1. UVOD
Kalcijevi antagonisti so kemijsko raznolika skupina spojin, ki deluje na tiste organe, katerih fiziološka funkcija je odvisna od kalcija (predvsem od njegove koncentracije). Kalcijevi ioni delujejo na več procesov in struktur:
· mišice,
· celično membrano,
· kosti,
· koagulacijo krvi,
· sekrecijo,
· sproščanje nevrotransmiterjev,
· aktivacijo in regulacijo encimov,
· sintezo nukleinskih kislin in proteinov.
Znotrajcelična koncentracija kalcija je izredno pomembna v funkciji srca in perifernega ožilja. Preko gladkih mišic žil regulira minutni volumen srca in periferni upor. Torej so kalcijevi antagonisti pomembno terapevtsko sredstvo pri zdravljenju kardiovaskularnih bolezni.
2. VPLIV KALCIJA NA MIŠIČNO KONTRAKCIJO IN RELAKSACIJO
A. Skeletna muskulatura
Mobilizacija kalcija iz intracelularnih zalog, zlasti sarkoplazemskega retikuluma, je odgovorna za kontrakcijo skeletne mišice. Do sproščanja pride, ko akcijski potencial pripotuje preko T-cevk do cistern sarkoplazemskega retikuluma in povzroči povečano prepustnost membrane le-tega za kalcij. Kalcij vdre v citosol in preko kaskade reakcij omogoči kontrakcjo mišice. V skeletni mišici najdemo tudi počasne kalcijeve kanale, a je njihova vloga zanemarljiva pri prožanju kontrakcije. Zato kalcijevi antagonisti praktično nimajo vpliva na skeletno muskulaturo.
Do relaksacije pride ob znižanju citosolne koncentracije kalcija s tem, da ga Ca2+-ATPaza črpa nazaj v sarkoplazemski retikulum.
B. Gladka mišica
Tudi v gladkem mišičju je kontrakcija odvisna od kalcija. Ob depolarizaciji vlakna kalcij vdre v celico iz ekstracelularnega prostora. Veže se na kalmodulin in aktivira miozinsko kinazo, ki fosforilira miozin. Pride do povezave med aktinom in miozinom, drsenja teh filamentov in s tem do kontrakcije. Kalcijeva črpalka nato prečrpa kalcij nazaj v ekstracelularni prostor.
C. Srčna mišica
Kalcij vdre v celico iz ekstracelularnega prostora skozi počasne kalcijeve kanalčke, ki se odpro, ko Na+ s svojim vdorom v celico zniža njen membranski potencial. Odvije se kaskada reakcij kot pri skeletni mišici. Moč kontrakcije je odvisna od koncentracije kalcija v ekstracelularnem prostoru. Sarkoplazemski retikulum je slabše razvit, zato kot skladišče kalcija nima večjega vpliva na kontrakcijo.
3. KALCIJEVI KANALČKI
Kalcijevi kanalčki so transmembranski proteini, ki omogočajo prehod kalcija v smeri elektrokemičnega gradienta. Glavna vhoda v celico za kalcij sta:
· napetostno odvisni kalcijev kanalček,
· Na+-Ca2+ izmenjevalec.
Obstajajo tudi kalcijevi kanalčki, odvisni od receptorjev (receptor-operated channels), ki se odpirajo ob vezavi liganda na receptor (npr. učinek noradrenalina na a1 adrenoreceptorje). Z vzdražnimi receptorji je kalcijev kanalček povezan neposredno ali preko proteina G.
Napetostno odvisni kalcijevi kanalčki
Tarča znanih kalcijevih antagonistov so zgolj napetostno odvisni kalcijevi kanalčki. Z elektrofiziološkimi poskusi so ugotovili obstoj treh tipov teh kanalčkov. Razlikujejo se v več lastnostih: prag, ki je potreben za aktivacijo, prevodnost kanalčka, občutljivost za različne agoniste in antagoniste, tip celice, kjer se nahaja.
Tipi kanalčkov so:
· N (neuronal)
· L (long acting)
· T (transient)
Fiziološka funkcija teh kanalčkov še ni popolnoma dognana, znano pa je, da so N kanalčki omejeni predvsem na živčevje, kanalčke L in T pa najdemo v membranah ostalih vzdražnih celic. Ker kalcijevi antagonsti delujejo na L (manj na T), ne vplivajo pa na N kanalčke, ob njihovi uporabi ni učinkov na živčni sistem.
Raziskave so pokazale, da se posamezen kanalček lahko nahaja v treh različnih stanjih.
Ta so:
· stanje 0: ob depolarizaciji se kanalček ne odpre;
· stanje 1: ob depolarizaciji se kanalček odpira z majhno verjetnostjo in za kratek časovni interval;
· stanje 2: ob depolarizaciji se kanalček odpira z veliko verjetnostjo in za daljši časovni interval.
Pri normalnih pogojih je v vsakem trenutku približno 70 \% kanalčkov v stanju 1, le 1 \% ali manj pa v stanju 2. Prehajanje kanalčkov med stanji je naključno. Po tem modelu delovanja kanalčkov imajo agonisti in antagonisti sledeč vpliv: dihidropiridini, kot primer kalcijevih antagonistov, se selektivno vežejo na kanalčke v stanju 0, jih s tem stabilizirajo in tako zvišujejo delež kanalčkov, ki se ob depolarizaciji ne odprejo. Posledica je zmanjšana prevodnost membrane za kalcij ob depolarizaciji. Agonisti pa naj bi se selektivno vezali na kanalčke v stanju 2 in tako zvečali prevodnost.
4. VRSTE KALCIJEVIH ANTAGONISTOV
A. Anorganski
Kobalt, Nikelj, Lantan.
B. Organski
a) Dihidropiridinski derivati: Felodipin, Nifedipin, Nikardipin, Izradipin, Nimodipin, Nitrendipin, ...
b) Fenilalkilaminski derivati: Galopamin, Devapamil, Tiopamil, Verapamil, ...
c) Benzotiazipinski derivati: Diltiazem, Fustedil.
d) Piperizinski derivati: Cinarizin, Flunarizin.
e) Druge kemjske spojine: Bepridil, Perhexilin.
Antagonisti se med seboj razlikujejo po kemijski zgradbi, specifičnosti za tkiva in moči delovanja. So selektivni inhibitorji kanalčkov in delujejo na tiste organe, katerih fiziološka funkcija je odvisna od kalcija, ki priteka skozi te kanalčke. Zavirajo kalcijeve kanalčke odvisne od membranskega potenciala pri znatno manjši koncentraciji, kot je potrebna za zaviranje sproščanja znotrajceličnih kalcijevih ionov, na kar deloma tudi vplivajo. Preprečijo vstop kalcija v celico, vendar natančen mehanizem še ni poznan. Najverjetneje pa:
· blokrajo vstop kalcija v kanal,
· onemogočajo vstop kalcija zaradi deformacije kanala,
· blokirajo izstop kalcija iz kanala,
· kompeticija kalcija, na zunanjem vhodu kanala.
Reagirajo le z odprtimi L kanalčki. Dolgotrajno zdravljenje z antagonisti ne spremeni števila vezavnih mest. Njihovo število se lahko poveča pod vplivom sproščanja kateholaminov, dolgotrajnem jemanju morfina, tudi alkohola, kardiomiopatije. Število se zmanjša pri srčni miopatiji.
NIFEDIPIN
a) Farmakokinetika:
Je derivat dihidropiridina, topen v organskih topilih, pri oralnem in sublingvalnem zaužitju se ga absorbira več kot 90\%. 95 - 97\% se ga veže na plazemske beljakovine, v jetrih se ga inaktivira 20 - 30\%, do neaktivne kisline ali laktona. Njegovi presnovki so neučinkoviti. Sam se ne pojavi v urinu, pač pa se 80\% njegovih presnovkov izloči z urinom, 15 do 20\% pa preko prebavil.
Učinki se pri oralnem vnosu pojavijo po 20 minutah, pri sublingvalnem pa v 3 minutah. Razpolovni čas je 1,4 do 2,2 uri. Pri ponovnem zaužitju se učinek vseh antagonistov poveča, razpolovni čas pa podaljša zaradi zasičenja jetrne presnove. Prav tako pri starejših ljudeh in jetrni cirozi, zato pri takšnih bolnikih pazimo na odmerek.
b) Učinki:
Je najmočnejši vazodilatator med antagonisti. Širi arterije, koronarne arterije, na vene pa nima učinka. Učinki na žilah se pokažejo pri mnogo manjših odmerkih kot učinki na srcu. Ker širi arterije, poveča periferni krvni obtok. Zato se zniža arterijski tlak, kar lahko izzove simpatične reflekse, ki vodijo do tahikardije in pozitivnega inotropnega učinka. Zaradi slednjega in zmanjšanega perifernega upora se poveča utripni volumen.
Pri kliničnih dozah, ne vpliva na prevajanje v sinusnem vozlu. Deluje na delovno muskulaturo. Pri akcijskem potencialu deprimira fazo platoja. Neposredno na srce deluje negativno inotropno.
Pri akutnem zdravljenju poveča aktivnost renina v plazmi. Zviša raven atrijskega natriuretičnega faktorja v plazmi. Kontraindikacija je hipotenzija.
VERAPAMIL
a) Farmakokinetika:
Je benzenacetonitril in je vodotopen. Pri oralnem zaužitju se ga oralno absorbira več kot 90\%, vendar je biološko uporabnega le 10 - 20\%, ker se ga 80\% v jetrih inaktivira. 88 - 92\% se ga veže na plazemske beljakovine. Njegov presnovek Naverapamil je še aktiven, manj učinkovit vendar z razpolovnim časom 10 ur. Razpolovni čas verapamila je 2,5 - 5,5 ur. 70\% presnovkov se izloči preko ledvic, 15\% pa z blatom. S sečem se izloči manj kot 3\% nespremenjenega Verapamila. Učinki se pri oralnem vnosu pokažejo po dveh urah. Tedaj so doze 8 - 10 krat večje kot pri intravenskem vnosu, kjer se učinek pokaže po 5 min.
b) Učinki:
Močno vpliva na atrioventrikularno prevajanje in na ritem vzpodbujevalnika v sinusnem vozlu. Učinek je odvisen od njegove sposobnosti, da upočasni vračanje kalcijevega kanalčka v prvotno stanje. To pomeni, da kanalček v nepolarizirani membrani zopet pridobi sposobnost, da kot odgovor na dražljaj prenese kalcijev ion. Z upočasnitvijo kanalčkov se upočasni atrioventrikularno prevajanje in ritem v vzpodbujevalniku. Učinkovitost Verapamila se poveča pri povečani frekvenci aktivacije kalcijevih kanalčkov. Ima negativni kronotropni, dromotropni in inotropni učinek.
Pri širjenju žil je manj učinkovit kot so dihidropiridinski derivati. Pri odmerkih, ki povzročijo periferno širjenje žil, so bolj opazni učinki na srce.
Vpliva tudi na koronarno cirkulacijo, širi arteriole, s tem zmanjša periferni upor in olajša delo srcu.
Kontraindikacija: hipotenzija, bradikardija, zavira presnovo mnogih zdravil v jetrih ter s tem povečuje njihovo toksičnost.
DILTIAZEM
a) Farmakokinetika:
Je derivat benzotiazepima. Pri oralnem zaužitju se ga absorbira več kot 90\%. 75 - 81\% se ga veže na plazemske beljakovine. Večina se ga metabolizira v jetrih. Njegova presnovka sta Dizacetil-diltiazem in N-dimetil-diltiazem, ki sta še aktivna. Razpolovni čas je 2,5 - 5 ur. Z blatom se izloči 60\% presnovkov, 40\% pa preko ledvic. Nespremenjen se pojavi v urinu v manj kot 4\%. Učinki pri oralnem vnosu se pokažejo po 15 min.
b) Učinki:
Na srce deluje podobno kot Verapamil. Pri nizkih koncentracijah reducira plato akcijskega potenciala. Blokira spontano proženje v depolariziranih Purkinijevih vlaknih in ventrikularni mišici.
Intravensko apliciran, v začetku močno zniža periferni upor in arterijski tlak. To izzove povečanje srčne frekvence in utripnega volumna, kasneje pa se frekvenca zniža pod izhodno vrednost zaradi neposrednega negativnega kronotropnega učinka.
Dilatira koronarno ožilje in s tem poveča koronarni obtok. Zavira presnovo zdravil v jetrih in deluje tudi na sproščanje mišičja maternice.
Kontraindikacije: hipotenzija, bradikardija.
PIPERIZINSKI PREPARATI
Po jemanju povzročijo tahikardijo, tako da preko baroreceptorjev alterirajo delovanje avtonomnega živčnega sistema. Njihovo delovanje na krvni pritisk je kratkotrajno, znižanje tlaka pa je majhno. Piperizinskih derivatov, ki delujejo kot kalcijevi antagonisti, je precej, odkrivajo pa vedno nove.
Eden izmed zadnjih je derivat, ki selektivno deluje na sproščanje kalcija iz intraceličnih depojev. Upajo, da bodo z njegovo pomočjo lahko izvedeli več o vrstah in delovanju kalcijevih kanalčkov.
FELODIPIN
To je eden izmed preparatov, ki je nastal v želji po večji specifičnosti. Njegova prednost je v tem, da neposredno ne vpliva na srce. Uporablja se predvsem za zdravljenje hipertenzije. Deluje na gladke mišice arteriol s tem na periferni upor, nato na krvni pritisk, poleg vsega pa z delovanjem neposredno na ledvične tubule povzroča blag natriuretičen in diuretičen učinek.
Zaradi njegove specifičnosti ima malo stranskih učinkov. Je učinkovit in varen tako če ga dajemo samostojno, kot tudi v kombinaciji z drugimi zdravili.
5. STRANSKI UČINKI KALCIJEVIH ANTAGONISTOV
Pri vseh se pojavljajo stranski učinki, povezani z razširitvijo žil: rdečica obraza, vrtoglavica, glavobol, palpitacije. Pri Nifedipinu se lahko pojavijo periferni edemi. Zdravljenje z Verapamilom lahko zaradi negativnega inotropnega učinka privede do začetnega srčnega popuščanja.
Pri Diltiazemu in Verapamilu lahko nastane resna bradikardija ali atrioventrikularni blok. Pogosta je tudi slabost ali zaprtje.
6. UPORABA KALCIJEVIH ANTAGONISTOV
1. BOLEZNI KARDIOVASKULARNEGA SISTEMA
ANGINA PEKTORIS
Kalcijevi antagonisti širijo koronarne žile, zato lahko olajšajo koronarni arterijski krč in povečajo učinkovitost kolateralne perfuzije. Hkrati znižujejo srčno frekvenco in krvni pritisk ter delujejo negativno inotropno. Vse to manjša energetske potrebe miokarda in s tem potrebo po kisiku. Zato so kalcijevi antagonisti uporabni pri različnih oblikah angine pektoris.
SRČNI INFARKT
Poleg ugodnih učinkov navedenih pri prejšnji točki, so koristni tudi za to, ker preprečujejo kopičenje trombocitov in sproščanje tromboksana B2 (tako zmanjšujejo nevarnost ali odpravijo trombotično zaprtost koronarne arterije).
Pomembno je, da delujejo citoprotektivno (pri ishemiji vzdržujejo delovanje mitohondrijev in znižajo škodljivost prostih radikalov, preprečijo peroksidacijsko poškodbo lipidov). Tako so kalcijevi antagonisti učinkovita zaščitna pri grozečem in tudi pri že razvitem infarktu.
ARTERIJSKA HIPERTENZIJA
Za to stanje je značilno zvišan periferni upor in povečana koncentracija kalcija v citosolu gladkomišičnih celic žil. Ker kalcijevi antagonisti sproščajo gladkomišične celice, znižujejo periferni upor so uspešni že kot monoterapija.
Nifedipin, Diltiazem, Verapamil lahko kombiniramo tudi z b-adrenergičnimi blokatorji, vendar je njihova hkratna uporaba kontraindicirana pri hipertenziji s popuščanjem oziroma okvaro levega prekata. Takrat se namreč pojavijo premočni negativni inotropni in dromotropni učinki, ki lahko privedejo do atrioventrikularnega bloka tretje stopnje in močno ohromljene kontraktilne sposobnosti prekata.
Pomembno je vedeti, da so srčni učinki Verapamila močnejših od tistih na periferno ožilje. Zato so primerna izbira Nifedipin, Nicardipin ali Nimodipin, ki delujejo na žilje v dosti nižji koncentraciji kot negativno inotropno na srce. Pri bolnikih z zdravim levim prekatov, pa Verapamil v terapevtskem območju ne vpliva znatno na njegovo delo.
SRČNO POPUŠČANJE
Obravnava dogajanja pri srčnem popuščanju je kompleksna, zaradi različnega vpliva iste prilagoditve organizma v kratkoročnem oziroma dolgoročnem obdobju.
Primer: pri akutni srčni odpovedi je vazokonstrikcija seveda nujna za vzdrževanje perfuzijskega tlaka vitalnih organov. Dolgoročno pa pomeni višji afterload in posledično večjo energijsko porabo v miokardu, kar vodi v hitrejše odmiranje preobremenjenih miokardnih celic.
Podobno velja za vplive zvišanega simpatikotonusa na srce (večja inotropija, kronotropija). Normalno fiziološko zvišan simpatikotonus pospeši relaksacijo; pri odpovedujočem hipertrofičnem srcu se relaksacijska sposobnost zniža, saj kopičenje kalcija v miokardnih celicah zavira sproščanje kontraktilnega aparata.
Kalcijevi antagonisti lahko z zmanjšanjem vtoka kalcija v srčnem ciklu znižajo inotropnost in torej energetsko obremenitev ter hkrati povečajo relaksacijsko sposobnost miokarda. Kalcijevi antagonisti znižujejo periferni upor in tako razbremenijo odpovedujoči prekat, vendar pa tudi ojačajo simpatikotonus. Končna odločitev za aplikacijo kalcijevih antagonistov je tako odvisna od vzpostavljenega ravnotežja med kratkoročno negativnimi, a dolgoročno koristnimi učinki.
Nifedipin in Diltiazem v običajnih odmerkih nimata negativnega inotropnega učinka. Izboljšata delovanje levega prekata in tudi ishemijo ob naporu (manjši periferni upor, manjša hipertrofija srca). Njuna uporaba je lahko nevarna v kombinaciji z b-adrenergičnimi blokatorji, ko se funkcija levega prekata lahko prekomerno zniža (pljučni edem). Uporaba Verapamila kaže ugodne in neugodne učinke.
SRČNE ARITMIJE
Antiaritmične agente delimo v štiri razrede in kalcijevi antagonisti spadajo v četrtega. Kot antiaritmik se uporablja predvsem Verapamil, manj Diltiazem. Uporabo omogočata dva pomembna učinka na srčno elektrofiziologijo:
1. Verapamil zniža hitrost depolarizacije v fazi štiri in s tem zniža frekvenco proženja sinoatrialnega nodusa.
2. Verapamil zmanjša hitrost prevajanja v atrioventrikularnem nodusu in podaljša njegovo ARP.
a) Gre za nepostreden vpliv na blokado kalcijevega vtoka skozi počasne kanale v atrioventrikularnem vozlu - to je substrat za nastanek in prevajanje akcijskega potenciala v atrio-ventrikularnem vozlu.
b) Verapamil podaljša regeneracijski čas, ki je potreben da se je kalcijev kanal po predhodni aktivaciji zopet sposoben aktivirati.
c) Ta dva učinka sta močnejša pri višji frekvenci stimulacije atrioventrikularnega vozla.
Učinkov b) in c) Nifedipin ne kaže, zato se ne uporablja kot antiaritmik.
Zaradi zaviralnega učinka na atrioventrikularno prevajanje, se torej Verapamil uporablja:
® Za prekinitev paroksizmalnih supraventrikularnih tahikardij, katerih podlaga je lahko tudi reentry v atrioventrikularnem vozlu. Verapamil tudi prekine paroksizmalno atrijsko tahikardijo in ondulacijo, ter ju obrne v sinusni ritem.
® Za redukcijo ventrikularnega odgovora pri atrijski fibrilaciji ali ondulaciji. Pri ventrikularnih kroničnih aritmijah oziroma tahikardijah s ponovnim vstopanjem, so kalcijevi antagonisti brez učinka. Učinkoviti so le, če je osnova za nastanek motnje ritma spazem koronarnih arterij ali ishemija ob naporu. Torej ne vplivajo neposredno na ventrikularni aritmični proces, ampak odstranjujejo prvotni vzrok zanj.
2. DRUGE BOLEZNI
PLJUČNE BOLEZNI
Za to stanje je značilna povišana tenzija v gladkih mišicah arterij pljuč. Zaradi povišane tenzije je zvišan arterijski tlak v pljučni cirkulaciji in zato povečano delo desnega srca. Pri kronični pljučni hipertenziji se lahko razvije insuficienca desnega srca. Zato je kronično stanje zelo težko ozdraviti.
Manj izrazito pljučno hipertenzijo zdravimo s kalcijevimi antagonisti (Nifedipin, Verapamil in Diltiazem) kot monoterapijo. Vendar ti kalcijevi antagonisti delujejo tudi negativno inotropno, kromotropno in dromotropno, zato se lahko pojavijo tudi stranski učinki (hipotenzija, kardiogeni šok).
ASTMA
Pri akutnem poslabšanju astme, pride do sproščanja bronho-konstriktornih mediatorjev iz tkivnih bazofilcev, kot odgovor na reakcijo z antigenom. Posledica tega sproščanja je skrčenje gladkih mišic v dihalnih poteh in povečano izločanje sluzi. Da se mediatorji lahko izločajo, pa mora priti do vnosa kalcija v celice tkivnih bazofilcev. Uporabljali so kalcijeve antagoniste in akutno poslabšanje astme se ni oziroma se je le deloma razvilo.
RAYNAUDOVA BOLEZEN
Za to bolezen so značilni dobro razmejeni žilni krči na prstih rok in nog. Terapija zanjo so dihidropiridinski derivati (Nifedipin) in Diltiazem, ki zmanjšajo tenzijo gladkih mišic, predvsem v žilah. Zato se razširijo arteriole, in pretok spet poraste.
KRČ POŽIRALNIKA
Je prehodno ali dalj časa trajajoče skrčenje različnih delov požiralnika. Ker se tudi v požiralniku nahajajo gladke mišice, zdravimo ta krč z Nifedipinom. Ta zmanjša amplitudo skrčenja mišic požiralnika ter tlak v njegovem sfinktru.
POVEČANA AKTIVNOST MIŠIC MATERNICE
Ob njej se občuti neprijetna bolečina. Nastane zaradi povišane znotrajcelične koncentracije kalcijevih ionov. Ko dodamo Diltiazem, ta upočasni izmenjavo natrija in kalcija skozi mitohondrijsko membrano. Kot možno terapijo uporabljajo tudi Nifedipin. Tudi pri prezgodnjem porodu pride do povečane aktivnosti materničnih mišic. Nifedipin in Diltiazem uspešno preložita porod za nekaj dni. Pri tem je pomembno to, da nimata stranskih učinkov na mater in plod.
ARTERIJSKI KRČ V MOŽGANIH
Nastane lahko na eni ali večih žilah po subarahnoidalni krvavitvi iz intrakranialne anevrizme. Zaradi stanja anevrizme je v citosolu povišana koncentracija kalcija. Posledica tega je povečana verjetnost vazokonstrikcije. Izognemo se ji z uporabo kalcijevih antagonistov, ki so topni v lipidih, dobro prehajajo skozi krvno-možgansko bariero in delujejo predvsem na gladke mišice žil. Primer za to je Nimodipin.
MIGRENA
Migrena poteka v več stadijih. V prvem je pretok krvi skozi možgane zmanjšan; posledica tega so prehodni nevrološki izpadi. V drugem stadiju se žile razširijo, kar povzroči večji pretok; nevrološki izpadi pojenjajo, vendar se pojavi glavobol. V tretjem stadiju se pojavi večji vstop kalcija skozi kanalčke v gladko muskulaturo. Lahko se razvije vazokonstrikcija, nato hipoksija in celo smrt.
Z zdravili delujemo na zadnji stadij. Spet potrebujemo zdravilo, ki deluje na gladke mišice, je topno v lipidih in prehaja skozi krvno-možgansko bariero. Tako zdravilo je Nimodipin.
Kalcijevi antagonisti pomagajo samo pri migreni, ki je posledica vazokonstrikcije. Ne vplivajo na migreno nastalo zaradi napetosti skeletnih mišic ali stresa.
7. KALCIJEVI AGONISTI
Ko govorimo o kalcijevih agonistih, imamo v mislih agoniste kalcijevih kanalčkov. Vzemimo za primer delovanje noradrenalina in adrenalina na srčno mišico. Spojini se vežeta na b-receptorje, kar sproži kaskado kemičnih reakcij v celici. Ta se konča z odprtjem kemosenzitivnih kalcijevih kanalčkov. Povečan vdor kalcija v celico zveča kontraktilnost miokarda (pozitiven inotropni efekt).