ACE INHIBITORJI



1. FIZIOLOŠKE OSNOVE
1.1 SISTEM RENIN - ANGIOTENZIN – ALDOSTERON
Vloga sistema renin – angiotenzin je sinergistično delovanje s simpatičnim živčevjem, ki da efekt vazokonstrikcije, in stimulacija sekrecije aldosterona. S svojimi vplivi zavzema sistem centralno vlogo v regulaciji količine natrija v telesu in zato posledično uravnava tako volumen ekstracelularne tekočine kot tonus žilja.

RENIN
Je proteolitični encim, ki je lociran pretežno v celicah jukstaglomerularnega kompleksa, poleg tega pa se nahaja še v drugih telesnih tkivih (možgani, srce, nadledvična žleza). Iz citoplazmatskih veziklov se ob določenem stimulusu lahko sprosti v krvni obtok.

Stimulatorji sproščanja renina v kri so:
- padec koncentracije natrija v urinu distalnega tubula;
- padec perfuzijskega tlaka skozi ledvico ali akutno zmanjšanje efektivnega volumna plazme;
- stimulusi iz simpatičnih živčnih končičev v ledvicah in plazemski adrenalin;
- β-adrenergični agonisti in prostaciklini.

Kot v večini fizioloških sistemov obstaja tudi pri regulaciji izločanja renina negativna povratna zveza. Inhibitorji izločanja so:
- angiotenzin II
- aldosteron
- atrijski natriuretični hormon.
Prva dva inhibitorja nastajata kot rezultat delovanja renina.

Osnovna funkcija renina je proteolitični razcep angiotenzinogena, plazemske beljakovine, ki nastaja v jetrih. Produkt reakcije je angiotenzin I, 10 aminokislin dolg peptid, ki nima nobene praktično pomembne vloge v organizmu, pač pa se v naslednji stopnji pretvori v angiotenzin II. Reakcijo pretvorbe katalizira encim ACE (angiotensin- converting enzyme).

ACE je peptidaza, vezana na membrano endotelijskih celic. Natančneje je karboksipeptidaza oziroma peptidil dipeptidaza, ki odcepi dve aminokislini s C konca angiotenzina I, da nastane oktapeptid angiotenzin II. Njeno aktivno mesto vsebuje cinkov atom. Poleg tega lahko ACE inaktivira bradikinin in še nekatere vazodilatorne peptide, kar je pomembno pri razumevanju farmakoloških učinkov ACE inhibitorjev.
Največ je najdemo v pljučnem tkivu, zaradi njegovega razvejanega kapilarnega mrežja, nahaja pa se tudi v drugih dobro prekrvavljenih tkivih, kot so srce, možgani, skeletna mišičnina in ledvice, kjer ni omejena na endotelijske celice.

Angiotenzin II se naprej metabolizira v jetrih in ledvicah. Aminopeptidazi A in N z N-konca oktapeptida zaporedoma odstranita po eno aminokislino in tako nastaneta angiotenzin III in IV. Prvi, angiotenzin III, stimulira sekrecijo aldosterona in preko delovanja na CŽS povzroča občutek žeje. Angiotenzin IV naj bi stimuliral sproščanje inhibitorja plazminogenskega aktivatorja I iz endotelija, vendar ta funkcija še ni povsem pojasnjena.

ANGIOTENZIN II
Ta oktapeptid deluje preko svojega membransko vezanega receptorja AT1, ki je sklopljen z G-proteinom. Fiziološki učinki njegovega delovanja se kažejo v večih organskih sistemih:

1. kardiovaskularni sistem:
Angiotenzin II je najmočnejši vazokonstriktor v telesu, ki deluje direktno na
arteriole in tako povzroči dvig krvnega tlaka. Ni še pojasnjeno, ali se preko
tega mehanizma tudi v fizioloških razmerah uravnava krvni tlak.
Stimulira tudi celično rast v steni levega ventrikla in arterij.

2. CŽS:
Vpliva na kardiovaskularni center in stimulira izločanje noradrenalina iz
simpatičnih živčnih končičev, kar ojača direktni učinek angiotenzina II na
arteriole; poleg vazokonstrikcije se poveča tudi kontraktilnost srca.
V hipotalamusu aktivira mehanizem nastanka občutka žeje.

3. LEDVICE:
Preko vazokonstrikcije vpliva na ledvični krvni obtok in tako zmanjša hitrost
glomerulne filtracije. Poveča tudi hitrost reabsorpcije natrija v
proksimalnem tubulu.

4. SKORJA NADLEDVIČNICE:
Angiotenzin II stimulira sproščanje aldosterona, mineralokortikoida iz skorja nadledvičnice (zona glomerulosa).

ALDOSTERON
Aldosteron je najpomembnejši mineralokortikoid, ki ga izloča skorja nadledvičnice (zona glomerulosa). Je steroidni hormon, njegova biosinteza poteka iz holesterola. Dnevna proizvodnja v telesu je 80-240 g/dan, njegova plazemska koncentracija pa je 0.1-0.15 µg/l. Poveča izločanje kalija in reabsorbcijo natrija v distalnem tubulu. Zadrževanje natrija v telesu posledično povzroči zadrževanje vode, kar v končni fazi poveča volumen ekstracelularne tekočine.

Stimulusi za sproščanje aldosterona so:
- zmanjšan volumen krvi;
- hiponatriemija;
- hiperkaliemija;
- angiotenzin II in ACTH.

Njegovo izločanje inhibira atrijski natriuretični peptid, ki se sprošča v kri ob povečanju volumna ekstracelularne tekočine.
Učinki aldosterona se pojavijo v 30 min do 1 ure po sproščanju, maksimum pa dosežejo v nekaj urah, kar je posledica njegove lipofilne strukture.
1.2. ANTIDIURETSKI HORMON (VAZOPRESIN)
ADH je peptidni hormon, ki se izloča zadnjega režnja hipofize. Deluje preko V2 receptorjev v zbiralcih ledvic, tako da poveča njihovo prepustnost za vodo, saj povzroči vgrajevanje večjega števila akvaporinov – kanalčkov za vodo – v apikalno membrano tubulnih celic. V višjih koncentracijah deluje na V1 receptorje in tako povzroča sistemsko vazokonstrikcijo.

Stimulusi za izločanje ADH:
- povečana osmolarnost plazme, ki jo zaznajo osmoreceptorji v hipotalamusu
- znižan volumen krvi, ki ga zaznajo receptorji v desnem atriju
- angiotenzin II

ADH skupaj z aldosteronom vpliva na povečanje občutka žeje.



2. PATOFIZIOLOGIJA SRČNEGA ODPOVEDOVANJA

Srčno odpovedovanje je sindrom, ki nastane iz več vzrokov. Lahko je vpleten desni ventrikel, levi ventrikel ali oba. Minutni volumen srca je pri odpovedovanju ponavadi nižji od normalne vrednosti. Ventrikularna disfunkcija je lahko:
• sistolična (nezadostna sila za normalen iztisk krvi) z zmanjšanim minutnim volumnom in občutno zmanjšano fazo iztiska (manj kot 45) je tipična za akutno odpoved, posebno zaradi miokardnega infarkta
• diastolična (nezadostna relaksacija, ki bi dovolila normalno polnjenje) se ponavadi pojavi kot posledica hipertrofije miokarda; čeprav je minutni volumen manjši, je lahko faza iztisa normalna

Primarni znaki in simptomi srčne odpovedi vključujejo tahikardijo, zadihanost, periferni in pljučni edem. Hitrejši nastop utrujenosti je glavna posledica zmanjšanega minutnega volumna srca. Ostale manifestacije nastanejo zaradi poskusov telesa, da bi kompenziralo napako na srcu.

Neurohumoralna refleksna (ekstrinzična) kompenzacija vključuje dva glavna mehanizma: simpatični živčni sistem in sistem renin-angiotenzin-aldosteron.
Baroreceptorski refleks postane manj občutljiv na arterijski pritisk pri bolnikih z odpovedovanjem srca. Razultat tega je zmanjšan priliv impulzov iz baroreceptorjev v vazomotorni center tudi pri normalnem pritisku; povečano je delovanje simpatika, zmanjšano delovanje parasimpatika. Povečano delovaje simpatika se kaže kot tahikardija, povečana kontraktilnost srca in povečan tonus žilja. Povečna preload (atrijski pritisk), sila in srčna frekvenca začetno zvečajo minutni volumen, povečan tonus žilja pa povzroči povečanje afteloada in zmanjšano fazo iztisnjenja, manjši minutni volumnen in manjšo perfuzijo ledvic. Povečano nastajanje angiotenzina II vodi do povečanega izločanja aldosterona (z retencijo Na+ in voda) in povečanega afterloada in remodeliranja srca in žilja.

Najpomembnejši intrinzični kompenzatorni mehanizem je miokardna hipertrofija. Povečanje mišične mase ima sprva pozitiven učinek, potem pa lahko pride do ishemičnih sprememb. Remodeliraje je nov termin, ki se nanaša na počasne struktrurne spremembe, ki se zgodijo v prizadetem miokardu. Lahko vključuje proliferacijo vezivnih celic, nenormalnih miokardnih celic z biokemičnimi značilnostmi fetalnih miocitov. Miociti lahko pospešano odmirajo, preostali pa morajo nositi še večje breme.


3. KLINIČNA UPORABA ACE INHIBITORJEV

ACE INHIBITORJI IN ODPOVEDOVANJE SRCA

Zmanjšana količina angiotenzina II ima pozitivne učinke na potek bolezni, saj ima ta peptid negativne učinke pri kompenzaciji odpovedovanja srca. Blokiranje formacije agiotenzina II zmanjša upornost žilja in s tem izboljša perfuzijo tkiv, reducira afterload ter povzroča natriurezo preko inhibicije izločanja aldosterona in direktnega stimulatornega efekta agiotenzina II na reabsorbcijo natrijevega bikarbonata v proximalnem zvitem tubulu.

HIPERTENZIJA

Je zelo pogosta bolezen v modernem svetu; posledica so lahko koronarna tromboza in odpoved ledvic. Glavni fizioloski mehanizmi, ki uravnavajo arterijski krvni tlak so simpatični živčni sistem, RAA sistem, NO, endotelin,..
Progresivno poslabšanje hipertenzije sta remodelacija in hipertrofija povezani s proliferacijo gladkih mišičnih celic v medii uporovnih arterij, kot posledica povišanega tlaka, s tem se zmanjša diameter žil in poveča upornost.
ACE inhibitorji so le eni izmed zdravil za zdravljenje hipertenzije. Delujejo kot posredni vazodilatatorji in tako zmanjšajo periferni upor in kapacitativnost ven ter posledično arterijski pritisk in obremenitev srca. S temi zdravili prav tako zdravimo diabetične bolnike s hipertenzijo, saj znižajo proteinurijo in zmožnost za nastanek nefropatij.

MIOKARDNI INFARKT

Nastane zaradi blokade koronarne žile, ki jo povzroči tromboza. Zmanjšana oskrba s kisikom lahko vodi v nekrozo ali apoptozo. Eksperimentalne študije na podganah so pokazale, da kronično zdravljenje s captoprilom in drugimi ACE inhibitorji povečajo zmožnost preživetja in hemodinamiko po miokardnem infarktu. Zdravljenje je pa še posebej uspešno če se začne takoj po infarktu in če srčna funkcija ni močno prizadeta. Posledica miokardnega infarkta zaradi zmanjšane količine ATP, zmanjšano delovanje ionske črpalke, poškodbe membrane, povišane koncentracije Ca vodijo v zmanjšano efektivnost srca ter povečano delo srca ( nezadostni MV in povišan CVP ), poveča se periferni upor( povečan afterload), kot odgovor na padec arterijskega tlaka. Tega pa uravnavata agiotenzin II in simpatikus.
Če ACE inhibitorji preprečijo nastajanje angiotenzina II se z vazodilatacijo zmanjšajo: periferni upor ( afterload ), poveča se prehranjenost srčnega tkiva ( dilatacija koronark), zmanjša pa se tudi sekrecija aldosterona (diuretično delovanje ).


4. MEHANIZEM DELOVANJA

ACE inhibitorji so zdravila, ki se vežejo na angiotenzin-pretvarjajoči encim (Angiotensin-Converting Enzyme) in preprečijo njegovo delovanje ( skica 1 ). Številni majhni peptidi so bili odkriti kot šibki inhibitorji ACE, vendar niso bili primerni za zdravila zaradi nizke moči delovanja in slabe absorpcije iz črevesja. Večina ACE inhibitorjev (npr. captopril) pa je zgrajenih tako, da združujejo sterične lastnosti teh majhnih peptidov v nepeptidno molekulo, ki vsebuje tako postavljeno sulfhidrilno skupino, da se ta veže na cinkov atom v aktivnem mestu ACE in s tem inhibira vezavo na terminalni leucin na angiotenzinu I.
S prekinitvijo sistema renin-angiotenzin in preprečeno inaktivacijo bradikinina ta zdravila preko zmanjšanega perifernega upora zaradi dilatacije arteriol in ven znižujejo tlak v obtočilih.

Skica 1:





PREDSTAVNIKI:

CAPTOPRIL
Je prvi sintetizirani ACE inhibitor in je bil eden izmed prvih primerov uspešnega sintetiziranja zdravil glede na kemijsko poznavanje tarčne molekule. Captopril je močan inhibitor učinkov angiotenzina po celem telesu. Pri zdravih ljudeh povzroči le majhen padec tlaka, medtem ko pri ljudeh s hipertenzijo tlak občutno pade, še posebej pri tistih, ki imajo povišan arterijskih pritisk zaradi povečane sekrecije renina.(npr. pri pacientih, ki jemljejo diuretike).

ENALAPRIL
Je prekurzorska oblika zdravila, ki se z deesterifikacijo pretvori v aktivno (inhibitorno) obliko enalaprilat. Njegovi učinki so podobni učinkom captoprila. Sam enalaprilat je uporaben le za intravenozno injiciranje , primarno pa se uporablja pri hipertenziji.

LISINOPRIL
Je lizinski derivat enalaprilata.

Novejši, dolgo delujoči ACE inhibitorji pa so še benazepril, fosinopril, moexipril, quinapril, perindopril, trandolapril in ramipril. Vsi so prekurzorji, v aktivne oblike pa se pretvorijo s hidrolizo v jetrih. Razlikujejo se v trajanju učinkovanja, večino farmakoloških učinkov pa imajo skupnih.


5. FARMAKOKINETIKA IN DOZIRANJE

Captopril je hitro absorbiran, z biološko uporabnostjo približno 70 na tešče. Če je zdravilo vzeto s hrano, se njegova biološka uporabnost zniža za 30-40, vendar to ne vpliva na njegovo antihipertenzijsko delovanje. V glavnem je metaboliziran do disulfidnih konjugatov skupaj z drugimi sulfhidril-vsebujočimi molekulami. Manj kot polovico oralne doze captoprila se izloči v nespremenjeni obliki z urinom. Captopril je porazdeljen med večino tkiv, izjema je centralni živčni sistem. Razpolovna doba je manj kot 3 ure, koncentracija v krvi pa ni v sorazmerju s kliničnim učinkom.
V začetku se captopril aplicira oralno v dozah po 25 mg in sicer dvakrat ali trikrat na dan, 1-2 uri pred obroki hrane. Maksimalni učinek na arterijski pritisk se vidi 2-4 ure po zaužitju. V enotedenskih ali dvotedenskih intervalih se lahko doze povečujejo, dokler ni arterijski pritisk pod kontrolo.

Vrh v plazmi doseže enalaprilat 3-4 ure po doziranju, njegova razpolovna doba je približno 11 ur. Tipične doze enalaprilata so 10-20 mg enkrat ali dvakrat dnevno.

Lisinopril se počasi absorbira, vrh v plazmi doseže približno 7 ur po doziranju. Njegova razpolovna doba je 12 ur, doze 10-80 mg enkrat dnevno so učinkovite pri večini pacientov.

Vsi ACE inhibitorji, izjemi sta fosinopril in moexipril, se primarno izločajo preko ledvic. Njihove doze morajo biti zmanjšane pri bolnikih z renalno insuficienco.


6. STRANSKI UČINKI:

• Hipotenzija, posebej po prvi dozi in pri pacientih s srčno odpovedjo, zdravljenih z diuretiki (pri njih je renin-angiotenzin sistem močno aktiviran).

• Suh kašelj, posledica kopičenja bradikinina v sluznici bronhov (ACE inhibitorji inhibirajo razgradnjo bradikinina), je eden najbolj pogostih stranskih učinkov. Bradikinin namreč povzroči počasno in dalj časa trajajočo kontrakcijo gladkih mišic bronhov. Kot vnetni mediator vpliva tudi na vazodilatacijo in povečano permeabilnost kapilar (preko PGI2 in NO), spazem gladkih mišic v drugih organih, bolečino.

• Bolniki z obojestransko stenozo ledvičnih arterij lahko razvijejo ledvično odpoved, ker je pri njih glomerulna filtracija zaradi nizkega pritiska v aferentnih arteriolah vzdrževana s konstrikcijo eferente arteriole pod vlivom angiotenzina. Takšna ledvična odpoved je reverzibilna, pod pogojem da je dovolj zgodaj spoznana in se terapija z ACE inhibitorji prekine.

• Hiperkaliemija, katere vzrok je zmanjšana sekrecija aldosterona (ki poveča izločanje K na račun reabsorpcije Na). Pogostejša je pri bolnikih z ledvično insuficienco in diabetikih, lahko pa se razvije pri jemanju diuretikov, ki varčujejo s kalijem, ali pripravkov z dodatkom kalija. Diuretiki, ki varčujejo s K so amilorid, triamteren, ki inhibirata Na kanalčke v zbiralcih ter tako onemogočata absorpcijo Na – kar pomeni, da zadržujeta K, in spironolacton, ki je antagonist aldosterona. Vsi ti diuretiki se sicer prav tako uporabljajo pri zdravljenju srčnega popuščanja in hipertenzije, a je njihovo jemanje sočasno z ACE inhibitorji kontraindicirano, saj bi podvojilo učinek.