I. SNOVI Z ANABOLNIM UČINKOM

ANABOLNI ANDROGENI STEROIDI

Kaj so anabolni androgeni steroidi
Anabolni androgeni steroidi so sintetični derivati androgenov, najpogosteje testosterona. Imajo predvsem anabolne učinke; spodbujali naj bi sintezo proteinov, posledično torej tudi rast skeletnih mišic.

Metabolizem in delovanje testosterona
Testosteron nastaja v intersticijskih celicah Leydigovih žlez, iz katerih se sporošča pod vplivom luteinizirajočega hormona (LH) anteriorne hipofize. V manjših količinah se izloča tudi v ovariju in skorji nadledvičnice. Izvorna substanca za sintezo testosterona je holesterol, njegova prekurzorja pa sta dehidroepiandrosteron in androstenedion, ki se sproščata iz gonad ali skorje nadledvičnice in se postopoma pretvorita v testosteron v jetrih. Ko se izloči iz testisov se večina testosterona veže na albumin ali beta globulin, ki se imenuje spolni hormon vezavni protein. Le okoli 3 plazemskega testosterona je v prosti obliki, ki je biološko aktivna. Vezani hormon pa služi kot rezervoar testosterona. Večina testosterona se po vstopu s pasivno difuzijo v celice s pomočjo encima 5- reduktaze pretvori s hidroksilacijo v aktivnejši dihidrotestosteron. Testosteron in dihidrotestosteron se vežeta na znotrajcelične androgenske receptorje, ki delujejo na transkripcijo genov. Večina učinkov testosterona znotraj celice nastane zaradi povečane tvorbe proteinov v tarčni celici. Testosteron se metabolizira v jetrih v 17-ketosteroid androsteron in v njegov metabolni izomer etioholanolon, ki se izločita z urinom. Preostanek pa se izloči v polarni obliki.

Med embrionalnim razvojem je testosteron odgovoren za maskulinizacijo urogenitalnega trakta. V prenatalnem in zgodnjem postnatalnem obdobju vpliva na funkcionalno organizacijo centralnega živčnega sistema. V puberteti povzroči tvorbo akcesornih spolnih organov moškega in nastajanje sekundarnih spolnih znakov. Androgeni sprožijo spermatogenezo v testisih in dozorevanje spermijev. Anabolni učinek androgenov se kaže v povečani količini beljakovin v telesu in s tem večjo mišično maso pri moškem.

Uporaba anabolnih steroidov
Anabolne steroide so razvili v štiridesetuh letih tega stoletja v Nemčiji. V poskusne namene so jih dajali njihovim vojaškim četam med 2. svetovno vojno. Ker anabolni steroidi spodbujajo rast tkiva in proteinsko sintezo, so verjeli, da koristijo pri zdravljenju opeklin in drugih vojaških nesrečah. Anaboliki niso nikoli doživeli velikega uspeha, saj so odkrili zdravila z manj stranskimi učinki in njihova legalna uporaba je začela upadati.

Na kliničnem področju uporabljajo steroide kot učinkovita zdravila pri zdravljenju:
- anemij,
- levkemije,
- karcinoma dojk
- hereditarnega angioedema,
- posledic Turnerjevega sindroma
- hudih infekcij
- pomanjkanja antitrombina oziroma prebitka fibrinogena
- pomanjkanja rastnega hormona pri otrocih
- kortikosteroidnih kardiomiopatij
- abnormalne funkcije testisov
- kot nadomestki konvencionalnim terapijam

Dajejo jih tudi pri velikih kirurških operacijah. Poskušajo jih uporabljati tudi v kombinaciji z drugimi zdravili pri bolnikih z AIDS-om. Steroidi, ki jih uporabljajo na kliničnem področju, so: testosteron, nandrolon, boldenon, bolasteron, hidroksitestosteron, ketotestosteron, androstenolon, epitestosteron, kortizon, metitestosteron, dehidroepiandrosteron…

Aplikacija steroidov je lahko oralna ali v obliki injekcije. Injicirani steroidi so v telesu prisotni dalj časa in so tako lažje dokazljivi, zato športniki raje posegajo po oralnih pripravkih. Problem pri teh je, da preobremenjujejo jetra in ne učinkujejo tako dolgo. Potrebna je tudi večja količina, ker se jih veliko uniči, še preden pridejo v krvni obtok.

Stranski učinki zdravljenja z anabolnimi steroidi so:
1. Maskulinizacija pri ženskah, ki ima naslednje značilnosti:
• rast dlak po obrazu in povečana poraščenost telesa
• akne
• izostanek menstrualnega cikla, inhibicija tvorbe foliklov, ovulacije (ker AS inhibirajo tvorbo TSH in LH, kar zniiža nivo progesterona in estrogena)
• atrofija dojk
• povečanje klitorisa in mišične mase
• izguba las (moška plešavost)
• pri nosečnicah se lahko pojavi zastoj rasti ali celo smrt ploda
• znižanje glasu
2. Feminizacija pri moškem (nastane, ker se lahko v določenih tkivih androgeni pretvorijo v estrogene in ker prevelika količina androgenov zmanjša izločanje gonadotropina) ima naslednje značilnosti:
• ginekomastija (se tvori zaradi povišanega nivoja krožečih estrogenov, ki se tvorijo s pretvorbo anabolnih steroidov)
• atrofija testisov in zmanjšana produkcija spermijev (zaradi zmanjšanega izločanja FSH in LH)
3. Pri obeh spolih povzroči spremembo razpoloženja, povečanje agresivnosti, spolne sle, pojavi se zemdenost in motnje spanja
4. Motnje rasti pri otrocih, virilizacija in ginekomastija
5. Vpliv na kardiovaskularni sistem:
• hipertrofija levega ventrikla
• zmanjšana diastolna relaksacija srca

Toksični učinki delovanja anabolnih steroidov so:
1. Povečanje testov jetrne funkcije in pojav holestatskega ikterusa. To povzročijo velike doze oralnih preparatov testosterona, ki imajo metilno skupino na položaju 17.
2. Povečana verjetnost nastanka adenokarcinoma jeter po dolgotrajni uporabi.
3. Povečana nagnjenost k aterosklerozi (zaradi porasta skupnega holesterola in padca HDL) in hipertenziji.
4. Retencija vode in soli, ker se poveča reabsorbcija natrija v distalnih tubulih, kar se kaže v obliki edemov (predvsem pri bolnikih z boleznimi ledvic in srca).

KAJ (LAHKO) UPORABLJAJO ŠPORTNIKI

Hormoni

1. Anabolni steroidi
Uporaba anabolnih steroidov je med profesionalnimi športniki prepovedana. Kljub temu se jih v želji po čimboljših rezultatih nekateri poslužujejo, saj povečujejo mišično maso in pospešujejo eritropoezo (zato povečujejo viskoznost krvi). Poleg tega zmanjšujejo količino maščobnih zalog v telesu in povečujejo delež vode v njem, zato uporabniki hitro pridobivajo na telesni masi, vendar je to večinoma na račun vode, ne pa zaradi tolikšnega povečanja mišične mase. Steroidi zavirajo nastajanje kortizola, ki med drugim spodbuja razgradnjo mišičnih beljakovin, sintezo (mišičnih) beljakovin pa pospešijo tudi tako, da povečujejo količino dušika v telesu.

Detekcijska doba anabolikov v krvi je lahko dolga od štirih dni (Clenbuterol) do osemnajstih mesecev (Nandrolon dekanoat). Kako jih jemati, katere in kako dolgo, sta vprašanji, ki se zastavljata. Treba je namreč paziti, da so odmerki ravno pravšnji, potrebno je dovolj piti in jesti, naporno trenirati ter upoštevati, da si mora telo po določenem ciklu (času) jemanja anabolikov odpočiti od njihovih škodljivih učinkov, še posebej tistih na jetra in ledvice.
Nekateri športniki uporabljajo celo veterinarske anabolne steroide, čeprav niso klinično preizkušeni na človeku. Na trgu jih je iz leta v leto več. Mnogi od njih imajo močan anabolni učinek in izredno šibke androgene stranske učinke.

2. Steroidni prohormonski nadomestki
Steroidni prohormonski nadomestki, kot na primer dehidroepiandrosteron in androstenedion, naj bi se v telesu pretvorili v testosteron ali njemu podobne snovi. Katera od teh snovi, in če sploh v tako majhni količini, učinkuje anabolno na mišično maso, ni znano.

3. Eritropoetin
Eritropoetin nastaja v jukstatubularnih celicah ledvic in makrofagih. Spodbuja nastajanje rdečih krvničk. V plazmi ga je malo, njegova koncentracija pa lahko ob ustreznem stimulusu naraste celo do 1000-krat. Rekombinantni različici eritropoetina, epoetin alfa oziroma beta, uporabljamo za zdravljenje anemije in pri kronični odpovedi ledvic. Dajemo ga intravensko (najhitrejši učinek), subkutano (najmočnejši učinek) ali intraperitonealno. Njegovi stranski učinki so lahko prehodni, gripi podobni simptomi, zaradi povečane viskoznosti krvi se pojavljajo encefalopatije (glavobol, dezorientiranost, redko konvulzije) in nevarnost tromboze pri dializi. Ker se pri pospešeni tvorbi eritrocitov porabi več železa, lahko pride do pomanjkanja le-tega.

4. Rastni hormon
Rastni hormon močno povečuje delež mišične mase na račun zmanjševanja maščobnih zalog. Ker ni androgena droga, tudi ne povzroča virilizacije pri ženskah. Potrebno pa je vedeti, da pri odraslih (rast kosti je pri njih že zaključena) povzroča rast vseh tistih tkiv, ki še lahko rastejo. To lahko vodi v akromegalijo, zato njegova uporaba med športniki ni razširjena.

Prehranski nadomestki

1. Piruvat
Piruvat nastaja pri razgradnji glukoze in lahko služi kot vir energije. Prisoten je v jabolkih, vinu in drugih živilih. Študije so pokazale, da velike doze piruvata pospešujejo izgubo maščob v kombinaciji s treningom in dieto. Kalcijev piruvat, ki se najpogosteje uporablja, lahko hitro privede do predoziranja kalcija.

2. Teanin
Teanin je aminokislinam podobna snov v zelenem čaju. Deluje kot pomirjevalo, da je spanec trdnejši in s tem tudi obnova mišic boljša. Pri poskusih na podganah so ugotovili, da zavira stimulativne učinke kofeina.

3. Kofein
Kofein je stimulant, saj poveča tonus simpatikusa.

4. Kreatin
Kreatin je predstopnja kreatinfosfata, ki pa je del zaloge te visokoenergijskih molekul v mišičnih celicah.

ANABOLNI UČINEK AMINOKISLIN

Proste aminokisline se hitro absorbirajo v kri, saj ne potrebujejo prebave. Metabolizirajo se v jetrih, ki imajo zanje omejeno kapaciteto. Če delež vnesenih aminokislin preseže to vrednost, se aminokisline usmerijo proti tkivom, ki jih potrebujejo (mišice). Proste aminokisline aktivirajo dva hormona, ki sta pomembna anabolna mediatorja; to sta rastni hormon (somatotropin) in inzulin. Rastni hormon skrbi za normalno rast. Stimulira produkcijo polipeptidnega mediatorja IGF (somatomedin), ki »poskrbi« za anabolni učinek rastnega hormona, to je sinteza proteinov, privzem aminokislin v celice skeletne mišice, rast kosti. Sproščanje rastnega hormona stimulirajo: arginin, triptofan, levcin, izolevcin, glutamin. Inzulin stimulira privzem aminokislin v mišico in poveča proteinsko sintezo, zmanjša katabolizem proteinov, inhibira oksidacijo aminokislin v jetrih, poveča sintezo maščobnih kislin in triacilglicerolov v maščevju in v jetrih, stimulira sintezo glikogena, zavira glukoneogenezo in glikogenolizo. Najmočnejša stimulatorja inzulina sta arginin in levcin, tudi cistein. Lizin in valin pa skrbita za ohranjanje ravnotežja dušika v telesu.

II. SNOVI S KATABOLNIMI UČINKI

DEBELOST

Debelost nastopi, ko je vnos energije večji od porabe. Za vsakih odvečnih 9,3 kcal energije telo shrani 1g maščobe. Teža porašča le v začetni fazi debelosti, nato pa se prekomerna telesna teža vzdržuje že s tem, da je vnos energije enak porabi; debelost se torej ohranja kljub ustrezno nizkemu vnosu hranil in za izgubo telesne teže je potrebno delno stradanje. Na tem temelji tudi terapija debelosti: povečana telesna aktivnost in zmanjšan vnos hrane, ki se doseže z zmanjševanjem apetita z zdravili, zaviralci centra za lakoto, ali z učinkovinami, ki preprečijo absorpcijo maščob v črevesu.
Razlikujemo hiperplastično (povečano število maščobnih celic) in hipertrofično debelost (povečane maščobne celice). Telesno težo izrazimo z BMI (normalno 18,5 – 24 kg/m2).

Vzroki za nastanek debelosti:
1. PRESNOVNE MOTNJE (zmanjšan vstop glukoze v mišične celice, zmanjšana z mrazom, predvsem pa s hrano vzpodbujena termogeneza, povečana aktivnost lipoproteinske lipaze v maščevju)
2. GENETSKI DEJAVNIK (poligensko dedovanje)
3. HORMONSKI DEJAVNIKI (zmanjšano izločanje rastnega hormona, povečano izločanje inzulina, kar je posledica zmanjšane odzivnosti perifernih tkiv za inzulin, hipofunkcija ščitnice- zmanjšana bazalna presnova, Cushingova bolezen)
4. HIPOTALAMIČNE MOTNJE (posredna poškodba hipotalamičnega centra za sitost)
5. FETALNI IN ZGODNJI NEONTALNI RAZVOJ (stradanje matere med nosečnostjo ali podhranjenost otrok v prvih mesecih po rojstvu)
6. NAČIN ŽIVLJENJA (prevelik vnos hranil, zmanjšana telesna aktivnost, zdravila)

Tipi debelosti:
1. ANDROIDNI TIP: maščevje se kopiči v trebuhu, prsnem košu, na ramenih, pogostejši je pri moških
2. GINOIDNI TIP: maščevje se nabira predvsem okrog bokov in na stegnih, pogostejši pri ženskah
3. INDIFERENTNI TIP: enakomerno porazdeljeno maščevje
4. CUSHINGOV TIP: centripetalno razporejeno maščevje na trebuhu in na bokih, okončine so tanke

PRI DEBELIH LJUDEH NAJDENO NEKATERE BOLEZNI V VEČJEM ODSTOTKU KOT PRI NORMALNO TEŽKIH OSEBAH:

 ATEROSKLEROZA je najbolj razširjena žilna bolezen, posledica je ishemija ob naporu (angina pektoris) in nenadna zamašitev žile. Najpogosteje so prizadete koronarne žile. Povezava med aterosklerozo in debelostjo je večja, ko ugotovijo še naslednje dejavnike: moški spol, starost, genetske dejavnike, hiperholesterolemijo, hiperlipidemijo, kajenje, hipertenzijo, telesno neaktivnost, sladkorno bolezen, stres, hitro vzkipljiv značaj
 DIABETES TIPA 2 – Odkrijejo jo ponavadi v srednjih ali poznih letih, bolniki pa so večinoma debeli. Dedni dejavnik je močnejši kot pri SB1, prav tako pa je SB2 bolj razširjena
 HIPERTENZIJA: nevarne so dolgoročne posledice, večji je arterijski tlak, večja je nevarnost za koronarno bolezen in možgansko kap. Hitrost naraščanja arterijskega tlaka s starostjo je odvisna od dnevno zaužite količine soli, od stresa. Večja je tudi pri bolnikih s SB2 in pri debelih ljudeh
 HIPOVENTILACIJSKI SINDROM (Pickwickov sindrom): obilna gmota maščevja otežuje dihanje, najhuje je v ležečem položaju-obstruktivna apneja med spanjem. Zaradi močne hipoksemije in hiperkapnije se pogosto zbujajo z grozo, čez dan so somnolentni, cianotični. Hipoksija pa tudi spodbuja eritropoezo, zato je povečan Ht in viskoznost krvi, kar vodi v cirkulatorne zaplete
 HOLECISTOPATIJE- HOLELITIAZA: to so žolčni kamni; debelost poveča vsebnost holesterola v žolču in tako prispeva k nastanku kamnov. Holesterol je glavna sestavina večjega dela kamnov. Rizični dejavniki so: 4XF (fat, female, fertile, forty), pa tudi visokokalorična hrana
 DISLIPOPROTEINEMIJA: debeli ljudje imajo hiperholesterolemijo in porušeno razmerje LDL/HDL. Manj se gibljejo, zato se jim znižuje HDL, prekomeren vnos hranil pa ima za posledico povišan LDL
 KORONARNA BOLEZEN je posledica ateroskleroze. V odvisnosti od hitrosti razvoja ishemije in končne resnosti lahko pride do: angine pektoris, miokardnega infarkta, kronične ishemične bolezni srca, nenadne srčne smrti
 TOKSEMIJE V NOSEČNOSTI: med nosečnostjo poraste izgubljanje proteinov z urinom, zadržujeta se voda in sol, poveča se teža, razvijejo se edemi, pride tudi do spazma arterij, poveča se krvni tlak, zmanjša se pretok skozi ledvice in glomerulna filtracija. Vse to naj bi povzročala povečana sekrecija placentalnih in adrenalnih hormonov ali pa gre pri tem za reakcijo preobčutljivosti oziroma avtoimunosti na prisotnost fetusa. Debele nosečnice so bolj ogrožene.

URAVNAVANJE HRANJENJA

Uravnavanje hranjenja v fiziologiji delimo na:
1. dolgoročno (nutricijsko) glede na količino zalog v telesu
2. kratkoročno (alimentarno) glede na količino s prebavo povezanih hormonov, ki so v obtoku, in vpliv različnih dražljajev na center za lakoto (razteg želodca, občutek hrane v ustih...).

VLOGA CENTRALNIH IN PERIFERNIH MEHANIZMOV
PRI REGULACIJI HRANJENJA

1. NADZORNI CENTER ZA HRANJENJE:

Center za lakoto leži v lateralnem delu hipotalamusa in je povezan z ventromedialnim in lateralnim jedrom hipotalamusa ter z nucleus arcuatus. Center za sitost je v ventromedialnem jedru hipotalamusa.
Sitost in lakota sta zelo subjektivna občutka (nekateri pogosto pozabijo jesti, medtem ko pri drugih lakota lahko povzroči različne intenzitete agresivnosti in lahko onemogoča razmišljanje razen o naslednjem obroku). Pomemben je tudi vpliv zunanje temperature na hranjenje: pri nizkih temperaturah namreč ljudje pojedo več kot pri visokih temperaturah. To je pomembno zato, ker povečan vnos hrane zviša raven metabolizma in poveča energijske zaloge v telesu (maščevje za izolacijo).

2.PERIFERNI HORMONI, KI REGULIRAJO APETIT

INSULIN:
Ob povišani koncentraciji glukoze v krvi ga v kri izločajo β-celice trebušne slinavke. Poleg anabolnih učinkov (sinteza glikogena, maščob), insulin tudi prehaja v možgane in inhibitorno vpliva na hipotalamusni regulacijski center za hranjenje ter tako zmanjšuje apetit.

LEPTIN:
Leptin je polipeptidni hormon sestavljen iz 167 aminokislin.V največji meri ga izločajo maščobne celice, v manjši meri pa tudi celice želodca, posteljice in dojk. Peptid signalizira sitost in direktno vpliva na metabolizem v perifernih tkivih, igral naj bi tudi pomembno vlogo pri nevroendokrinem odgovoru celice na stres. V plazmi je leptin prisoten prost ali vezan na topne leptinske receptorje, ki delujejo kot vezavne beljakovine. Plazemska raven leptina je odvisna od količine maščobe v telesu, energetske bilance (ob hujšanju upade, ob čezmernem prehranjevanju pa naraste), sestave hrane, hormonov (testosteron znižuje, estrogen zvišuje nivo leptina). Raven leptina je sorazmerna s količino maščobe v telesu in indeksom telesne teže.

MEHANIZEM DELOVANJA
Leptin hipotalamusu sporoča velikost mase maščobnega tkiva v telesu. Hormon, sproščen iz adipocitov, prehaja krvno-možgansko bariero, se veže na leptinske receptorje v hipotalamičnem centru za lakoto in povzroči občutek sitosti. Visok nivo leptina (to kaže na povečano količino maščob) zniža telesno težo, tako da zmanjša privzem hrane in poveča porabo energije oz. nizek nivo leptina poveča privzem hrane.


Poleg tega leptin tudi neposredno in posredno (prek aktivacije ščitničnih hormonov) aktivira adrenergični sistem in s tem poveča porabo energije v bazalnih pogojih. Zdi se, da je za vzdrževanje normalne telesne teže pomembnejši učinek na center za lakoto.
Leptin tudi vpliva na hipotalamo-hipofizno-žlezno os: zmanjša izločanje kortizola (povečana koncentracija kortizola pa spodbuja izločanje leptina), poveča koncentracijo ščitničnih hormonov in spodbuja izločanje hipofiznih gonadotropnih hormonov (FSH in LH). Hormon je pomemben tudi za ustrezni spolni razvoj, zanositev in nosečnost ter laktacijo.

GASTROINTESTINALNI PEPTIDI:

o GRELIN ali hormon lakote je endogeni ligand za receptor rastnega hormona, poleg tega pa tudi povečuje apetit. Primarno se sitetizira v želodcu, manjše količine pa nastajajo v pankreasu, hipofizi, ledvicah in placenti. Sekrecija hormona v želodčne kapilare se poveča, ko je telo v stanju negativne energijske bilance (ob stradanju, kahesiji, anoreksiji nervosi), zmanjša pa med hranjenjem, hiperglikemijo, prekomerno prehranjenostjo.
o PEPTID YY (PYY) spada v družino nevropeptida y. PYY se v kri izloča po obroku (postprandialno), secernirajo pa ga endokrine L-celice v GIT. Posebno pomemben je PYY3-36, ki preko vezave na hipotalamični receptor Y2 zmanjšuje apetit.
o GLUKAGON nastaja s cepitvijo preproglukagona v pankreasu. Hormon pospešuje glikogenolizo in glukoneogenezo v jetrih ter lipolizo v adipocitih, poleg tega pa tudi zavira nadaljnje hranjenje.
o GLP-1 (glukacagon-like-peptid-1) nastane, če nastopi cepitev preproglukagona v intestinalnih L-celicah. Peptid povečuje izločanje insulina in preprečuje sekrecijo glukagona v krvni obtok po obroku, ni pa še znano, ali tudi direktno zmanjšuje apetit.
o HOLECISTOKININ izločajo endokrine I-celice duodenuma. Stimulus za izločanje je hrana (predvsem proste maščobne kisline, pa tudi peptidi). Hormon poveča izločanje pankreasnih encimov, poleg tega pa preko vezave na receptorje piloričnega sfinktra in vagusne receptorje zmanjšuje apetit.


3. HIPOTALAMIČNI NEVROPEPTIDI:

Kot smo že omenili, je hipotalamus primarno mesto za regulacijo hranjenja. Hipotalamični nevroni izločajo različne nevropeptide, ki delujejo bodisi oreksigeno bodisi anoreksigeno.

o NEVROPEPTID Y (NPY) izločajo medialni hipotalmični nevroni in stimulatorno vpliva na hranjenje (deluje oreksigeno).
o AgRP (agouti-related protein) tudi povečuje apetit (oreksigeno delovanje). Peptid se veže na melanokortinske receptorje MC3 in MC4 ter tako prepreči vezavo α-MSH (glej spodaj) na te receptorje.
o MELANOKORTINI izvirajo iz prekurzorske molekule POMC (proopiomelanokortin). V sprednjem delu hipofize iz POMC nastaja ACTH, v lateralnem delu hipotalamusa pa
α-MSH (melanocite-stimulirajoči hormon). S tem, ko se na melanokortinske receptorje
MC3 in MC4 veže α-MSH, se na te iste receptorje ne more vezati AgRP in tako α-MSH
zmanjšuje apetit (anoreksigeno delovanje). AgRP in α-MSH torej delujeta
antagonistično.

NPY/AGRP nevroni izražajo receptorje za grelin. Intravenozno dajanje grelina zviša koncentracije NYP in AGRP ter tako povečuje hranjenje. Večina nevronov, ki izločajo stimulatorje ali zaviralce apetita, ima izražene tudi receptorje za leptin. Leptin stimulira POMC anoreksigeno pot in inhibira NPY-AGRP oreksigeno pot ter posledično zmanjša hranjenje. Leptin, insulin in PYY3-36 torej inhibirajo NPY/AgRP nevrone in tako zmanjšujejo apetit, medtem ko grelin te nevrone aktivira in s tem apetit povečuje. Ob stradanju so koncentracije leptina, insulina in PYY3-36 v krvi nizke, grelina pa visoke, kar stimulatorno deluje na nevrone in povečuje apetit.

o SEROTONIN je nevrotransmiter v števlnih predelih v možganih, tudi v hipotalamusu, in zmanjšujeje apetit. Ta nevrotransmiter tudi povečuje izločanje noradrenalina in uravnava razpoloženje in obnašanje.

MOŽNOSTI TERAPIJE DEBELOSTI Z UPORABO KATABOLNIH SNOVI

Učinkovine za pomoč pri zdravljenju debelosti lahko v grobem razvrstimo v tri skupine:
1. snovi, ki preprečujejo absorbcijo maščob v telesu (delujejo v prebavni cevi in se ne absorbirajo);
2. zaviralci apetita oz. hranjenja (prehajajo v sistemski krvni obtok in delujejo na možganski center za hranjenje);
3. snovi, ki povečajo porabo energije . .

1.PREPREČEVANJE ABSORPCIJE MAŠČOB V TELESU:

Maščobe, ki jih privzamemo s hrano, so v večji meri trigliceridi (TG), ki se morajo med prebavo razgraditi do prostih maščobnih kislin (MK) in monogliceridov (MG), da se lahko v črevesu absorbirajo. Proces encimske razgradnje TG se prične že v ustih in želodcu, glavno vlogo pa ima pankreatična lipaza, ki deluje v črevesu. Po razgradnji trigliceridov MK in monogliceride, ti pasivno difundirajo v celice črevesnega epitelija, kjer se ponovno povežejo v TG in se združujejo v hilomikrone, ki nato prek limfnega in krvnega obtoka potujejo predvsem do maščevja in jeter. Tam jih lipoproteinska lipaza ponovno razgradi in MK in glicerol vstopijo v celice, kjer se končno povežejo ter uskladiščijo kot TG. Maščobne kisline, krajše od 12 C-atomov se vežejo na albumine in prenesejo po krvi direktno v jetra.
Lipidi se v telesu porabljajo za pridobivanje energije. Pri tem mora priti sprva do hidrolize TG v MK in glicerol; glicerol se fosforilira in vstopi v proces glikolize, MK pa vstopijo v mitohondrije (s pomočjo karnitinskega prenašalca) in v proces -oksidacije. Pri tem se tvorijo velike količine energije.
Po drugi strani pa lahko jetra odvečne ogljikove hidrate pretvarjajo v maščobo. Sladkorji se tako najprej razgradijo do acetil-CoA, te molekule pa se nato povezujejo v maščobne kisline, ki se shranjujejo v obliki založnih lipidov.

ORLISTAT (Xenical) je reverzibilni inhibitor lipaze, ki deluje v želodcu in tankem črevesu in se ne absorbira iz gastrointestinalnega trakta. Kovalentno se poveže z aktivnim serinskim ostankom na gastrični in pankreatični lipazi in tako zavre njuno delovanje; encim ni sposoben razgraditi TG v MK in MG, zato se absorpcija lipidov v črevesu zmanjša tudi za tretjino. Zdravilo se uporablja pri pacientih z visokim BMI (30 ali več oz. 27 v prisotnosti komplikacij debelosti - hipertenzija, diabetes mellitus II, povišan holesterol). Vnos je trikrat dnevno ob obroku, ki lahko vsebuje do 30 maščobe. Stranski učinki so posledica malabsorpcije: oljnat feces, abdominalne bolečine, vetrovi, povečana defekacija in fekalna inkontinenca. Zmanjšana je tudi absorpcija lipidotopnih vitaminov (A, D, E, K in -karoten). Kontraindiciran je pri pacientih z malabsorpcijskim sindromom ali holestazo. Pred uporabo je potrebno izključiti organske vzroke za debelost, kot na primer hipotiroidizem.

HITOSAN je deacetilirana oblika hitina, ki se pridobiva iz lupine rakov. Je pozitivno nabit in naj bi teoretično vezal negativno nabite MK v črevesu ter zaradi svoje nesposobnosti, da prehaja prek črevesne stene, preprečil njihovo absorpcijo. Raziskave, v katerih se je merila količna z blatom izločene maščobe, so pokazale, da ima hitosan zelo majhen oz. nima učinka na absorpcijo lipidov. Zato ni klinično uporaben.

2. ZAVIRALCI APETITA:

• SIMPATIKOMIMETIKI
To je skupina substanc, katerih delovanje je podobno odgovoru stimuliranih simpatičnih nevronov. Ta zdravila zajemajo adrenalin in ostale kateholamine, ki naravno nastajajo v telesu, in kemično podobne substance, kot je efedrin. Mesto delovanja simpatikomimetikov je CŽS, srce in ožilje. Skupno jim je povišanje krvnega tlaka in srčne frekvence.
Te substance regulirajo delovanje simpatičnih nevronov na več nivojih in sicer tako, da stimulirajo sproščanje noradrenalina (NA) v medsinaptično špranjo, blokirajo ponoven vnos NA v postsinaptičnem nevronu ali pa delujejo direktno na adrenergične receptorje.
Kadar zdravila vnesemo oralno, se hitro absorbirajo v gastrointestinalnem traktu in po 1-2 urah dosežejo maksimalno koncentracijo v plazmi. Razpolovna doba za te substance je kratka, razen sibutramina in njegovih derivatov.

Sibutramin
Sibutramin hidroklorid monohidrat je arilciklobutilalkilamin, ki se zelo hitro demetilira v jetrih.To zdravilo pomaga zmanjšati vnos hrane in se zato uporablja za zmanjševanje telesne teže in hkrati za vzdrževanje le te, skupaj z ustrezno nizkokalorično dieto. Predpiše se ljudem, katerih BMI presega 30 in spadajo tako v skupino s prekomerno težo in s tem tudi v skupino s povečanim tveganjem za zdravstvene težave, ki so s tem vzročno povezane. Pacienti, ki imajo še druge faktorje tveganja, kot sta hipertenzija ali diabetes, so lahko zdravljeni s sibutraminom že, če njihov BMI dosega 27.
Sibutramin deluje v CŽS na center za lakoto, kjer povzroča občutek sitosti. Primarno zmanjšuje apetit tako, da podaljšuje delovanje NA in serotonina preko 1 in 5-HT receptorjev s tem, da inhibira njun ponoven prevzem v živčnih končičih. Deluje tudi periferno preko β3-adrenergičnih receptorjev. S tem povzroči močno spremembo v plazemskih koncentracijah glukoze, trigliceridov, HDL-holesterola in sečne kisline. Ker poviša bazalni metabolizem, ima to za posledico nezaželeno povišanje sekrecije nekaterih ostalih hormonov (parathormona, kalcitonina, tiroksina in gastrina). Tretji učinek je povečanje termogeneze.
Sibutramin se zaužije oralno in se jemlje skupaj z izvajanjem diete. Pri metabolizmu ima pomembno vlogo citokrom p-450 v jetrih. Najvišje plazemske koncentracije so prisotne 3-4 ure po zaužitju. V plazmi so metaboliti vezani na plazemske proteine. Izločajo se z urinom (77) in blatom. Na testiranjih se je izkazal za uspešnega, saj je bila izguba teže pri osebah, ki so jemale sibutramin, bistveno večja, kot pri osebah, ki so prejemale placebo. Pri nekaterih se je pojavilo zvišanje diastolnega tlaka, pri večini pa se je povišal srčni utrip. Zmanjšala se je količina LDL in trigliceridov v krvi, povečala pa se je plazemska koncentracija HDL in odzivnost na inzulin.
Najbolj pogosti stranski učinki, ki so povezani z jemanjem tega zdravila so anoreksija, povečanje srčne frekvence, suha usta, glavobol, konstipacija (zaprtje), slabost, povečano potenje in nespečnost. Poleg tega povzroča tudi majhno povečanje srednjega arterijskega pritiska, zato je priporočljivo redno merjenje le- tega.
Zdravila ne smemo jemati v primeru jemanja antidepresivov, Parkinsonove bolezni, epilepsije, glavkoma, nosečnosti, jemanja drugih anoreksikov, ki delujejo na CŽS.

Amfetamin
To je živčni stimulans CŽS. Deluje na hipotalamus, kjer povzroči povečano sproščanje NA in dopamina. Na periferiji povzroča vazokonstrikcijo, povišan krvni tlak in povišano srčno frekvenco. Stopnjuje dejavnost retikularnega aktivacijskega sistema in drugih možganskih predelov ter tako izboljšujejo pozornost in budnost. Amfetamin deluje tudi na dihalno središče, zato so ga uporabljali pri ljudeh, ki so imeli težave z dihanjem – bronhitis, astma…
V možganih zmanjšuje raven naravnih stimulansov, zato se po že nekaj tedenskem rednem jemanju razvije telesna odvisnost. Povzroča telesno in hudo psihično odvisnost, poleg tega telo hitro razvije toleranco in za dosego enakih efektov moramo povečati dozo (zato se za zdravljenje debelosti ne uporablja). Nenadna prekinitev povzroča odtegnitvene simptome, ker presežek naravnih inhibicijskih snovi v možganih zavre dejavnost osrednjega živčnega sistema. Kratkoročni učinki se kažejo s povečano pozornostjo in telesno energijo. Dihanje in srčni utrip se pospešita, zenici se razširita, apetit se zmanjša, pogosta pa nastopi tudi suhost ust, glavobol, hipertenzija in bolečina v prsnem košu. V velikih zaužitih količinah povzroča drhtenje, znojenje, anksioznost, aritmije in palpitacije, prevelik odmerek pa lahko vodi tudi v komo in smrt. Ko učinki izzvenijo, nastopi depresija in utrujenost ter občutek paranoje. Redna uporaba povzroči hudo hujšanje in čustveno nestabilnost ter lahko vodi v stanja podobnim shizofreniji. Na dolge proge zmanjšuje tudi odpornost organizma proti okužbam.
Jemljemo ga oralno (tablete, kapsule) ali injiciramo. Čas nastopa učinka se razlikuje glede na način zaužitja. Pri injiciranju se učinki pojavijo takoj, pri zaužitju kapsule ali tablete pa se prvi učinki pojavijo navadno 30-60 minut po zaužitju. Trajanje učinka je med 4-6 ur, kar je odvisno tudi od načina jemanja.
V nosečnosti amfetamini povečujejo nevarnost prirojenih hib na srcu, prezgoden porod in nizko porodno težo otroka. Ob hkratnem jemanju z MAO (monoaminooksidaze) pa lahko izzovejo nevarno povišanje krvnega tlaka, nevarni pa so tudi pri hkratni uporabi inhalacijskih anastetikov kar se kaže v motnjah srčnega ritma.

Efedrin
Efedrin se pridobiva iz rastline Ephedra Equisetina. Stoletja uporabljan kot stimulant in sredstvo za širitev dihalnih poti, je po kemični sestavi podoben amfetaminu. Legalno je prisoten v različnih energijskih pijačah, prehrambenih dodatkih in dietnih čajih. Sintetična oblika, imenovana psevdoefedrin, je pogosta sestavina zdravil proti prehladu, astmi in alergijam.
V glavnem deluje tako, da povečuje sproščanje NA, lahko pa deluje tudi direktno na adrenergične receptorje. V možganih zmanjšuje apetit, na periferiji pa stimulira maščobne celice, da sproščajo MK, ki jih prevzamejo mišice, ter zavirajo porabo glukoze v celicah. Poleg tega sprošča bronhialne mišice ter povečuje krvni tlak in srčni utrip. Efedrin povzroči izgubo teže vsaj delno s povečanjem termogeneze. V primerjavi s fenilpropanolaminom ima povečano periferno in zmanjšano centralno delovanje na adrenergične receptorje. Učinkovitost je večja v kombinaciji s kofeinom in aspirinom.
V čisti obliki je to bel prašek, vendar se pogosteje prodaja v obliki tablet ali kapsul z delčki zdrobljene rastline E. Equisetina. Normalna doza za odraslega človeka je 30-60 mg. Uporablja se oralno.
Od stranskih učinkov so najpogostejši: povišanje telesne temperature, potenje, suha usta in tremor (tresenje). Višji odmerki lahko povzročijo omotičnost, nemirnost, strah in nespečnost. Osebe, ki so občutljive na efedrin, se lahko soočijo z nenormalno visokim krvnim tlakom, motnjami dihanja in hitrim, nepravilnim utripom. Pri zlorabi efedrina je možen razvoj psihoz.
Zdravila ne jemljemo v primeru angine pektoris, hipertenzije, glavkoma, povečane prostate, hiperfunkcije ščitnice.

Fentermin in dietilpropion
Zmanjšujeta apetit. Sta amfetaminu podobni zdravili. Med zdravljenjem ni potrebno povečevati doze, toleranca se ne razvije. Težave, ki se lahko pojavijo so: hipertenzija, nespečnost, palpitacija, suha usta, depresija,…


• ZDRAVLJENJE DEBELOSTI Z LEPTINOM

Na različnih vrstah sesalcev so ugotovili, da zdravljenje z rekombinantnim leptinom zmanjša telesno maso, takšno zdravljenje se razlikuje od zdravljenja debelosti z redukcijsko dieto po tem, da se pri zdravljenju z leptinom značilno zmanjša le maščobno tkivo, medtem, ko omejitvene diete zmanjšajo tako maščobno kot suho maso.
Rekombinantni leptin se vbrizgava podkožno. Razen občasnih blažjih sprememb na injekcijskem mestu niso ugotovili drugih stranskih učinkov. Deluje kot sitemsko zdravilo, ki znižuje apetit in nekoliko poveča raven bazalnega metabolizma. V glavnem naj bi se zadrževal v črevesu ter povzročal, da se 30 zaužite maščobe izloči z blatom.
Zdravljenje z leptinom, naj bi bilo kontraindicirano pri jemanju antidepresivov, Parkinsonovi bolezni, glavkomu, epilepsiji, jemanju drugih anoreksinov, ki delujejo na CŽS, koronarni bolezni, angini pektoris, aritmijah, srčnem popuščanju, ledvičnih in jetrnih boleznih, nosečnosti, dojenju, anorexii nervosai, osebah, mlajših od 18 let.
Rezultati prvih raziskav kažejo, da leptin ni čudežno zdravilo. O zdravljenju z leptinom ostajajo neodgovorjena še številna vprašanja. Predvsem ni jasno ali so potrebni večji odmerki leptina in ali je podkožno zdravljenje dovolj učinkovito.

• POTENCIALNA ZDRAVILA

GRELIN in njegove sintetične analoge, bi lahko uporabljali kot zdravila za kaheksijo in anoreksijo.
PYY3-36 je možno zdravilo za zmanjševanje teže pri debelih, tarča za zdravila bi bil lahko tudi njegov receptor Y2.
Zaradi svojih učinkov (povečana koncentracija insulina, zmanjšana konc. glukagona po obroku) bi bil lahko GLP-1 zelo zanimivo zdravilo za diabetike tipa II.
Razvijajo tudi sintetične agoniste melanokortinskih receptorjev MC4, saj bi na ta način pri debeluhih zmanjšali apetit in tako zmanjšali vnos hrane v telo.

3. SNOVI, KI POVEČAJO PORABO ENERGIJE V TELESU:

AGONISTI 3 ADRENERGIČNIH RECEPTORJEV

Ta zdravila povečajo termogenezo in s tem povečajo porabo energije.
Pri dojenčkih je glavno termogenetsko tkivo rjavo maščevje (RM). Izpostavljenost mrazu sproži povečano sproščanje NA, ki se veže na 3 adrenergične receptorje. Le-ti so prisotni v RM ter sodelujejo pri mobilizaciji maščob in njihovem izgorevanju. Preko kaskade signalov se aktivira protein termogenin ali UPC-1. To je fiziološki odklopnik, ki je zasidran v notranji mitohondrijski membrani in prepušča protone. S tem prepreči tvorbo ATP molekul, energija pa se sprošča v obliki toplote.
Pri odraslih RM atrofira, njegovo termogenetsko vlogo pa prevzame skeletno mišičje. Tu je prisoten homolog UPC-1 proteina. Stimulacija tega z 3 adrenergičnimi agonisti je učinkovit mehanizem za zvečanje termogeneze.

NARAVNE ZDRAVILNE UČINKOVINE ZA HUJŠANJE

KOFEIN
Je naravni alkaloid, stimulator centralnega živčnega sistema in diuretik. Stimulira razgradnjo maščob preko sinaptičnih receptorjev, poveča termogenezo (in s tem porabo kalorij). Najdemo ga v črnem čaju, kavi, čokoladi,…

KOKOSOVO OLJE
Je bogat vir srednje dolgih nasičenih maščobnih kislin (6-12 C-atomov), ki pospešujejo termogenezo do 40 in se tako razlikujejo od dolgih maščobnih kislin, ki se nalagajo v maščobnem tkivu. Olje povzroča hipoglikemični efekt, mehanizem pa ni poznan.

ZAKLJUČEK

Zavedati se moramo, da je za premagovanje debelosti najprej potrebna pravilna prehrana in telesna aktivnost, še bolj pomembno pa je vzdrževanje primerne teže. Zdravila naj bi se uporabljala samo kot dopolnila ustrezne terapije pri ljudeh, ki jim izguba teže kljub številnim različnim programom hujšanja, povzroča težave.

LITERATURA:

N.M.Neary, A.P. Goldstone, S.R. Bloom: Appetite regulation: from gut to the hypothalamus; Clinical Endocrinology (2004) 60, 153-16.