SINAPSA


Sinapsa je področje, na katerem poteka prenos živčnega impulza med dvema nevronoma ali med nevronom in efektorjem bodisi elektrotonično, bodisi kemično s posredovanjem mediatorjev (nevrotransmiterjev). Sestavljena je iz presinaptične membrane, sinaptične špranje in postsinaptične membrane.

Glavni nevrotransmiterji so: acetilholin (Ach), kateholamini (noradrenalin, adrenalin, dopamin), serotonin, GABA, histamin in še nekaj drugih (Gly, Glu, …).

Vrste kemičnih sinaps:
· holinergične
· adrenergične
· dopaminske
· serotoninske
· histaminske

Z zdravili lahko vplivamo na posamezne faze sinaptičnega prenosa, ki si v zaporedju sledijo takole:
· sinteza mediatorja,
· sproščanje le tega,
· vezava mediatorja na receptor,
· depolarizacija postsinaptične membrane,
· eliminacija mediatorja (razgradnja, privzem),
· repolarizacija postsinaptične membrane

HOLINERGIČNE SINAPSE

Holinergične sinapse so motorične ploščice v avtonomnih ganglijih, postganglionarnih parasimpatičnih holinergičnih živčnih končičih ter v CŽS.

Mediator je Ach. Njegova sinteza poteka v veziklih presinaptičnega nevrona:

1. aktivacija:



2. vezava s holinom:



Pod vplivom akcijskega potenciala vdrejo v celico kalcijevi ioni, v sinaptično šprajo se z eksocitozo sprosti acetilholin, se veže na receptorje v postsinaptični membrani in povzroči njeno depolarizacijo z odprtjem aktivnih kemičnih in kasneje napetostnih kanalčkov za natrij in kalij. Acetillholin se razgradi s acetilholin esterazo na postsinaptični membrani:



Holin se nato vrne v presinaptični nevron.

Poznamo dve vrsti receptorjev za Ach:

· muskarinski, ki jih najdemo v eksokrinih žlezah (M1), srcu in gladkih mišicah (M2) in CŽS (M1 & M2). Efekti Ach, drugih holinergičnih substanc in efekti parasimpatične stimulacije so enaki delovanju muskarina (alkaloid iz glive Ammanita muscaria) Blokatorja pa sta atropin in skopolamin.
· nikotinski, ki jih najdemo v avtonomnih ganglijih (ganglijski blokatorji), skeletnih mišicah (tubokurarin in druga relaksacijska zdravila) ter sredici nadledvične žleze. Efekti holinergičnih substanc na te receptorje so enaki delovanju nikotina.

ADRENERGIČNE SINAPSE

Mediatorji so kateholamini (noradrenalin, adrenalin, dopamin). Sintetizirajo se v sredici nadledvične žleze, adrenegičnih živčnih končičih in nekaterih strukturah v možganih iz prekurzorja L-TIROZINA, ki se pretvori z encimom tirozinsko hidroksilazo v L-DOPA. Ta se dekarboksilira z DOPA dekaroksilazo v L-DOPAMIN, le tega pa dopamin-b-hidroksilaza pretvori v NORADRENALIN, ki ga fenil-etanolamin-N-metiltransferaza pretvori v ADRENALIN (v sredici nadledvične žleze).

V adrenergičnih vlaknih se noradrenalin nahaja skupaj z ATP v razmerju 1:4 v posebnih granulirani vezikulah.

Poznamo več vrst adrenergičnih receptorjev:

1. a receptorje, ki jih najdemo v gladkih mišicah krvnih žil. Delimo jih na:
· a1 receptorje, ki jih najdemo v postsinaptičnih membranah. Sodelujejo pri vazokonstrikciji. Njihov agonist je noradrenalin, antagonist pa fenoksibenzamin. Slektivni a1 agonist je prazosin.
· a2 receptorje, ki so lokalizirani predvsem na presinaptičnih živčnih končičih in regulirajo sproščanje noradrenalina. Agonisti so (po jakosti) klonidin, metoksamin in fenilelrin. Antagonisti pa fentolamin, johimbin in fenoksibenzamin. V regulaciji osvobajanja noradrenalina še sodelujejo prostaglandini, adenozin in mnogi biološko aktivni polipeptidi.
2. b receptorje, ki jih najdemo v srcu, bronhijih, jukstaglomerularnem aparatu, krvnih žilah in jetrih. Delimo jih na:
· b1 receptorje (transmiterksi tip), ki sodelujejo pri stimulaciji srca, sproščanju renina in lipolizi.
· b2 receptorje (hormonski tip), ki pa sodelujejo pri bronhodilataciji, vazodilataciji in glikogenolizi.

Neselektivni b adrenergični b blokator je propanolol, selektivni adrenergični b blokator je atenolol, ki v majhnih dozah blokira b1, v velikih pa je neselektiven.

Razgradnja intranevronskih kateholaminov poteka z mitohondrijsko mono amin oksidazo (MAO).
Proste kateholamine metilira katehol-O-metiltransferaza (COMT). Donor je S-adenozil-metionin. Produkti so slabo aktivni metadrenalin in normetadrenalin. Večji del prostih kateholaminov pa se vrne v živčne končiče in se tam deponira v vezikulah.

SEROTONINSKE SINAPSE

Mediator je serotonin. Nahajajo se v enterokromafinih celicah GIT in epifize, v možganih (Nuclei raphe) in trombocitih. Sinteza serotonina se prične z dekarboksliacijo 5-hidroksitriptofana. Razgradnja pa poteka z MAO, produkt pa je 5-hidroksi-indol-ocetna kislina.

HISTAMINSKE SINAPSE

Mediator je histamin - biogeni amin, ki nastane z dekarboksilacijo histidina. V biološko neaktivni obliki se nahaja v tkivnih in krvnih bazofilcih, od koder se sprošča pri alergičnih reakcijah pod vplivom vezave antigena na protitelo IgE in pri tkivnih poškodbah iz krvnih celic, poleg tega pa se nahaja še v mukozi GIT in v CŽS (hipotalamus).

Razgrajuje se na dva načina. Velik del se ga deaminira pod vplivom histaminaze, ki se nahaja v črevesni steni in jetrih. Manjši del pa se metilira v metil-histamin. Končni produkti razgradnje histamina se izločijo z urinom.

Histaminkse receptorje delimo na:
· H1: gladke mišice, srce, CŽS. Povzročajo vazodilatacijo, povečano permeabilnost kapilar, kontrakcijo gl. mišičja GIT in bronhokonstrikcijo (astma). Antagonist je prometazin.
· H2: sluznica želodca. Aktivacija le teh povzroči povečano sekrecijo. Antagonist je cimetidin.

ZDRAVILA, KI POSEGAJO V SINAPTIČNI PRENOS

HOLINERGIČNA ZDRAVILA

Holinergična zdravila povzročajo enake učinke kot Ach. Glede na mehanizem delovanja jih delimo v dve skupini:
A) HOLINERGIČNA ZDRAVILA Z DIREKTNIM DELOVANJEM
ESTRI HOLINA - Ach, metaholin, karbahol,betanohol

Delujejo predvsem na muskarine receptorje:
· v kardiovaskularnem sistemu zmanjšujejo periferni upor in hkrati upočasnjujejo delo srca (stimulirajo produkcijo vazodilatatornega sredstva ERDF-endotelni faktor relaksacije - v intimi krvnih žil);
· znižujejo intraokularni pritisk in povzročajo miozo;
· v respiratornem sistemu povzročajo muskarinski agonisti kontrakcijo bronhov in povečajo sekrecijo bronhialnih žlez;
· v GIT muskarinski antagonisti povečajo motorične aktivnosti črevesa in sekrecijo holinergično inerviranih žlez;
· v urogenitalnem traktu olajšujejo praznenje sečnika.

Stimulacija nikotinskih receptorjev povzroča hipertenzijo in povečano kontraktivnost skeletnih mišic.
Indikacije so postoperativni ileus (betanohol).
PILOKARPIN IN MUSKARIN

Sta alkaloida, ki delujeta predvsem na muskarine receptorje. Posledice njunega delovanja so znižanje intraokularnega pritiska in mioza,povečana sekrecija salivarnih in bronhialnih žlež, hipotenzija, povečana motiliteta GIT. Te učinke blokiramo z atropinom.
Pomen muskarina je zgolj toksikološki in eksperimentalen.
Indikacije: -glavkom (pilokarpin)
· zastrupitev z atropinom ali skopolaminom
· prav tako pa je atropin antidot pri zastrupitvi z rdečo mušnico - Ammanita muscaria.



B) ANTIHOLINESTERAZNE SUBSTANCE

Inhibirajo acetilholinesterazo. Povzročajo kopičenje Ach na nivoju receptorja. Delimo jih v dve skupini:
1. Reverzibilne - s kratkotrajnim delovanjem: fiziostigmin, neostigmin, prdoistigmin, edrofonum.
2. Ireverzibilne - z dolgotrajnim delovanjem:
· antiholinesterazni insekticidi: paration, malation, osfamidon, metrifonat,...
· antiholinesterazni bojni strupi: sarin, tabun, soman, VX.
Kemijska sestava antiholinesteraznih substanc:
· prosti alkoholi s kvartarno amonijevo skupino, npr. edrofonium;
· karbamati s kvartarno in terciarno amonijevo skupino, npr. neostigmin, fiziostigmin;
· organofosfati, npr. sarin.

Kvartarni karbonati se slabo reabsorbiraj iz GIT, preko sluznic, oči, pljuč, kože in so slabo topni v lipidih. Fiziostigmin se dobro reabsorbira z vseh površin in prodira tudi v možgane. Organofosfati razen ehotiofata se dobro reabsorbirajo iz GIT, preko sluznic oči pljuč, kože, dobro prodirajo tudi v centralno živčevje.
Mehanizem delovanja

· aktivni center holinesteraze je sestavljen iz dveh delov, anionskega in kationskega. Kationski del Ach se veže na anionski del encima, esterska skupina pa na esterski del encima in tvorita kompleks. Od tega kompleksa se z acetiliranjem odcepi bazni del Ach holin, ostane pa acetiliran encim. Tak encim se na hitro hidrolizira, regenerira.
· kvarterni alkoholi se z elektrostaskimi silami reverzibilno vežejo na aktivno mesto encima in preprečijo dostop Ach. Delujejo 2-10 minut.
· karbamati se kovalentno vežejo na encim. Delujejo 30 min do 6 ur.
· organofosfati se vežejo s kovalentnimi vezmi in tvorijo fosforiliran encim. Delujejo 100 ur. Tak encim se ‘postara’, kar prinese še večjo stabilnost. Pred staranjem je možna regeneracija encima z nekleofilnimi snovmi, po staranju pa je vezava organofosfata z encimom ireverzibilna.
1. REVERZIBILNO DELUJOČE ANTIHOLINESTERAZNE SUBSTANCE

FIZIOSTIGMIN prodira v centralni živčni sistem, povzroča muskarinske efekte (mioza, zmanjšanje intraokularnega pritiska, povečanje salivarne sekrecije, bronhokanstrikcija, povečanje peristaltike in tonusa gladkih mišic GIT in urinarnega trakta, zmanjšanje delovanja srca in povečano znojenje).
NEOSTIGMIN ne prodira v centralno živčeje ( kvartarna amonijeva skupina), deluje na muskarinske receptorje in povzroča muskarinske efekte ter delno na nikotinske receptorje in s tem povzroča fascikulacije skeletnih mišic).
Vse efekte fiziostigmina in neostigmina lahko odstranimo z atropinom. Nikotinske učinke neostigmina pa odstranimo z D-tubokurarinom.
Indikacije: posoperativni ileus, glavkom, miastenija gravis. Kontraindikacije - kot za vsa holinergična zdravila: astma, hipertireoza, peptični ulkus.
2. IREVERZIBILNO DELUJOČE ANTIHOLINESTERAZNE SUBSTANCE
A) ORGANOFOSFATNE : EHOTIOFAT, PARAOKSON, MALATION, OMPA,
FOSFAMIDON
Delovanje in simptomi:
· periferni znaki so posledica inhibicije holinesteraze izven CŽS. To so mioza, salivacija, znojenje, fascikulacija skeletnih mišic, povečan tonus in peristaltika v GIT, povečana sekrecija bronhialne sluzi in bronhokonstrikcije.
· centralni znaki so posledica inhibicije holinesteraze v CŽS in so nemir, zaskrbljenost, ataksija, generalizirane konvulzije in depresija dihanja, slednji je lahko neposredni vzrok smrti.

Akutno zastrupitev zdravimo z zagotovitvijo umetnega dihanja, aplikacijo atropina in delovanje oksimov.
B) BOJNI STRUPI

Delujejo na podoben način kot organofosfatne antiholinesteraze, njihova toksičnost pa je 10 do 100 krat večja in se hitreje pojavi.
Pri izpostavitvi tem strupom dajemo umetno dihanje, apliciramo atropin in derivate oksimov. Zdravljenje z atropinom nadaljujemo do znakov atropinizacije - tahikardija do 120/min, suha usta, rdeča lica, midriaza.

ANTIHOLINERGIČNA ZDRAVILA

So kompetitivni blokatorji holinergičnih receptorjev in s tem učinkov Ach. Delimo jih na :
· antimuskarinska zdravila, ki delujejo na receptorje v srcu, gladkih mišicah, ekskrinih žlezah;
· ganglijske blokatorje - antinikotinska zdravila, ki delujejo na avtonomne ganglije;
· relaksante - antinikotinska zdravila, ki delujejo na receptorje v skeletnih mišicah.

1. ANTIMUSKARINSKA ZRAVILA - ATROPIN , SKOPOLOMIN

Absorbirata se skozi sluznico GIT, 85\% se izloči z urinom v 24 urah, od tega polovica v nespremenjeni obliki. Terapijski učinek na očesu pa lahko traja do 7 dni.
Vežeta se muskarinske receptorje , imata večjo afiniteto kot Ach, na vplivata pa na izločanje Ach v sinaptično špranjo.
Delovanje:
· spazmolitično - relaksacija gl. mišic. Pride do midriaze, paralize, akomodacije (cikloplegija), povišanja intraokularnega pritiska, zmanjšanja tonusa v GIT, širjenja mehurja in kontrakcije sfinktra (retenca urina) bronhodilatacije, tahikardije, periferne vazodilatacije (le pri velikh dozah).
· blokirata sekrecijo eksokrinh žlez. Pride do prenehanja salivacije, izločanja bronhialne sluzi, znojenja, zmanjšane sekrecije sluzi v GIT.
· centralni učinki - z večanjem doz atropina in skopolamina pride do vrtoglavice, razdraženja do delirija, globoke nezavesti in kome z depresijo dihanja ter do amnezije.

Uporabljamo ju v oftalmologiji, pri spazmih GIT, kinetozah, parkinsonovi bolezni, zasrupitvah z organofosfati in gobami.
Kontrindikacije: glavkom, hipertrofija prostate, postoperacijska retenca urina.
Pri zastrupitvah z alkaloidi uporabljamo fiziostigmin, diazepam (umiritev) in hladne obkladke.

2. GANGLIJSKI BLOKATORJI
a) HEKSAMETONIJUM, PENTOLINIUM, KLORIZONDAMIN

Kompetitivno inhibirajo učinek Ach z vezavo na vegetativne nikotinske receptorje. Zato imajo:
· simpatikolitični učinek: posturalna hipotenzija (terapija maligne hipertenzije, zmanjšanje krvavitve med operativnim posegom)
· parasimpatikolitične učinke: midriaza z motnjami akomodacije, obstipacije, oteženo uriniranje, inhibicija salivacije in znojenja - srtanski učinek.
b) NIKOTIN, LOBELIN

Podaljšujejo trajanje depolarizacije v ganglijskih sinapsah. V majnih dozah je nikotin pravzaprav agonist Ach. Pri tem ima:
· simpatikomimetične učinke: sproščanje kateholaminov, tahikardija, hipertenzija;
· parasipatikomimetične učinke: bradikardija, nausea, bruhanje, hipersalivacija, diareja.

Pri zastrupitvah z nikotinom (prva cigareta, preveč kajenja, nikotin v insekticidih) pride do vrtoglavice, nauseje bruhanja, konvulzije, stimulacije tvorbe ADH in oligourije ter paraliza nevronske aktivnosti (depresije dihanja, kome)

3. RELAKSANTI - TUBOKURARIN, SUKCINIL-HOLIN

Povzročajo relaksacijo skeletnega mišičja. Po zgradbi so podobni Ach, vsebujejo kvarterno amonijevo skupino.
Tubokurarin je kompetitivni inhibitor Ach za nikotinske receptorje- nedepolarizacijski mehanizem, EPSP ne doseže praga. Pri velikih dozah prido do blokade ionskih kanalčkov postsinaptična membrane, kar zmanjšuje učinek antiholinesteraznih zdravil.
Sukcinil-holin povzrači dolgotrajno depolarizacijo postsinaptične membrane - desenzibilizacija ionskih kanalčkov, kljub nadpražnemu EPSP ni akcijskega potenciala.
Relaksanti se ne absorbirajo skozi GIT, ker imajo kvarterno amonijevo strukturo, zato jih dajemo le intravensko. Učinek je tako hiter - paraliza očesnih mišic, požiralnika, ekstremitet, vratu, trupa in diafragme.
Relaksanti ne delujejo na CŽS, zavest spomin, čutila, zato je pred operacijami pred njihovo uporabo nujna globoka splošna anestezija.
Njihov stranski učinek je sproščanje dopamina v tkivih, kar blokira simpatične ganglije, sledi hipotenzija. Pri genetskem pomanjkanju pseudoholinesteraze, ki razgrajuje sukcinil-holin, pride do toksičnosti in smrti.
Delovanje relaksantov potencirajo anestetiki, nekateri antibiotiki in antiaritmiki (lidokin).
Kontraindikacije: miastenija gravis.
Centralni relaksanti so skupina zdravil, ki deluje v CŽS in jih uporabljamo kot anksiolitike npr. benzodiazepini.
ZDRAVILA, KI DELUJEJO NA ANDRENERGIČNE SINAPSE

Poznamo:
· simpatikomimetike
· andrenergične blokatorje
· snovi, ki delujejo na adrenergične nevrone
A) SIMPATIKOMIMETIKI

Delujejo:
· direktno na adrenergične receptorje: METOKSAMIN, IZOPROTENOL
· indirektno, s sproščanjem večjih doz endogenih kateholaminov:TIRAMIN, AMFETAMIN
· mešano: METRAMINOL, EFERDIN.

K simpatikomimetikom štejemo amine, kateholamine, adrenergične vazokonstrktorje (efedrin, metoksamin), adrenergične bronhokonstrktorje ter adrenergične stimuluse CŽS (amfetamin).
B) ADRENERGIČNI BLOKATORJI

Kompetitivno inhibirajo delovanje kateholaminov in drugih agonistov na specifične receptorje - alfa in beta.
· Alfa receptorji - učinki
vazokonstrikcija
midriaza
relaksacija GIT

blokatorji: feoksibenzamin, tolazin, fentolamin, azopetin, ergot

· Beta receptorji - učinki:
vazodilatacija
pospešeno delovanje srca
relaksacija GIT

blokatorji: propanolol, aloprenolol, sotalol, metoprolol, diklorizoprotenerol
C) SNOVI, KI DELUJEJO NA ADRENERGIČNE NEVRONE

So antihipertenzivne snovi in psihofarmatiki, ki v simpatikusu zanjšujejo zaloge kateholaminov po dveh poteh:
· povzročajo motnje skladiščenja v granulih (resperin, guanetidin);
· nadomeščajo kateholamine - simpatikomimetiki in se vključujejo v granule (metaraminol, metildopa).

Osnovne mehanizme sproščanja kateholaminov lahko modificiramo z vsaj štirimi farmakološkimi mehanizmi:
· inhibitorji MAO zaščitijo intranevronsko sproščene kateholamine pred inaktivacijo;
· snovi, ki delujejo na membrano nevrona (kokain, imipramin);
· snovi, ki delujejo na presinaptične receptorje ter modulirajo sproščanje kateholaminov;
· adrenergični blokatorji preprečijo sproščanje kateholaminov.

ZDRAVILA, KI POSEGAJO V SEROTONINSKE SINAPSE

PARAKLORFENILALANIN blokira triptofan hodroksilazo in s tem sintezo serotonina. Uporablja se v eksperimentalne namene. Sintezo ovira tudi metil-DOPA. RESERPIN pa povzroči izločanje iz granul.
Antagonisti serutonina: METIZERGID se uporablja kot profilaktik pri migreni, saj predpostavljajo, da ima serotonin pomembno vlogo v nastajanju napadov migrene. Njegovi stranski učinki so nausea, nespečnost, vrtoglavica, retroperitonealna in plevropulmonalna fibroza.
CIPROHEPTADIN je antihistaminik z močnim antiserotoninskim delovanjem. Uporaben je pri alergičnem rinitisu, koprivnici.
ERGOTAMIN se uporablja pri migreni.
ERGONOVIN uporabljamo za ustavitev porodnih krvavitev.
Mehanizem delovanja še ni popolnoma raziskan. Verjetno igra pomembno vlogo v modulaciji občutljivosti hrbtenjače na bolečinske dražljaje, ki prihajajo iz periferije. Serotoninske sinapse imajo pomembno vlogo tudi pri izmenjavi spanja in budnosti in motiliteti GIT.

ZDRAVILA, KI POSEGAJO V HISTAMINSKE SINAPSE

Sproščanje histamina povzročijo mnoga zdravila in toksini: amini in diamini, endotoksini, velike molekule, škodljivi agensi. Antagonisti so snovi, ki inhibirajo oziroma suprimirajo aktivnost histamina na nivoju histaminskih receptorjev ( kompetitivna inhibicija).
· Antihistaminiki H1 (substituirani etilamini) se uporabljajo pri vseh stanjih, kjer se sprošča histamin (urtikarija, alergija na zdravila,...). Najpogostejši so metolozin, difenhidramin, prometazin, feniramin.
· Antihistaminiki H2 inhibirajo s histaminom inducirano protonsko sekrecijo. Uporabljamo jih pri hiperacidnem gastritisu, želodčni razjedi s hiperacidnostjo. Predstavnika sta cimetidin in ranitidin.