma-info.com/html/astma-info.htm
3. http://www.s-gimsl.kr.edus.si/dijaske_strani/Cadez/kaj_je_astma.htm
4. Peternel L, Sollner Dolenc M. Novejši pristopi k zdravljenju astme. Farm Vestn 2002; 53: 249-260.
5. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology. 5th edition, Churchill, Livingstone, Edinburgh, 2003: 340-351.
6. Gilman AG, Nies AS, Rall TW, Taylor P. Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. Mc Millan, New York, 1996: 733-750.
7. Undem JB, Lichtenstein ML. Drugs used in the treatment of asthma. In: Gilman AG, Nies AS, Rall TW, Taylor P. Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York…[etc.]: McGraw-Hill; 2001. str.733-750.
8. http://www.pharmacology2000.com/Pulmonary/respiratory_anesthesiology/respiratory4.html
9. Kumar V., Cotran R., Robbins S., Basic pathology, Saunder company (2003).
10. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/medmaster/a697013.html
11. http://www.wholehealthmd.com/refshelf/drugs_view/1,1524,652,00.html
12. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/medmaster/a600014.html
13. http://www.medicinenet.com/montelukast/article.htm
14. Šuškovič S. Ločevanje kronične obstruktivne bolezni od astme. Zdravniški vestnik 2003;72: 157-6.
15. Šuškovič S, Košnik M, Fležar M, Šifrer F, Bajrović N, Drnovšek-Kaljanac M, Šorli J. Strokovna izhodišča za smernice za obravnavo odraslega bolnika z astmo. Zdravniški vestnik2002;71: 563-9.
16. Šuškovič S, Košnik M, Fležar M, Šifrer F, Eržen D, Kern I, Marčun R, Osolnik K, Tomič V, Eržen R, Šorli J ml, Šorli J. Strokovna izhodišča za smernice za obravnavo bolnika s KOPB. Zdravniški vestnik 2002;71: 697-702.
17. Bradley J, Undem and Lawrence M. Lichtenstein:Drugs used in the treatment of asthma
18. Zgodba o astmi, Košnik M., Medis 2001
19. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year old children with intermittent asthma, Bisgaard H. s sodelavci, American journal of respiratory and critical care medicine, Volume 171, Number 4, 315 –322, februar 2005.
20. The endocannabinoid 2_arashidonylglycerol decreases the immunological Activation of guinea pig mast cells: involvement of nitric oxide and eicosanoids, Vannacci A. s sodelavci, the journal of farmacology and experimental therapeutics, Volume 311, Number 1, 256-264, oktober 2004.
21. Košnik M, Šuškovič S. Učne delavnice:Osnove klinične alergologije in astme - pregled bolnika z astmo. Bol.Golnik 2005, Hoteli Lek Kranjska gora.
22. www.pharmocology2000.com/pulmonary/respiratory_anesthesionogi/respirat