UVOD

Snovi, ki povzročajo odvisnost lahko v grobem razdelimo v šest skupin:

1. DEPRESORJI CŽS (alkohol, nikotin, barbiturati, benzodiazepini)
2. PSIHOMOTORIČNI STIMULATORJI CŽS (amfetamini, ekstazi, kokain)
3. ANTIDEPRESIVI
4. OPIODNI ANALGETIKI (morfij, heroin)
5. NEVROLEPTIKI
6. HALUCINOGENI (LSD, marihuana)

Ob primerni uporabi so nekatere med temi snovmi družbeno sprejete (kozarec vina ob kosilu), nekatere pa so v rabi tudi v medicinske namene (antidepresivi, nevroleptiki, morfij…).

Težave in negativni učinki teh snovi pa se pojavijo ob nepravilni uporabi (misuse), ko se zdravila s terapevtskim učinkom uporabljajo drugače, kot je bilo predpisano ali ob zlorabi (abuse), ko se neterapevtske snovi uporabljajo za doseganje občutka ugodja.

Zelo pomembno je ločevanje odvisnosti od zasvojenosti, saj lahko nastopata neodvisno druga od druge. Zasvojenost je stanje, ko nekdo ponavljajoče oz. redno uživa neko substanco, kljub temu, da si s tem želi prenehati in kljub negativnim učinkom, ki jih tako početje ima na njegovo zdravje in socialno življenje. Zasvojenost pogosto (a ne vedno) spremlja fizična odvisnost. To pa je stanje, ko se je telo tako prilagodilo na substanco, da njena odsotnost povzroči odtegnitveni sindrom.

Odtegnitveni sindrom (abstinenčna kriza) sestavlja skupina znakov in simptomov, ki so posledica prenehanja ali premalega jemanja psihoaktivne substance. Pogosto ga sestavlja prevelika aktivnost funkcij, ki jih je substanca zavirala in depresija funkcij, ki jih je substanca stimulirala.

Toleranca je stanje v katerem substanca povzroči manjši učinek (za enak učinek potrebujemo večjo količino učinkovine). Poznamo dva vzroka nastanka tolerance:
 nevroadaptivne spremembe (spremenjena količina ali občutljivost receptorjev kamor se mora substanca vezati, da sproži učinek)
 farmakokinetična toleranca (zaradi večje količine encimov v telesu, se poveča hitrost razgradnje substance)

Nagrajevalna pot je mezolimbična dopaminergična pot, ki je sestavljena iz sistemov zadovoljstva (nagrajevanja) in kaznovanja kot odziv na različna človekova dejanja. Če neko dejanje vzbudi sistem zadovoljstva, se v nas pojavijo pozitivni občutki, zaradi katerih to dejanje ponavljamo. To pot lahko vzbudijo tako naravne snovi (nagrade) kot so hrana, pijača, spolnost kot tudi psihotropne substance, npr. heroin, morfij,… Glavne strukture vključene v nagrajevalno pot so ventralna tegmentalna area (VTA), nucleus accumbens in prefrontalni korteks.
Vsa zdravila, ki povzročajo odvisnost (opioidi, nikotin, amfetamini, etanol in kokain) povečajo sproščanje dopamina v nucleus accumbens. Dopaminski receptorji imajo namreč glavno vlogo pri nagrajevanju. Npr. morfij se veže na opiatne receptorje nevronov v VTA in nucleus accumbens-u. Aktivacija opiatnih receptorjev zmanjša sproščanje inhibitornega nevrotransmiterja GABA, katerega funkcija je zaviranje sproščanja dopamina. Povečano izločanje dopamina izzove občutek zadovoljstva.
Jemanje zdravil torej stimulira nagrajevalno pot, kar organizem zazna kot občutek zadovoljstva. Ker je organizem naravnan tako, da vedno znova išče snovi, ki povzročajo občutek zadovoljstva, lahko to privede do zasvojenosti z zdravili (fenomen craving-odvisnik bi za to, da bi dobil drogo naredil vse).




1. DEPRESORJI CŽS

1.1. Tobak in nikotin

1. Mehanizem delovanja. Nikotin je agonist, ki se veže na nikotinske (acetilholinske) receptorje. Le-ti imajo vezavni mesti za acetilholin in so hkrati ionski kanalčki. Nahajajo se v možganih, avtonomnih ganglijih in živčno-mišičnih stikih, na pre- in postsinaptični membrani. Vezava nikotina na receptor povzroči odprtje ionskega kanalčka in povečano prepustnost za Na+ in K+ ione.

Farmakološki učinki nikotina:
 aktivacija receptorjev: ekscitacija nevronov, povečano sproščanje živčnih prenašalcev;
 pri dolgotrajnem uživanju pride do desenzitizacije receptorjev. Čez noč naj bi se receptorji resenzitizirali, kar ima za posledico to, da kadilce najbolj zadovolji prva jutranja cigareta;
 inhibicija spinalnih refleksov: nikotin stimulira Renshawove celice v sprednjem hrbtenjačnem rogu, ki posredujejo signal s kolateral motonevronov in delujejo inhibitorno na motonevrone. Pride do relaksacije skeletnih mišic; analgetik;
 povišana možganska aktivnost: kratki vdihi stimulirajo, dolgi vdihi pa pomirjajo, kar je posledica inaktivacije receptorjev in nastanka sinaptičnega bloka;
 stimulacija avtonomnih ganglijev in perifernih receptorjev v srcu in pljučih. Pride do tahikardije, poveča se dejavnost srca, zviša se arterijski tlak, zmanjša se motiliteta črevesa in potenje. Poveča se tudi izločanje adrenalina in antidiuretskega hormona (zmanjšana diureza).

Toksičnost tobačnega dima:
 pljučni rak (ploščatocelični), ki nastane zaradi karcinogenega delovanja katrana, formaldehida, NO na dihalno sluznico; rak v zg. prebavnem traktu, na požiralniku, trebušni slinavki, mehurju;
 kronični bronhitis, emfizem, KOPB, srčno-žilne bolezni;
 vazokonstrikcija in zmanjšan pretok krvi skozi tkiva, kar upočasnjuje razvoj ploda; prezgodnji porod, splav; nikotin se izloča tudi z mlekom, kar pri otroku povzroči tahikardijo;
 CO zaradi večje afinitete do hemoglobina od kisika zmanjšuje oksigeniranost krvi; fetalni Hb ima še večjo afiniteto do CO od Hb v krvi odraslega.

2. Zasvojenost. O zasvojenosti govorimo, kadar kadilec pokadi 10–40 cigaret dnevno, več tednov zapored, pojavi se toleranca in pri prenehanju pride do odtegnitvenega sindroma. Le-ta se odraža kot povečana razdražljivost, zmanjšanje psihomotoričnih sposobnosti, agresivnost, nespečnost, povečan apetit, znižana srčna frekvenca.
Nikotin vzdraži mezolimbično pot in poveča sproščanje dopamina iz nucleus accumbens, kar daje občutek ugodja. Pri dolgotrajnem uživanju pride do post-receptorskih sprememb (spremenjena ekspresija genov, sinteza proteinov in degradacija) v nevronih CŽS (mezolimbični dopaminski sistem), kar vodi do odvisnosti. Poveča se število nikotinskih receptorjev v možganih, vendar je celični učinek vseeno zmanjšan, ker so novonastali receptorji verjetno že desenzitizirani (nefunkcionalni); to razloži pojav tolerance. Fizična zasvojenost izgine po 2–3 tednih, želja po cigareti pa se lahko pojavlja še dolgo časa.

3. Zdravljenje.
Nadomestne substance: žvečilni gumi, kožni obliži, ki pa lahko povzročijo srbenje, rdečico, slabost, kašelj
Antidepresivi: bupropion (poveča sproščanje dopamina), klonidin (agonist alfa2 adrenoreceptorjev).





1.2. Barbiturati

1. Farmakodinamika. Na CŽS in druga ekscitabilna tkiva delujejo reverzibilno depresivno, tako da zvišujejo akcijo GABA z nespecifično vezavo na GABAA receptor/kloridni kanal. Vežejo se na drugo mesto kot BDZ. V visokih dozah lahko tudi brez prisotnosti GABA odprejo kloridne kanale. Vežejo se tudi na GABAB receptorje, povečujejo prevodnost za K+ in jo znižujejo za Ca2+. S tem sprožajo hiperpolarizacijo in otežijo ekscitacijo ter zmanjšajo sproščanje nevrotransmiterja, ni prenosa signala na naslednji nevron-inhibicija delovanja nevronskih mrež). Barbiturati inhibirajo tudi napetostno odvisne natrijeve kanalčke.

Učinki: so podobni učinkom pri vdihavanju anestetikov in variirajo od pomiritve in zmanjšanju anksioznosti do vrtoglavice, opotekanja, zmedenosti, respiratorne in kardiovaskularne depresije ter v skrajnem primeru smrti pri preveliki dozi.
Terapevtska uporaba: predvsem kot anestetiki, za umiritev pred operacijo, za pomiritev krčev pri epilepsiji, za zdravljenje anksioznosti, pri operacijah možganov in pri možganski poškodbi za ublažitev hipertenzije. Barbiturati zmanjšajo metabolne zahteve možganskega tkiva ter upočasnijo cerebralni krvni pretok ter tako povzročijo vazokonstrikcijo in zmanjšajo zatekanje, s tem pa reducirajo krvni tlak ter zmanjšajo možnost nadaljnje poškodbe.
Stranski učinki: vrtoglavica, vročina, boleče grlo, tiščanje v prsih, bolečine v mišicah in sklepih, otekle veke, razjede na ustnici, akutna porfirija… so še posebej izraziti pri otrocih in starejših osebah.

2. Farmakokinetika. V prebavilih se dobro absorbirajo (učinki se pokažejo že čez 10-60min, odvisno od vrste barbiturata in hrane v želodcu), dajejo pa jih je tudi intravenozno (epileptični napad). Glede na čas delovanja ločimo kratko, srednje in dolgodelujoče. Biotransformacija poteče v jetrih s citokromi P450 in s konjugacijskimi encimi (t1/2 = 50ur). Izločijo se z urinom.

3. Toleranca in odvisnost se pojavita pri dolgotrajni uporabi. Močno se inducira sinteza hepatičnih encimov, ki metabolizirajo droge t.j. citokrom p-450. Za isti učinek rabimo torej večjo dozo (toleranca). S tem se poveča tudi metabolna degradacija različnih drugih zdravil kot so: antihistaminiki, uspavalne tablete, tablete za alergijo, krče, adrenokortikoidi; vse to pa povzroči nezaželene interakcije med zdravili. Po večmesečni uporabi se pojavi tudi toleranca na nivoju receptorjev. Po prenehanju dolgotrajnega jemanja se pojavi abstinenčna kriza (tremor, anksioznost, konvulzije, nemir…). K razvoju odvisnosti prispevajo predvsem hitro delujoči barbiturati, k razvoju zasvojenosti pa tisti, ki imajo kratek razpolovni čas v plazmi (hitro se pojavi abstinenčna kriza). Odvisnost zdravimo z zmanjševanjem doze.


1.3. Benzodiazepini (BDZ)

1. Farmakodinamika. Delujejo na membransko vezane GABA receptorje. Te delimo na dva podtipa: GABAA IN GABAB. GABAB receptorji so iz enega polipeptida in so vezani na G protein. BDZ delujejo na GABAA receptorje, ki sodelujejo v večini inhibitornih procesov v CŽS. To so receptorsko vezani kloridni kanalčki iz 5 podenot. BDZ se vežejo na specifično mesto na GABAA receptor in ga alosterično spremenijo tako, da povečajo afiniteto receptorja za GABA. Po vezavi GABA-e se poveča prevodnost kanalčka za kloridni ion, kar povzroči stabilizacijo membrane nevrona in s tem se inhibira prenos živčnih impulzov. Pri enaki koncentraciji GABA torej ob prisotnosti BDZ dobimo večji učinek.
Učinki: zmanjšujejo stanja anksioznosti in agresivnosti (anksiolitiki), delujejo kot pomirjevala (sedativi) in uspavala (hipnotiki), zmanjšujejo mišični tonus in oslabijo koordinacijo (miotonolitiki), antikonvulzivni učinki (antikonvulzivi).
Stranski učinki: omotičnost, zmedenost, anterogradna amnezija in slabša motorična koordinacija (vožnja avta!!). Pri večjih odmerkih lahko pomiritev napreduje v stupor, čeprav BDZ nimajo pravega anestetičnega učinka.
Za BDZ receptorje poznamo inverzne agoniste (β karbolini) in kompetitivne antagoniste (flumazenil), ki preprečio vezavo BDZ in inverznih agonistov ter s tem inhibicijo njihovega delovanja.

2. Farmakokinetika. BDZ se dobro absorbirajo iz črevesja in dosežejo najvišjo koncentracijo v krvi po eni uri. Lahko jih damo tudi intravensko (npr.: diazepam za prekinitev epileptičnega napada). Močno se vežejo na plazemske proteine in se zaradi lipofilne narave kopičijo v maščevju. Glede na razpolovni čas jih delimo na: ultra kratko delujoče, kratko delujoče (t1/2 <6ur), srednje dolgo delujoče (t1/2 =6-24 ur), dolgo delujoče (t1/2 > 24ur). Zaradi dolgega razpolovnega časa in pretvorbe v aktivne metabolite z dolgotrajnim delovanjem se lahko pojavijo abstinenčni znaki šele po tednu dni ali kasneje po nenadni prekinitvi terapije. Večino BDZ metabolizirajo citokromi P450, nekateri pa se nerazgrajeni konjugirajo z glukuronatom in izločijo z urinom kot glukoronidni konjugati. Antibiotiki, ki inhibirajo citokrome P450, podaljšujejo delovanje BDZ (eritromicin, klaritromicin).

3. Toleranca in odvisnost. Dolgotrajno uporaba BDZ povzroči:
 zmanjšanje števila GABAA receptorjev
 zmanjšanje števila mRNA nekaterih podenot receptorja
 fosforilacijo in s tem inaktivacijo podenot receptorja
Ker je intaktnih receptorjev manj, rabimo za isti učinek več BDZ (toleranca). Po prekinitvi več mesecev trajajoče terapije z BDZ se lahko pojavijo abstinenčni znaki (nemir, strah, zmedenost, panika, nespečnost…) in jih težko ločimo od simptomov, ki so bili vzrok za zdravljenje. Odvisnost navadno ne predstavlja problema. Prekomerna doza BDZ povzroča nevromuskularno blokado in podaljšano spanje brez resne depresije restiratornega in kardiovaskularnega centra. Zastrupitev je življensko nevarna le, če pacient zaužije še depresorje CŽS (npr. alkohol, barbiturati), sicer jo zdravimo z flumazenilom.


1.4. Alkohol

Etanol je šibka droga (za farmakološki učinek je potrebno zaužiti 8-12g etanola, medtem ko večina drugih drog deluje že v razredu mg ali g). Etanol učinkuje na skoraj vse organe v telesu, vendar pa ga ljudje uživajo predvsem zaradi njegovih učinkov na CŽS.

1. Mehanizem delovanja in farmakodinamika.
Učinki na CŽS:
Na celičnem nivoju deluje etanol kot depresor, čeprav v nekaterih delih CŽS, ki so vključeni v pot nagrajevanja, poveča aktivnost impulzov (v glavnem preko dezinhibicije). Pospešuje GABAA posredovano inhibicijo s tem, da se alosterično veže na GABAA receptorje in poveča afiniteto GABA na GABAA receptorje  poveča se frekvenca odpiranja kanalov, vendar pa se povprečni čas odprtih kanalov ne spremeni, zaradi česar tudi ni sprememb v prevodnosti (učinek deluje bolj na GABA vezišča, kot pa na kanalsko-vratni mehanizem).
Inhibira odpiranje napetostno odvisnih Ca++ kanalov ter preprečuje vstop Ca++ in s tem prepreči sprostitev sinaptičnega transmitorja ob terminalni depolarizaciji živca (kasneje organizem to kompenzira s produkcijo večjega števila Ca++ kanalov).
Inhibira aktivacijo NMDA receptorjev (glutamatni receptorji, ki imajo vlogo pri učenju in spominu in so povezani z razvojem fenomenov, kot so pogojnost, senzibilizacija in ¨long term potentiation¨).

Pri intoksikaciji z etanolom se pogosto pojavita impulzivnost in nasilnost. Akutna intoksikacija izzove nejasno govorenje, motnje v motoriki, povečano samozavest, evforijo, labilnost razpoloženja (pri močni intoksikaciji). Intelektualne in motorične zmožnosti ter senzorično razlikovanje padejo. Kronična intoksikacija povzroča ireverzibilni nevrološki sindrom, ki je posledica samega etanola ali njegovih metabolitov. Kaže se kot demenca s povečanjem možganskih ventriklov, degeneracija v malih možganih ali periferna nevro- in miopatija. Nekatere od teh sprememb so povezane tudi s pomanjkanjem tiamina, ki je pogosto pri alkoholikih.
Učinki na jetra:
Večinoma nastanejo zaradi toksičnosti etanola na celice (glej metabolizem in toksičnost spodaj), deloma pa tudi zaradi malnutricije (pomanjkanje tiamina). Pokažejo se pri kroničnem uživanju alkohola. Primarna posledica se kaže kot zamaščenost jeter, ki napreduje v hepatitis in končno v ireverzibilno jetrno nekrozo in fibrozo.

Učinki na druge sisteme:
 deluje na vazomotorični center, kjer pride do navideznega občutka toplote in povečanea izgubljanja le-te preko kutane vazodilatacije
 poveča izločanje želodčnega soka preko refleksa draženja, pri preveliki intoksikaciji pa lahko pride do poškodb gastrične sluznicekronični gastritis
 pri kroničnih alkoholikih nastopi tudi feminizacija in impotenca zaradi okvarjene testikularne sinteze steroidov ter indukcije jetrnih mikrosomalnih encimov in s tem povečane stopnje inaktivacije testosterona
 zaradi močnega pitja v nosečnosti se lahko razvije fetalni alkoholni sindrom, katerega posledica so: abnormalna fizionomija obraza, zavrta rast, mentalna zostalost in druge anatomske abnormalnosti
 2-3 enote etanola/dan zmanjšuje smrtnost zaradi koronarne srčne bolezni (povečujejo plazemski HDL) ter varuje pred ishemično srčno boleznijo (inhibira agregacijo trombocitov)

2. Farmakokinetika. Etanol se v želodcu in tankem črevesu zelo hitro absorbira. Pri prehodu preko jeter se s pomočjo jetrnih encimov odstranjuje in metabolizira. Ker ta mehanizem poteka po načelu saturacijske kinetike in se alkoholna dehidrogenaza zasiči že pri nizkih plazemskih konc. etanola, ob večji konc. le-ta uhaja v sistemski krvni obtok. Stopnja eliminacije je neodvisna od konc. in znaša okoli 7g/uro.
Metabolizem in toksičnost:
90 etanola se v telesu metabolizira, 5-10 pa ga izločimo z dihanjem ali z urinom. Metabolizem etanola poteka z oksidacijami preko alkoholne dehidrogenaze in aldehidne dehidrogenaze. Pri tem nastaja najprej acetaldehid, ki ga jetra metabolizirajo v acetat. Acetaldehid je zelo reaktiven in toksičen. Poveča aktivnost prostih radikalov, s katerimi okvarja proteine, s svojo akumulacijo pa povzroča glavobol, gastritis, bruhanje in vrtoglavico. V večjih količinah je prisoten pri Azijcih, ki imajo neučinkovito aldehidno dehidrogenazo ter v primeru prisotnosti zdravil, ki inhibirajo aldehidno dehidrogenazo (disulfiram). Pri metabolizmu etanola nastaneta 2NADH. Toksičnost je povezana s padcem konc. NAD+/NADH (nabiranje laktata, upočasnitev Krebsovega cikla, inhibicija glukoneogeneze). Pri kroničnih alkoholikih nekaj etanola metabolizira MEOS (mikrosomni etanol oksidirajoči sistem). Tukaj prihaja tudi do interakcije etanola in zdravil (odpornost na določene anestetike). Metanol se metabolizira po enaki poti kot etanol, le da tu nastajata produkta formaldehid (namesto acetaldehida) in format (namesto acetata). Formaldehid reagira s proteini Krebsovega cikla in jih tako inaktivira ter se spreminja v formično kislino-acidoza, format pa se nabira in s tem povzroča škodo. Nastajanje formaldehida v mrežnici povzroča slepoto.

3. Toleranca in odvisnost. Toleranca na etanol se kaže s pospešitvijo metabolizma etanola (farmakokinetična toleranca), ki zmanjša učinek etanola v 30 ter na račun tkivne tolerance, ki zmanjša učinek etanola za 60. Nastanek ugodja ob uživanju etanola, ki nastane zaradi povečanega sproščanja dopamina (etanol povzroči aktivacijo v mezo-kortiko-limbičnem sistemu) žene osebo k ponovnem uživanju etanola. Odvisnost nastane ob neprestanem uživanju velikih količin etanola daljše obdobje, kar povzroči spremembe v CŽS: zniža se gostota GABAA receptorjev, poviša se gostota Ca++-odvistnih kanalov in NMDA-receptorjev. Akutno se najprej zmanjša sproščanje nevrotransmiterjev, pri kronični intoksikaciji pa se vstopanje Ca++ povrne zaradi proliferacije Ca++ kanalov. Če sedaj etanola ni, se nevrotransmiter sprošča v večjih količinah (simptomi abstinence). Odtegnitveni sindrom se pojavi po približno 8 urah (ko se etanol dokončno metabolizira). Po nekaj dneh se razvije t.i. ¨delirium tremens¨, pacient postane zmeden, nemiren, agresiven, sledijo lahko močne halucinacije (centralna in avtonomna hiperaktivnst).
Teorije o hitrejšem nastanku zasvojenosti ob predhodno prisotni toleranci na etanol še niso do konca raziskane.



2. STIMULATORJI CŽS

2.1. Amfetamini

Amfetamini so bili prvič sintetično pridobljeni leta 1887, v medicini pa se uporabljajo že vse od leta 1920. Sprva so bili uporabljeni pri bolnikih z astmo in drugimi obstrukcijskimi boleznimi. Kasneje pa so jih in jih še vedno predpisujejo ljudem s prekomerno telesno težo, narkolepsijo ter hiperaktivnim otrokom z motnjami koncentracije (ADHD - attention-deficit hyperactivity disorder). Včasih pa se jih lahko uporabi tudi v kombinaciji z drugimi antidepresivi pri zdravljenju težke depresije.

1. Mehanizem delovanja. Amfetamini spodbujajo izločanje NA in dopamina ter serotonina iz presinaptičnega nevrona. Znano je, da delujejo na monoaminski transporter in tako povečajo količino nevrotransmiterja, ki se sprosti v sinaptično špranjo ter obenem zavirajo re-uptake in s tem dodatno okrepijo impulz. Podaljšajo tudi čas zadrževanja nevrotransmiterja v njej. Ker se amfetamini ne razgradijo tako hitro kot nevrotransmitorji sami imajo podaljšano dobo učinkovanja. Poleg »zunanjega« učinka v terminalnih končičih deluje amfetamin tudi v samem presinaptičnem nevronu, kjer inhibira MAO (monoamin oksidazo) in s tem preprečuje oksidacijo nevrotransmiterja ter s tem njegovo razgradnjo (še dodatna okrepitev impulza). Podoben mehanizem delovanja ima tudi kokain, le da so učinki pri njem precej krajši.

2. Farmakodinamika. Učinki se kažejo v skladu z lokalizacijo posameznega nevrotransmiterja. V CŽS pretežno kot učinki dopamina, na periferiji pa kot učinki noradrenalina.
V CŽS so stimulirani korteks, možgansko deblo in hrbtenjača, kar se kaže kot evforija, zvečana pozornost, zmanjšan apetit, zmanjšana utrujenost in odlaganje spanja. Nezaželeni učinki se kažejo kot razdražljivost, vrtoglavica, hiperaktivni refleksi in tremor. Kronično uživanje lahko pripelje do amfetaminske psihoze, ki se odraža podobno kot akutni shizofrenični napad.
Na periferiji je indirektno stimuliran simpatikus, kar se odraža v vazokonstrikciji in bronhodilataciji, tahikardiji in zvečani kontraktilnosti srca. Pojavita se lahko tudi mrzlica in prekomerno potenje.
Anoreksija, slabost, bruhanje, abdominalni krči in diareja so posledica učinkovanja na GI sistem.

3. Farmakokinetika. Nevrotoksičnost se lahko izrazi zgolj kot hipertermija. Poskusi na živalih pa kažejo, da prihaja do interakcije amfetaminov z N-methyl-D-aspartatom (NMDA) v serotonergičnih nevronih, kar sproži njihovo destrukcijo.

4. Odvisnost. Kronična uporaba lahko vodi v fiziološko in psihološko odvisnost ter pojav resnih posledic, kot sta izčrpanost in malnutricija.


2.2. Ecstasy

Ecstasy je popularno ime za N-metil-3,4,-metilendioksi-metamfetamin (MDMA). To je čisto sintetična droga, derivat metamfetamina (speed, crystal), katere uporaba se je (predvsem na rave zabavah), zaradi stimulatornih učinkov ter prepričanja, da gre za varno drogo, močno povečala.

1. Mehanizem delovanja. Kemijska sestava je (kot pri vseh amfetaminskih derivatih) sorodna noradrenalinu in dopaminu, dodana metilendioksi skupina pa spominja na halucinogene. Zato spojina posnema učinke noradrenalina (fiziološki) in dopamina ter serotonina (vedenjski učinki). Taka kombinacija je bila tudi želja oblikovalcev, saj posredno pospešuje sproščanje in zadrževanje vseh treh monoaminov v sinaptični špranji. Običajna rekreacijska doza je med 50 in 150mg, kemična vsebnost pa se med izdelovalci razlikuje.

2. Farmakodinamika.
2.1. Želeni učinki: Simpatikomimetična stimulacija povzroči evforijo, ekstrovertnost, povišano spolno slo, pozornost, izostritev čutov, budnost in vzdržljivost.
2.2. Neželeni učinki:
2.2.1. Fiziološki: Povišani so krvni tlak, srčna frekvenca, telesna temperatura (neposredni vpliv na termoregulacijski center in pospešen metabolizem); pride do pojava krčev, bruksizma in neprestanega premikanja nog. Po prenehanju delovanja in nevrotransmiterski depleciji so pogosti izguba apetita, navzea, zamegljen vid in fluktuacije v krvnem tlaku ter srčni frekvenci.
2.2.2. Psihološki: V začetku so lahko iskani učinki pretirani, kasneje pa se pojavijo nasprotni simptomi: depresija, napadi panike, zaspanost in anksioznost. Trajanje učinkov je podaljšano zaradi ireverzibilne inhibicije triptofan-hidroksilaze, ki je glavni regulatorni encim v sintezi serotonina.
2.3. Fiziološka toksičnost:
 Hepatična toksičnost je posledica oksidativnega metabolizma in deplecije glutationa.
 KV toksičnost: Patološko visoka krvni tlak in srčna frekvenca z možnimi žilnimi rupturami, možganskimi in mrežničnimi krvavitvami ter hudimi motnjami srčnega ritma.
 Cerebralna toksičnost: neprimerna termoregulacija, sproščanje ADH in hudo potenje  povečan vnos tekočine smrtno nevarna hiponatriemija.
 Hipertermija: Povišani temperatura in metabolizem povzročita rabdomiolizo in diseminirano koagulacijo mioglobinurijo in ishemične mikroinfarkteledvično odpovedsmrt.

3. Farmakokinetika. Metabolizem MDMA poteka predvsem v jetrih, spojina se pretvarja v nekatere toksične metabolite s citokromi P450 tipa CYP2D6. Končni produkti so quinoni in tioetri, ki lahko prehajajo hematoencefalno bariero in dosežejo tarčne nevrone. Vseh rezultatov pridobljenih na živalih še ne moremo potrditi s študijami na človeku zaradi razlik v omenjenih encimskih sistemih.
3.1. Serotoninska nevrotoksičnost: Raziskave na živalih in ljudeh (posmrtno) kažejo na 50-80 zmanjšanje števila serotonergičnih nevronov v določenih predelih centralnega živčnega sistema, na zmanjšanje števila prenašalnih proteinov za serotonin ter na zmanjšano koncentracijo serotonina v likvorju ob kronični uporabi droge.
Nevrotoksičnost je najverjetnehe posledica vstopa toksičnih metabolitov v nevrone, kjer poteka tudi njihova konjugacija. V nadaljni presnovi se tvori veliko število citotoksičnih kisikovih reaktivnih spojin (ROS), kar povzroči apoptozo nevronov in namnožitev glialnih celic. Prav tako ni izključeno toksično delovanje metabolitov serotonina in dopamina.
3.2. Dopaminergična nevrotoksičnost: Zaradi navzkrižnega privzemanja med serotonergičnimi in dopaminergičnimi presinaptičnimi nevroni po povečanem sproščanju nevrotransmiterjev je verjetna, a še ne potrjena, tudi dopaminergična nevrotoksičnost.
Degenerativni nevrotoksični procesi imajo hude psihološke posledice ter lahko povzročijo razvoj Parkinsonizma.

4. Odvisnost. O povzročanju odvisnosti so raziskovalci na področju še zadržani. Zaradi kombinirane strukture je verjetno tudi potencial povzročanja odvisnosti nekako med amfetaminskim in halucinogenim. Za slednje je namreč znana postopna prevlada neprijetnih psiholoških učinkov nad želenimi.


2.3. Kokain

Kokain je alkaloid, ki ga pridobivajo iz listov koke (Erythroxylon coca). Je močan stimulant centralnega živčnega sistema. Večinoma se uporablja kot prepovedana droga, do nedavnega pa je bil v uporabi tudi kot lokalni anestetik pri kirurških posegih na nosu ali očeh.

1. Farmakodinamika. Kokain v telesu deluje na dva načina:
 Blokira Na+/K+ ATP-azo in s tem prevajanje električnih impulzov po živčnem vlaknu. Zaradi tega učinka (in vazokonstriktornega) je bil dolgo v uporabi kot lokalni anastetik.
 Inhibira monoaminsko reabsorbcijo v serotoninskih in kateholaminskih nevronih. Nevrotransmiter tako dlje časa ostane v presinaptični špranji in ima podaljšan učinek. Stimulira možgansko deblo, korteks ter simpatični sistem. Poveča pozornost, daje občutje ugodja in evforije, zmanjšuje apetit ter povzroča halucinacije in paranojo. Poveča motorično aktivnost, pri visokih dozah pa nastanejo krči in tremor ter pride do pojemanja vazomotorne in respiratorne funkcije.

Toksični učinki:
 Ishemični možganski infarkt je posledica vazokonstriktornih učinkov kokaina v osrednjem živčevju.
 Povečana predispozicija za rupture že obstoječih anevrizm, ki je povezana z nenadnim porastom krvnega tlaka.
 Motnje gibanja, ki so posledica sprememb v dopaminergičnih nevronih substantie nigre.
 Vedenjske motnje (anksioznost, paranoja, agresivnost), povezane s stimulacijo dopaminergičnega sistema.
 Pospešena ateroskleroza.
 Apoptoza miocitov srčne mišice.
 Kronične aritmije.
 Hipertrofija srca.
 Povečana možnost miokardnega infarkta (7-krat pri kroničnih uživalcih, 24-krat v roku ene ure po uporabi kokaina)
 Pirogeneza, kokain obenem stimulira produkcijo toplote v organizmu in hkrati povzroči vazokonstrikcijo in s tem zmanjša možnost odvajanja toplote.
 Rabdomioliza z mioglobinurio je povezana z vazokonstrikcijo in porastom telesne temperature.

2. Farmakokinetika. Vnos kokaina lahko poteka na različne načine (žvečenje, snifanje, kajenje, parenteralno). Učinki so hitri, a kratkotrajni (1-1,5 ure). Presnavlja se večinoma v jetrih, le 1 se ga izloči preko ledvic. V jetrih se metabolizira v benzoilecgonin, ki je glavni metabolit. Nekaj se ga izloči tudi kot ecgonin metil-ester ali kot ecgonin.

Toksični učinki:
 Hepatotoksičnost, pri metabolizmu kokaina nastajajo prosti radikali, ki lahko poškodujejo jetrne celice.
 Razkroj nosnega septuma pri pernazalni uporabi.
 Iatrogena astma.
 Pri kombiniranju z alkoholom se v jetrih tvori cocaetilen, ki je dosti bolj toksičen za kardiovaskularni sistem kot sam kokain.

3. Odvisnost. Dolgotrajna uporaba lahko povzroči tako psihološko kot fiziološko odvisnost.













3. ANTIDEPRESIVI

Po monoaminski hipotezi (Schildkraut, 1965) je depresija posledica pomanjkanja monoaminskih nevrotransmiterjev (predvsem serotonina in v manjši meri noradrenalina) v določenih predelih centralnega živčevja. Pri zdravljenju želimo zato doseči povečano sproščanje in zadrževanje nevrotransmiterjev v sinapsah. Primarni učinek ponavadi ni klinično pomemben, potrebna je sekundarna adaptacija. Antidepresivna zdravila delimo po mehanizmu delovanja na tri skupine: zaviralce privzema (triciklični antidepresivi in selektivni zaviralci privzema serotonina), inhibitorje monoamin oksidaze in atipične antidepresive.

1. Triciklični antidepresivi TCA (Clomipramin, Amitriptilin, Doksepin)
1.1. Mehanizem delovanja: Kompetitivna vezava na prenašalne proteine zavira ponovni privzem (re-uptake) v presinaptični nevron, zato se količina transmiterja v špranji poveča. Zaradi delovanja negativne povratne zanke na presinaptični nevron se učinki pokažejo šele po 2-4 tednih, ko se zanka desenzibilizira.
1.2. Farmakodinamika:
1.2.1. Želeni učinki: Povišana koncentracija serotonina izboljša vedenjske simptome, povišana koncentracija noradrenalina pa fiziološke simptome.
1.2.2. Neželeni učinki: Blokada adrenergičnih receptorjev α2 in β1 (posturalna hipotenzija), blokada muskarinskih receptorjev (atropinu podobni učinki obsegajo zamegljen vid, zaprtje, suha usta in retencijo urina) in interakcija s histaminskimi receptorji.
1.2.3. Akutna toksičnost: Je posledica potenciranih neželenih učinkov na možgane in srce pri predoziranju ter je podobna zastrupitvi z atropinom. Pogosta je uporaba pri poskusu samomora.
1.3. Farmakokinetika: Visoka afiniteta do plazemskih proteinov in pretežno hepatični mikrosomalni metabolizem (kjer potekata predvsem N-demetilacija in hidroksilacija, tudi metaboliti so aktivni) sta vzrok za interakcije s številnimi zdravili. Absorpcija je dobra, distribucijski volumen velik. Glukuronidni konjugati se izločajo z urinom.

2. Selektivni zaviralci privzema serotonina SSRI (Fluoxetin, Paroxetin, Fluvoxamin)
2.1. Mehanizem delovanja: Za razliko od triciklinov kažejo visoko selektivnost za serotonergične nevrone. So najbolj razširjeni antidepresivi.
2.2. Farmakodinamika: Učinki enakovredni triciklinom, povzročajo pa manj stranskih učinkov (nauzea, zmanjšan libido, nespečnost) in so manj nevarni pri predoziranju.
2.3. Farmakokinetika: Metabolizem je podoben triciklinskemu, hkratna uporaba je zato kontraindicirana.

3. Inhibitorji monoaminske oksidaze MAO (Phenelzin, Moclobemid, Iproniazid)
3.1. Mehanizem delovanja: Kovalentna vezava in ireverzibilna (dolgotrajno delovanje) inhibicija (Moclobemid reverzibilna) MAO, ki je glavni encim razgradnje monoaminskih nevrotransmiterjev. Poviša se njihova citoplazemska koncentracija in posledično spontano sproščanje v sinaptično špranjo, ne spremeni pa se sproščanje pod vplivom nevronske aktivnosti.
3.2. Farmakodinamika:
3.2.1. Želeni učinki: Poviša se količina serotonina in noradrenalina v centralnih in perifernih sinapsah, kar ima pozitivne vedenjske in fiziološke učinke.
3.2.2. Neželeni učinki: Prekomerna centralna stimulacija, hipotenzija, povišanje telesne teže in atropinu podobni učinki (blažji kot pri TCA).
3.2.3. Akutna toksičnost: Posledica potenciranih učinkov na možgane z možnimi epilepsiji podobnimi napadi in v redkih primerih hepatotoksičnost.
3.3. Farmakokinetika: Interakcija z določenimi zdravili (amfetamini, petidin) in s hrano, ki vsebuje tiramin, je posledica inhibicije encima MAO in nespecifične inhibicije drugih encimov. Hkratno jemanje z zaviralci privzema povzroči serotoninski sindrom s tremorjem in mišično rigidnostjo, hudo hipertermijo ter smrtno nevarnim kardiovaskularnim kolapsom.

4. Atipični antidepresivi (Maprotilin, Venlafaxin, Mianserin, Bupropion)
Heterogena skupina, ki zadovoljuje kriterije manjše toksičnosti (med posameznimi zdravili je toksičnost različna, vendar v splošnem velja, da je manjša kot pri običajnih antidepresivih), manj stranskih učinkov, delovanje s krajšim zamikom ter učinkovitost pri ljudeh, neodzivnih na druga zdravila.
3.1. Mehanizem delovanja: zaviralci privzema in zaviralci negativne povratne zanke preko α2 receptorja ter skupina z neznanim mehanizmom delovanja. Pri slednjih toksičnosti ne gre pričakovati in so zato varni pri predoziranju, obenem praviloma ne povzročajo odvisnosti.

5. Odvisnost. Ob kroničnem jemanju antidepresivnih zdravil se razvije toleranca zaradi zmanjšane občutljivosti centralnih receptorjev (α2 in β1) za serotonin in noradrenalin. Odtegnitveni sindrom se kaže kot motnje spanja, prebavne težave in nihanje razpoloženja po prenehanju jemanja TCA ter SSRI in je posledica povečane aktivnosti parasimpatika zaradi muskarinske dezinhibicije. Odmerke je zato potrebno proti koncu zdravljenja postopno zmanjševati.














































4. OPIOIDNI ANALGETIKI

Termin opioid se nanaša na katero koli substanco, endogeno ali sintetično, ki ima morfiju podobne učinke. Vsa zdravila v tej kategoriji se vežejo na specifične opioidne receptorje v centralnem živčnem sistemu in posnemajo učinke endogenih peptidnih nevrotransmiterjev (endorfini, enkefalini). Uporabljamo jih za lajšanje močne bolečine. Bolnik se še vedno zaveda prisotnosti bolečine, a je ne zaznava več kot neprijetno.
Starejši termin opiat je omejen le na sintetične, morfiju podobne substance, z nepeptidno strukturo.
Glavni skupini opioidnih substanc:
a) Strukturni analogi morfija. V to skupino uvrščamo spojine, ki so po strukturi podobne morfiju in so pogosto sintetizirane iz morfija. Po delovanju ločimo agoniste (morfij, heroin, kodein), delne agoniste in antagoniste (nalokson) opioidnih receptorjev.
b) Sintetični derivati, katerih struktura ni podobna strukturi morfija, a imajo podobne farmakološke učinke. Sem uvrščamo npr. metadon in loperamid.

1. Farmakokinetika
Opioidni receptorji:
Znani so trije tipi opioidnih receptorjev, med katerimi so najpomembnejši receptorji , ki so odgovorni za večino analgetičnih učinkov (supraspinalnih, spinalnih in perifernih), depresijo dihanja, konstrikcijo zenice, zmanjšano peristaltiko, evforijo, sedacijo ter fizično odvisnost. Večina analgetičnih opioidov so agonisti teh receptorjev. V manjši meri so prisotni tudi receptorji  in receptorji .

1.Delovanje na nivoju celice
Vse tri vrste opioidnih receptorjev spadajo v družino proteinov, ki so povezani z inhibitornim G-proteinom, ki se nahaja v celični membrani. Vezava opioida na opioidni receptor zavre delovanje adenilat ciklaze, kar posledično pomeni zmanjšanje koncentracije znotrajceličnega cAMP. Zaradi tega pride do:
a)odpiranja K+ kanalčkovhiperpolarizacija membranezmanjšana vzdražnost nevrona.
b)inhibicije odpiranja od napetosti odvisnih Ca++ kanalčkovzmanjšano sproščanje nevrotransmiterjev

2. Vpliv na nociceptivno pot
Na spinalnem nivoju morfij inhibira prenos nociceptivnih impulzov skozi dorzalne rogove hrbtenjače. Zavira tudi nociceptivne spinalne reflekse.
1.1 Farmakokinetika morfija. Ker je absorbcija morfija počasna, ga običajno apliciramo intramuskularno ali intravenozno. Razpolovni čas morfija je 3-4 ure. V jetrih se presnovi do morfin-3 in morfin-6-glukoronida, ki sta boljša analgetika kot sam morfij. Presnovki morfija se izločajo s sečem.
2. Farmakodinamika. Farmakološko delovanje opioidov je predstavljeno na primeru morfija.
Morfij vpliva predvsem na centralno živčevje (CŽS) in na gastrointestinalni trakt (GIT). Akutno predoziranje morfija vodi v komo in depresijo dihanja, kronično jemanje pa privede do odvisnosti.
1. Delovanje na CŽS
Analgezija (uporabljamo ga pri kronični in akutni bolečini, povezani s poškodbo tkiva, vnetjem in rakavimi obolenji. Slabše deluje pri nevropatičnih bolečinskih sindromih; npr. sindrom fantomskega uda), evforija (povzroči občutek zadovoljstva in dobrega počutja. Učinek je posredovan preko receptorja . Pri ljudeh, navajenih na kronično bolečino, je občutek evforije manjši.), depresija dihanja (posredovano je preko receptorja . Zmanjšana je občutljivost dihalnega centra na pCO2 . Je najbolj nezaželen stranski učinek pri lajšanju bolečin z opioidi in predstavlja najpogostejši vzrok smrti pri akutni zastrupitvi z opioidi.), depresija refleksa kašljanja, slabost in bruhanje, konstrikcija zenice.
2. Delovanje na GIT
Morfij poveča tonus in zmanjšana gibljivost delov črevesja, kar privede do konstipacije. To privede do zmanjšanega gastričnega praznjenja in težav pri absorbciji morebitnih drugih zdravil. Ker se žolčnik skrči, pride pa tudi konstrikcije žolčnega sfinktra, se močno poveča tlak v žolčnih vodih. Ta učinek je škodljiv pri bolnikih, ki imajo žolčne kamne, saj je pri njih bolečina po dajanju opioidov okrepljena in ne oslabljena.
3. Toleranca in odvisnost. Do razvoja tolerance pride že po 12-24 urah jemanja morfija. Toleranco opazimo pri večini morfijevih farmakoloških učinkov: analgeziji, evforiji, depresiji dihanja, ne opazimo pa je pri zaviranju mobilnosti GIT in konstrikciji zenice. Ob povečevanju odmerka morfija torej ne opazimo prevelike depresije dihanja, po drugi strani pa je bolnik vedno močneje konstipiran, njegova zenica je vse bolj skrčena.
Na celični ravni pojasnimo razvoj tolerance s povečano ekspresijo adenilat ciklaze, kar povzroči porast znotrajceličnega cAMP, ki je znižan zaradi prisotnosti morfija. Če želimo inhibirati povečano število adenilat ciklaz, moramo povečati odmerek opioida. Če opioid odtegnemo, je v celici nenadoma preveč cAMP, posledično se sprostijo endogene zaloge Ca++, celica se prične krčiti in razvije se odtegnitveni sindrom, katerega simptomi so: dilatacija zenice, vročina, potenje, piloerekcija, slabost, driska, nespečnost.


Slika 1: Nastanek odtegnitvenega sindroma pri opioidnih analgetikih






4. Toksikologija
Akutno predoziranje morfija vodi v komo in depresijo dihanja, kar je tudi glavni vzrok smrti pri zastrupitvi z morfijem.
Kronično jemanje privede do hitrega razvoja tolerance, zato oseba potrebuje vedno večje doze droge, da bi dosegli enak učinek, kar vodi v pojav fizične odvisnosti. Ob prenehanju jemanja se po 4-8 urah po zadnjem odmerku pojavi odtegnitveni sindrom, ki je najhujši po 36-72 urah. Sprva ga spremljajo blažji simptomi (solzenje, izcedek iz nosu, intenzivno potenje, nespečnost), ki se vse bolj stopnjujejo; po 20 urah se pojavijo kurja polt, dilatirana zenica, nervoza in tresavica. Po dveh do treh dneh se pojavijo slabost, bruhanje, driska, trebušni krči, bolečine v mišicah, povišan je krvni tlak in pulz, oseba se zelo močno poti in je dehidrirana. Odtegnitveni sindrom mine po 10 dneh.
Pri intravenskih uživalcih opioidov (npr. heroina) pogosto prihaja do bakterijskih infekcij, okužb z virusi HIV, HBV, HCV, abscesov, infekcij srčnih zaklopk in artritisa. Razne primesi heroinu ( strihnin, analgetiki, amfetamini, uspavala) lahko povzročijo trenutno smrt uživalca.














5. NEVROLEPTIKI

Nevroleptiki so zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje duševnih bolezni (psihoz), najpogosteje shizofrenije. Inhibirajo dopaminski sistem tako, da zmanjšajo izločanje dopamina ali pa delujejo kot antagonisti dopaminskih receptorjev.

1. Mehanizem delovanja. Dopamin se v presinaptičnem nevronu sintetizira iz tirozina in se nato shrani v veziklih. Depolarizacija celice v prisotnosti kalcija sproži eksocitozo. Sproščeni dopamin se veže na receptorje na presinaptični in posinaptični membrani. Poznamo dve vrsti dopaminskih receptorjev, in sicer D1 (stimulacija adenilatne ciklaze) ter D2 (inhibicija adenilatne ciklaze, fosfolipaze C ter kalijevih kanalčkov). Pomembnejši so D2 receptorji, ki jih najdemo v nigrostriatumu (motorika), mezolimbičnih in mezokortikalnih poteh možganov (mišljenje, vedenje), tuberohipofizealnem sistemu (inhibicija sproščanja prolaktina). Skoraj vsi nevroleptiki inhibirajo D2 receptorje, nekateri (tioksanteni, fenotiazini in klozapin) pa tudi D1 receptorje.
Delovanje dopamina inaktivira aktivni transport, ki vrača dopamin v presinaptični nevron, kjer se s pomočjo mitohondrijske monoaminske oksidaze (MAO) deaminira.
Nevroleptiki blokirajo tudi druge receptorje centralnega živčnega sistema:
 Dopaminske receptorje v bazalnih ganglijih, kar vodi v motnje motorike
 D2 receptorje hipofize - povečano izločanje prolaktina - ginekomastija
 Muskarinske receptorje - preprečena je aktivacija G proteina, odprtje kalijevih kanalčkov in hiperpolarizacija celice
 α- adrenergične receptorje - motnje regulacije krvnega pritiska
 Histaminske receptorje v možganski skorji – sedativni učinek

Kronična uporaba nevroleptikov lahko okvari jetra zaradi holestaze. V redkih primerih se razvije tudi maligni nevroleptični sindrom (rigidnost skeletnih mišic, hipertermija).

2. Farmakokinetika. Nevroleptiki se po peroralnem ali parenteralnem vnosu hitro absorbirajo v kri in razporedijo po telesu. Oralno vneseni nevroleptiki dosežejo maksimalno koncentracijo v krvi po 2-4 urah, intramuskularno vneseni pa že po nekaj minutah (15-30). So lipidotopni in se razgrajujejo v jetrih, kjer jih oksidirajo hepatične mikrosomalne oksidaze. Nastajajo hidrofilni metaboliti, ki so večinoma biološko neaktivni in se izločajo z urinom, lahko pa tudi z žolčem. Razpolovni čas odstranitve je 15-30 ur, njihov farmakološki učinek pa traja dlje.
Za vzdrževanje primerne koncentracije nevroleptikov v krvi uporabljamo depot preparate. Pri tem injiciramo nevroleptike intramuskularno. Ti se absorbirajo in izločajo počasneje kot oralni preparati in so tudi učinkoviti dalj časa. Za normaliziranje stanja psihotičnih bolnikov jih dajemo v intervalih od 1 do 4 tednov. Lahko pride do izražanja stranskih učinkov (med drugim tudi zamegljen vid in povečan intraokularni pritisk, suha usta in oči, zastoj urina, ortostatska hipotenzija, pridobitev teže).

3. Toleranca, zasvojenost in odvisnost. V primerjavi z ekstrapiramidalnimi stranskimi učinki imata zasvojenost in toleranca pri nevroleptikih manjši pomen.
Med akutnim jemanjem se poleg blokade receptorjev pojavita povečano izločanje dopamina in povečana aktivnost dopaminskih nevronov. Gre za adaptacijski odgovor, ki poskuša odpraviti posledice prekinjenega sinaptičnega prenosa. Polni učinek zdravila se tako kljub takojšnji blokadi receptorjev pojavi šele po nekaj tednih, v tem času pa se stanje bolnikov simptomatsko poslabša (povratna zanka). Biokemijska in elektrofiziološka aktivnost nato padeta in poveča se število receptorjev, ki postanejo tudi bolj senzibilni. Posledica tega je, da je za lajšanje simptomov potrebna vedno večja doza – razvije se toleranca do zdravila. Nenadna prekinitev terapije pa lahko po nekaj dneh sproži odtegnitveni sindrom, ki se kaže s krči, slabostjo in nespečnostjo.






6. HALUCINOGENI

Definicija: psihoaktivne substance, ki delujejo na percepcijo, razpoloženje in kognitivne procese. Smatra se jih za fiziološko varne in ne povzročajo odvisnosti in zasvojenosti.
Delitev halucinogenov glede na njihovo delovanje:
 kemično podobni nevrotransmiterju 5-HT (LSD, psilocibin) ali nevrotransmiterju amfetaminu (meskalin, MDMA)
 kemično različni od monoaminskega nevrotransmiterja (marihuana, fenciklidin)

Skupna lastnost vsem tem skupinam farmakološko aktivnih substanc je, da spreminjajo zavest, pogosto na dramatičen in nepredvidljiv način. Visoke doze lahko povzročijo delirij, halucinacije, izgubo vezi z resničnostjo in v nekaterih primerih smrt.

1. Delovanje. Halucinogeni delujejo na 5-HT2a receptorje, ki spadajo v družino GPCR proteinov, preko katerih delujejo na celico preko 3 poti:
 preko G proteina (aktivacija fosfolipaze C, ki hidrolizira fosfatidilinozitol v IP3 in DAG; IP3 vpliva na sproščanje kalcija iz znotrajceličnih rezerv, DAG pa ostane na membrani in aktivira proteinsko kinazo C)
 akticacija fosfolipaze A2, ki hidrolizira fosfolipide, ki vsebujejo arahidonsko kislino, v prosto arahidonsko kislino in lizofosfolipid
 aktivacija fosfolipaze D, ki katalizira hidrolizo zadnje diestrske vezi fosfatidilholina, pri čemer nastane holin in fosfatidna kislina

2. Toksičnost in odvisnost. Halucinogene se splošno smatra za varne psihoaktivne substance. Imajo edinstveno in močno sposobnost vpliva na človeško zavest. Ni dokazano, da bi lahko poškodovali organizem, saj imajo zelo majhno (sploh nimajo) afiniteto do bioloških receptorjev in tarčnih celic, ki uravnavajo vitalno vegetativno funkcijo (kardiovaskularna, ledvična in jetrna funkcija).
V nasprotju z ostalimi drogami ne povzročajo odvisnosti, saj imajo v primerjavi z njimi manjšo afiniteto do dopaminergičnih receptorjev ali do dopaminergičnih transporterjev in tako nimajo direktnega vpliva na prenos dopamina.

3. Psihofarmakološki učinki halucinogenov. V nasprotju z ostalimi substancami, ki delujejo na CŽS in pri katerih je njihovo delovanje predvidljivo, so učinki halucinogenov odvisni od pričakovanj uporabnika in okolja, v katerem se nahaja. Njihova uporaba je največkrat epizodična in večina opusti jemanje po začetnem eksperimentiranju, tako da kronična uporaba halucinogenov ni v navadi.
Tipični klinični učinki halucinogenov:
 somatski simptomi: omotica, slabost, tremorji, somnolentnost, parestezija, motnje vida
 simptomi zaznavanja: spremembe oblike in barve, otežkočeno osredotočenje na predmete, zaostren sluh, redko sinestezija
 psihični simptomi: spremembe počutja (sreča, žalost, jeza, …), napetost, izguba občutka za čas, otežkočeno izražanje misli, depersonalizacija, sanjarjenje, vizualne halucinacije


6.1. Marihuana

Glavna psihoaktivna substanca je THC (Δ9–tetrahidrokanabinol), še bolj pa sta aktivna njena prekurzorja kanadibiol in kanabinol. Uživanje THCja je lahko s kajenjem, oralno ali intravensko. Popoln učinek se razvije po 1 uri in traja 2-3 uri (pri kajenju se pojavi prej). Ker so metaboliti lipidotopni se nabirajo v maščobah in tako izločanje z urinom traja več dni (1 mesec).

1. Mehanizem delovanja. Po kajenju marihuane THC hitro difundira skozi pljuča v kri, ki jo prenese po telesu. Veže se na kanabinoidne receptorje za endogene kanabinoide (CB1 v CŽS in CB2 v limfatičnem tkivu). Najpomembnejša je stimulacija dopaminske poti, ki se nahaja v nagradnem predelu možganov - sproščanje dopamina sproži občutek evforije.
Endogeni kanabinoidi so bili odkriti šele nedavno, zato se njihova fiziološka funkcija še preiskuje.

Učinki THCja na organizem:
 psihični: občutek relaksiranosti, občutek boljšega zaznavanja dražljajev iz okolice, občutek izboljšanja sposobnosti, prizadet kratkotrajni spomin
 fiziološki: pospešeno bitje srca, relaksacija bronhijev, rdeče oči zaradi razširitve krvnih žil, znižanje intraokularnega pritiska, slabša koordinacija gibov
Toksičnost: Na svetu še ni prijavljenega primera smrti zaradi predoziranja s konopljo. Edini primer predoziranja je znan pri otroku, ki je padel v komo (le-ta ni umrl). Posledice zaradi kroničnega uživanja konoplje:
 CŽS: psihične motnje, kot so shizofrenija, povečana verjetnost depresije, panike, vedenjske motnje, (posledično poseganje po drugih drogah), problemi s kratkotrajnim spominom, nestrpnost…
 kardiovaskularne motnje: povečana obremenitev srca in posledično poslabšanje predhodnih težav s srčno mišico (↑ frekvenca, ↑tlak, → večja potreba srca po kisiku…)
 respiratorni problemi pri kadilcih konoplje: povečan rizik za raka v dihalnih poteh, pogosto smrkanje, kašljanje in plitvo dihanje
 imunski sistem: THC preko CB2 receptorjev deluje imunosupresivno (oslabi sposobnost imunskega sistema za obrambo pred infekcijskimi boleznimi in rakom) in protivnetno
 reproduktivni sistem: kronična uporaba marihuane zniža raven izločanja testosterona in reverzibilno zavre spermatogenezo, spermiji so manj gibljivi.
 kongenitalne okvare otrok, katerih matere so med nosečnostjo kadile konopljo: manjša porodna teža, pri 6 letih- nezmožnost koncentriranja, hiperaktivnost, pri 14 letih relativno manjša glava, pri 16 letih opazno slabši vizualni spomin, analiziranje in integracije

2. Toleranca, odvisnost. Pri dolgotrajni uporabi se pojavi toleranca zaradi farmakodinamske adaptacije CŽS. Odtegnitveni sindrom, ki bi se kazal na organskih sistemih, ni dokazan. Odvisnost se kaže torej na psihični ravni, pa še to redko.





















Literatura:

1. Mark M. Knuepfer. Cardivascular disorders associated with cocaine use: myths and truths. Pharmacology & Therapeutics 2003; 97: 181-222
2. H.Kalant/Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 28 (2004) 849–863, Adverse effects of cannabis on health: an update of the literature since 1996
3. Andres Buttner et al. The neuropathology of cocaine abuse. Legal medicine 2003; 5: S240-S242
4. Range HP, Dale MM, Ritter JM, Pharmacology. New York: Churchill Livingstone, 4th edition, 2001
5. George TP, OMalley SS. Current pharmacological treatments for nicotine dependence. Trends Pharmacol Sci. 2004; 25(1): 42–8.
6. Harold Kalant: The pharmacology and toxicology of ecstasy (MDMA) and related drugs, CMAJ 2001, 917-928
7. Johnalyn Liles, Jean Lud Cadet: MDMA neurotoxicity; cellular and mollecular mechanisms, Brain research reviews 2003, 156-162
8. Rabi simantov: Multiple molecular and pharmacological effects of MDMA, Life sciences 2004, 803-814
9. Terrence J. Monks, Douglas C. Jones, Fengju Bai, Serrine S. Lau: The role in metabolism in MDA and MDMA toxicity
10. Richard Green, Anis O. Mechan, J. Martin Elliott, Esther OShea, M. Isabel Colado: The pharmacology and clinical pharmacology of MDMA, The American society for pharmacology and experimental therapeutics 2003, 464-501
11. Raffael de la Torre, Magi Farre: Neurotoxicity of MDMA: the limitations of scaling from animals to humans, Trends in pharmacological sciences 2004
12. http://en.wikipedia.org/wiki/Cocaine
13. http://cocaine.org/
14. http://www.cannabismed.org
15. http://en.wikipedia.org/wiki/Amphetamine
16. http://amphetamines.com/
17. http://corp.aadac.com/other_drugs/the_basics_about_other_drugs/
18. http://www.recovery.org.uk/druginfo/index.html
19. http://www.uradzadroge.gov.si/droge1.phpdroga=9